Bronkobstruktiv farmakodynamik Flashcards
Vad ör behandlingsmålet med bronkobstruktiva läkemedel (astma)?
- Uppnå symptomkontroll
- Förebygga försämringsperioder
- Bibehålla normal aktivitetsnivå
- Bibehålla lungfunktionen normal
- Undvika biverkningar av medicinen
Vilka läkemedelsgrupper har vi övergripande vid obstruktivitet?
-
Bronkdilaterande
- Adrenerga B2-agonister
- Antikolinergika
- Xantinderivat
- Leukotrinantagonister
-
Antiinflammatoriska
- Glukokortikosteroider
- Biologiska läkemedel (monoklonala antikroppar
- Anti-IgE mab (antiallergisk behandling)
- IL-5 mab (riktad mot eosinofiler)
Adrenerga B2-agonister
- SABA (short acting beta2-agonister)
- Snabb tillslagstid (1-5 minuter) och duration 2-6 h
- Kortsiktigt förebygga anfall
- Salbutamol, tebutalin
- LABA (long acting beta2-agonister)
- Snabb eller långsam tillslagtid, lång duration – upp till 12 h
- Salmeterol (långsam), formoterol (snabb)
Hur skiljer sig dessa åt gällande verkningsmekanism?
- Binder samma receptor och inducerar samma cellulära svar, olika verkningstid enda som skiljer
Vid tillverkning av SABA får vi enantiomerer (isomerer), 50 % av varje, hälften binder alltså inte till receptor (dock har man inte kunnat påvisa bättre effekt med bara aktiv enantiomer)
Ett annat ord för detta?
Kiralitet
- ULABA (ultra-long acting) Adrenerga B2-agonister
Till vilka ges dessa?
- Nytt preparat till KOL-patienter, en dos/dag (24h verkan)
Hur administeras i regel adrenerga B2-agonister?
Hur mkt når lungor?
- Ges i regel som inhalationer, finns också kombinationspreparat (+ glukokortikosteroid)
- Stor del fastnar och sväljs, följer med matsmältning, 10-20 % når lungor
Vilka vanliga biverkningar ger adrenerga B2-agonister?
- Takykardi, oselektivitet (B1) men också B2-dilatation i kärlbädden vilket reflektoriskt inducerar takykardi
- Risk för nedreglering? (mekanismen är att G-proteinet fosforyleras varpå beta-arrestin rekryteras vilket triggar en internalisering av membranfragment med receptor på –> receptorer minskar)
- Förmodligen störst risk för de långverkande beta2-agonister, därför ska de enbart administeras i kombination med antiinflammatorisk beh eftersom vi annars får en förvärring av sjukdomen men bra symptomlindring, dvs tills vi nedreglerat receptorer och eventuellt inte kan häva ex en akut astmaattack
Vilken verkningsmekanism har adrenerga B2-agonister?
- 7 transmembran receptor
- Vid inbindning till receptor kommer intracellulär del av receptor interagera med G-protein (alfa-S subtyp) som förändras och stimulera(s)/aktivera adenylylcyklas vilket ger cAMP som reglerar PKA som fosforylerar olika målproteiner
- IP3-receptor vilket minskar Ca2+ frisättning från ER och därmed sänka intracellulära nivåer av Ca2+
- MLCK (myosin light chain kinase), interagerar då mindre med Ca2+-calmodulin (dessutom har vi ju mindre Ca2+ intracellulärt) vilket gör att myosin inte fosforyleras vilket ger relaxation av glatt muskelcell
Vilka farmakologiska effekter adrenerga B2-receptor agonister?
-
Relaxation av glatt muskulatur i luftvägar
- Inducering oavsett upphovet till konstriktionen, därför väldigt användbar
- Stimulerar mucociliär clearance
- Hämmar frisättning av spasmogener
- Hämmar permeabilitetsödem
- Ej antiinflammatoriskt
Hur fungerar antikolinergika (verkningsmekanism)?
- Acetylkolin ger glatt muskelkontraktion och ökar mucossekretion (delvis)
- Muskarina receptorantagonister blockerar för acetylkolin
- M1, M2, M3
Hur administeras antikolinergika?
Vid vilka tillstånd används det?
- Inhalation
- Användning – tilläggsbehandling vid astma, rinit och KOL
Vilka biverkningar har antikolinergika?
- Biverkningar – munntorrhet (typisk antikolinerg effekt), bitter smak (vilket kan ge dålig följsamhet), låg biotillgänglighet vid inhalation annars mer biverkan
Vilken är xantinderivats verkningsmekanism?
- Hämmar PDE (fosfodisteraser) (in vitro), ett enzym som bryter ned cAMP vilket då istället ger ökning av cAMP och glatt muskelrelaxation
- Ev också adenosin-antagonist
Vilka nackdelar har xantinderivat?
- Nackdelar – smal terapeutisk bredd, kan inducera allvarliga biverkningar vid för hög koncentration, även interaktioner med andra substanser (som kan påverka koncentration)
- GI-besvär, huvudvärk, krampanfall och hjärtpåverkan (utanför terapeutiskt intervall)
Hur administeras xantinderivat och när används det?
- Per os (akut intravenöst och rektalt)
- Användning – akut vid astma