Carcinogénesis Flashcards
Proceso de la carcinogénesis:
- Iniciación
- Promoción maligna
- Conversión maligna
- Progresión tumoral
Acumulación de alteraciones y transformación de células normales por un proceso de múltiples pasos
Carcinogénesis
Sistema con discontinuidad (tanto en tiempo como en espacio), interconexión de variables en modelo no lineal y con generación continúa de estados inestables
Sistema dinámico de la complejidad del cáncer
Sistema con grados de complejidad, manifestaciones en múltiples niveles y hallazgos ordenados
Sistema jerárquico
Cambio de un solo nucleótido por otro
mutación puntual
Uno o más nucleótidos o bien, segmentos de cromosomas, se añaden al DNA
Inserción
Uno o más nucleótidos o bien, segmentos de cromosomas, se remueven del DNA.
Deleción
Múltiples copias de un segmento de cromosoma
Amplificación
Intercambio de segmentos de cromosomas entre cromosomas heterologos (cromosoma filadelfia–> c-kit)
Translocación
Orientación reversa de un segmento de cromosoma.
Inversión
Tipos de alteraciones celulares:
Genéticas y epigenéticas
Son ejemplos de alteraciones genéticas:
- Regulación de ciclo celular
- Apoptosis
- Reparación de DNA
- Cambios hereditarios (Germinales): P-53
- Cambios adquiridos (Somáticas):B-EGFR–> L858R (promueve cáncer de pulmón)
Son ejemplos de alteraciones epigenéticas:
- Cambios hereditarios en expresión de genes y estructura de cromatinas que no se codifican en el DNA.
- Metilación del DNA
- Modificaciones de histonas
- Silenciación de genes asociada a RNA
- Mutacion en ERCC1 (resistencia a quimios)
Proto-oncogen encontrado en el linfoma de Burkitt
MYC
Mutación encontrada en leucemia mieloide crónica
ABL
En el cáncer de vejiga encontramos el siguiente proto-oncogen mutado
HRAS
Mutación que vemos en cáncer de colon y pulmón
KRAS
¿En qué tipo de cáncer encontramos mutado NMYC?
Neuroblastoma
Proto-oncogenes que encontramos mutados en el cáncer de mama:
ERB2 (HER2/neu)
¿Qué tipo de mutación tiene el carcinoma de células escamosas?
EGFR
Tumor supresor de genes que encontramos en el carcinoma de células escamosas y cáncer colorectal
TP53 (p53)
Encontramos el gen supresor de tumor alterado PTEN en:
Cáncer de ovario y pecho
Lo encontramos alterado en cáncer colorectal, de próstata y mama
BRCA1
BRCA2 se encuentra mutado en qué tipo de cáncer?
Cáncer de ovario y mama
Gen supresor de tumor mutado en el retinoblastoma, entre otros:
RB I
Mutaciones asociados a síndrome de Lynch (tipo de cáncer hereditario), cáncer de colon no polipósico
MSH2, MSH6, MLHI
Cambios epigenéticos
- Metilación
- Modificación de histonas
- RNA silenciador
- Expresión genética
- Silenciación de genes
- Cambios “de novo” temporales permanentes
Metilación
-Ganancia de función cromosoma filadelfia
-Genes de supresión tumoral
-Histonas acetiladas aumentan expresión de proteínas como MYC
-Deacetilasas de histona:
eliminación de grupo acetilo y desregulación carcinogénesis (RB, APC, p53)
Modificaciones de histonas
- Micro-RNA involucrados en iniciación de cáncer y progresión tumoral.
- Fragmentos derivados de RNA precursores se separan para formar mi-RNA, no codificantes
- Papel esencial en funciones normales (desarrollo, proliferación, diferenciación y muerte celular)
RNA silenciador
Células tumorales con ____ tienen promoción de aneuploidia
hipometilación
Cuando se ubican en locus frágiles del genoma son susceptibles de pérdida o amplificación
Micro-RNA
Son características puntuales del cáncer que lo diferencian de otras enfermedades:
Sellos emergentes (emerging hallmarks)
Son los sellos del cáncer:
- Autosuficiencia en señales de crecimiento
- Insensibilidad a señales inhibitorias
- Invasión y metástasis
- Potencial replicativo infinito
- Angiogénesis sostenida
- Evasión de apoptosis
- Microambiente inflamatorio
- Evasión inmune
- Inestabilidad genómica y mutación
- Desregulación de energética celular
- Independencia de producción en los factores de crecimiento.
- Soporte al estroma tumoral, que nutre con más factores de crecimiento.
- Aumento del número de receptores.
- Signos contra reguladores (los marcados en rojo) para inhibir vías de señalización.
Señalización sostenida
- Persistencia de organelos dañados intracelulares
- Evasión de envejecimiento celular
- Evasión de autofagia
- Ocurre mayormente por las telomerasas.
