Bronkobstruktiv farmakodynamik Flashcards

1
Q

Vad ör behandlingsmålet med bronkobstruktiva läkemedel (astma)?

A
  • Uppnå symptomkontroll
  • Förebygga försämringsperioder
  • Bibehålla normal aktivitetsnivå
  • Bibehålla lungfunktionen normal
  • Undvika biverkningar av medicinen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Vilka läkemedelsgrupper har vi övergripande vid obstruktivitet?

A
  • Bronkdilaterande
    • Adrenerga B2-agonister
    • Antikolinergika
    • Xantinderivat
    • Leukotrinantagonister
  • Antiinflammatoriska
    • Glukokortikosteroider
  • Biologiska läkemedel (monoklonala antikroppar
    • Anti-IgE mab (antiallergisk behandling)
    • IL-5 mab (riktad mot eosinofiler)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Adrenerga B2-agonister

  • SABA (short acting beta2-agonister)
    • Snabb tillslagstid (1-5 minuter) och duration 2-6 h
    • Kortsiktigt förebygga anfall
    • Salbutamol, tebutalin
  • LABA (long acting beta2-agonister)
    • Snabb eller långsam tillslagtid, lång duration – upp till 12 h
    • Salmeterol (långsam), formoterol (snabb)

​Hur skiljer sig dessa åt gällande verkningsmekanism?

A
  • Binder samma receptor och inducerar samma cellulära svar, olika verkningstid enda som skiljer
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Vid tillverkning av SABA får vi enantiomerer (isomerer), 50 % av varje, hälften binder alltså inte till receptor (dock har man inte kunnat påvisa bättre effekt med bara aktiv enantiomer)

Ett annat ord för detta?

A

Kiralitet

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q
  • ULABA (ultra-long acting) Adrenerga B2-agonister

​Till vilka ges dessa?

A
  • Nytt preparat till KOL-patienter, en dos/dag (24h verkan)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Hur administeras i regel adrenerga B2-agonister?

Hur mkt når lungor?

A
  • Ges i regel som inhalationer, finns också kombinationspreparat (+ glukokortikosteroid)
    • Stor del fastnar och sväljs, följer med matsmältning, 10-20 % når lungor
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Vilka vanliga biverkningar ger adrenerga B2-agonister?

A
  • Takykardi, oselektivitet (B1) men också B2-dilatation i kärlbädden vilket reflektoriskt inducerar takykardi
  • Risk för nedreglering? (mekanismen är att G-proteinet fosforyleras varpå beta-arrestin rekryteras vilket triggar en internalisering av membranfragment med receptor på –> receptorer minskar)
    • Förmodligen störst risk för de långverkande beta2-agonister, därför ska de enbart administeras i kombination med antiinflammatorisk beh eftersom vi annars får en förvärring av sjukdomen men bra symptomlindring, dvs tills vi nedreglerat receptorer och eventuellt inte kan häva ex en akut astmaattack
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Vilken verkningsmekanism har adrenerga B2-agonister?

A
  • 7 transmembran receptor
  • Vid inbindning till receptor kommer intracellulär del av receptor interagera med G-protein (alfa-S subtyp) som förändras och stimulera(s)/aktivera adenylylcyklas vilket ger cAMP som reglerar PKA som fosforylerar olika målproteiner
    • IP3-receptor vilket minskar Ca2+ frisättning från ER och därmed sänka intracellulära nivåer av Ca2+
    • MLCK (myosin light chain kinase), interagerar då mindre med Ca2+-calmodulin (dessutom har vi ju mindre Ca2+ intracellulärt) vilket gör att myosin inte fosforyleras vilket ger relaxation av glatt muskelcell
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Vilka farmakologiska effekter adrenerga B2-receptor agonister?

A
  • Relaxation av glatt muskulatur i luftvägar
    • Inducering oavsett upphovet till konstriktionen, därför väldigt användbar
  • Stimulerar mucociliär clearance
  • Hämmar frisättning av spasmogener
  • Hämmar permeabilitetsödem
    • Ej antiinflammatoriskt
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Hur fungerar antikolinergika (verkningsmekanism)?