Evasión de muerte celular y senescencia
- Telomerasa sobre regulada en 85-90% de células malignas
- Mantenimiento de telómeros, evitando su acortamiento
- Telómeros cortos en células normales guían hacía senescencia y apoptosis
- Células anormales debían permanecer en G0 y después morir. Sobreexpresión de oncogenes como ras logran cambio de vía.
Potencial replicativo infinito
Célula tumoral logra evitar la reparación a pesar de errores, logrando acumular mutaciones.
Daño al DNA y estrés replicativo
- Célula tumoral tiene tasa metabólica >200 veces por encima de una célula normal
- Vía metabólica aeróbica a pesar de privación de oxígeno
- Otto Warbug, Nobel 1931 “Enzima respiratoria”
- El fin práctico para esta teoría es el estudio de PET (reconoce que las células tumorales tienen un metabolismo más elevado)
Estrés metabólico. Regulación metabólica alterada
El tumor se hace pasar por células iguales después de muchos intentos.
Evasión inmune
Es uno de los marcadores que burlan el reconocimiento inmunológico en un tumor
MHC (complejo mayor de histocompatibilidad)
Citosinas reguladoras:
IL-10, TGF-Beta y PDGF
Interleucinas con respuesta proinflamatoria:
IL-6, IL-8, IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF), interferón.
- Se “aflojan” y degradan moléculas de adhesión tisular. Sobreexpresión de moléculas en superficie celular (como fibronectina, degradación de laminina)
- Ruptura de membrana basal. Colagenasa tipo IV (activador de plasminógeno tisular)
- Permeación intravascular por vasos sanguíneos anormales
- Fijación a tejidos distantes con nueva expresión de moléculas de adhesión.
Invasión tisular
Surge desde el desarrollo embrionario fetal cráneo-caudal (período bilaminar y trilaminar), el estroma aparece para fijar moléculas mediante matriz extracelular.
Invasión tisular y metástasis
El cáncer adquiere la capacidad de degradar la matriz extracelular con la expresión de la
colagenasa
Se dan más seguido en tejidos con mayor flujo sanguíneo (hígado, pulmones y huesos)
Metástasis
Comunicación con células inmunes
Microambiente e inflamación
Depende de la producción de nuevos vasos sanguíneos que nutran al tumor.
Angiogénesis
Principal estímulo de la angiogénesis
La hipoxia
Cuando existe hipoxia de algún tejido existe un fenómeno de adaptación que aumenta la producción del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) que a su vez da como resultado aumento de la permeabilidad vascular, proliferación y supervivencia de las células endoteliales y aumento de angiogénesis.
Principio de la angiogénesis
Promueve la producción de más tumores porque las mismas citosinas que son pro formadoras de nuevos vasos sanguíneos también son promotoras de crecimiento celular.
Angiogénesis tumoral
Gen de trascendencia especial que predispone pollipolisis adenomatosa familiar que con el tiempo puede generar cáncer de colón.
APC
Gen asociado con el síndrome de Cowden:
PTEN
Genes asociados al cáncer de mama y ovario hereditario
BRCA1 y BRCA2
Asociado al cáncer de riñón bilateral y enfermedad von Hippel-Lindau
VHL
Gen que encontramos en el cáncer gástrico difuso hereditario:
CDH1
Carcinogénicos y factores de riesgo:
- Ambientales
- Laborales
- Tabaco
- Medicamentos
- Radiaciones
- Infecciosos
Productos de degradación de algunos hongos que pueden ser saprófitos
Aflatoxinas
Compuestos en alimentos preservados a la sal o ahumados como embutidos, pueden favorecer cáncer esófago y estómago
Nitrosaminas
El radon y asbesto pueden ser factores de riesgo en los siguientes tipos de cáncer:
Mesotelioma y cáncer de ovario
Tabaco, polvo y humos favorecen al:
Cáncer de pulmón
Presentación de melanoma en la cuestión de rayos solares
Radiación por rayos UV
El Virus de Epstein Bar se asocia a:
Linfoma de Burkitt (entre otros)
Hepatitis C que no cuenta con vacuna y se puede volver crónica favorece al:
Carcinoma hepatocelular
Se asocia al sarcoma de Kaposi, especialmente en pacientes con inmunosupresión:
Virus del Herpes 8
El VPH puede predominar:
Cáncer CU, cabeza y cuello
Parásito que se encuentra en ríos y puede predominar el cáncer de vejiga:
Schistosoma haematobium
La bacteria Helicobacter pylori puede desencadenar:
Cáncer gástrico
- En tratamiento de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus, etc) y puede ser provocado por esteroides, citofloxamida, etc.
- VIH, SIDA (por pérdida de linfocitos)
- Post-trasplante
Inmunosupresión y favorecen la evasión inmune del cáncer