A
  • Acetylkolin ger glatt muskelkontraktion och ökar mucossekretion (delvis)
  • Muskarina receptorantagonister blockerar för acetylkolin
    • M1, M2, M3
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Hur administeras antikolinergika?

Vid vilka tillstånd används det?

A
  • Inhalation
  • Användning – tilläggsbehandling vid astma, rinit och KOL
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Vilka biverkningar har antikolinergika?

A
  • Biverkningar – munntorrhet (typisk antikolinerg effekt), bitter smak (vilket kan ge dålig följsamhet), låg biotillgänglighet vid inhalation annars mer biverkan
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Vilken är xantinderivats verkningsmekanism?

A
  • Hämmar PDE (fosfodisteraser) (in vitro), ett enzym som bryter ned cAMP vilket då istället ger ökning av cAMP och glatt muskelrelaxation
    • Ev också adenosin-antagonist
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Vilka nackdelar har xantinderivat?

A
  • Nackdelar – smal terapeutisk bredd, kan inducera allvarliga biverkningar vid för hög koncentration, även interaktioner med andra substanser (som kan påverka koncentration)
    • GI-besvär, huvudvärk, krampanfall och hjärtpåverkan (utanför terapeutiskt intervall)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Hur administeras xantinderivat och när används det?

A
  • Per os (akut intravenöst och rektalt)
  • Användning – akut vid astma
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

När används leukotrinantagonister och hur administeras det?

A
  • Tilläggsbehandling per os
17
Q

Hur verkar leukotrinantagonister?

A
  • Frisättningen av araknidonsyra (både mastceller och eosinofiler) som via 5-lipoxygenase kan ge cysteinyl-leukotriner (C4, D4 och E4) som alla binder CysLT1-receptorn och inducerar bronkokonstriktion, plasmaexudat, mucussekretion och eosinofil rekrytering
    • Cyclo-oxygenas kan ju också verka på araknidonsyra för syntes av prostaglandiner
  • Hämmar alltså mekanismerna genom att blocka CysLT1-receptorn
18
Q

Glukokortikoider (steorider)

Vad är viktigt att tänka på vid avslutning av behandling med glukokortikoider?

A
  • Endogen produktion av kortisol har metabol och antiinflammatoriska/immunosupressiv effekt (regleras genom negativ feedback)
  • När vi tillför kortison hämmas utsöndringen av både CRH (hypothalamus) och ACTH (hypofys) genom negativ feedback i HPA-axeln, så att binjurarna inte längre stimuleras till att producera och utsöndra kroppseget kortisol. Om man då tvärt slutar att tillföra kortison står kroppen helt utan kortisol, med risk för allvarliga bristsymtom (övergående form av binjurebarkssvikt, som kan vara i veckor till månader)
19
Q

Vilken verkningsmekanism har glukokortikoider (steorider)?

A
  • Fettlösliga och transporteras i blodbanan med bärarprotein för att sedan diffundera över cellmembran och binder intracellulära receptorer (GR)
  • GR omges av olika chaperonproteiner (Heat-chock samt immunofiliner (IP)) som stabiliserar receptorn men dessa kan nu släppa och steroidreceptorkomplexet går in i kärna och påverka transkription (ökning/minskning), sluteffekt är antiinflammatorisk (effekten tar ju ett tag klassiskt) – ökar ex beta2-adrenerga receptorer och minskar TNF-alfa, IL-1, IL-6 med flera
    • Detta leder bl.a.till modulering av aktivitet i mastceller, eosinofila celler och lymfocyter med reducering av luftvägsinflammation som resultat.
20
Q

Vilka effekter har då sammantaget glukokortikoider (steroider)?

A
  • Påvisbara effekter av detta blir effekt på inflammatoriska celler genom sjunkande antal
    • Eosinofiler
    • T-cellers cytokiner som rekryter eosinofiler
    • Mastceller
    • Dendritceller
    • Makrofagers cytokiner minskar
  • Samt påverkan på strukturella celler
    • Cytokinminskning från epitelceller
    • Minskat läckage
    • Uppreglering av beta2-adrenerga receptorer vilket då ger dilatation sekundärt
    • Minskat sekretion från mucösa körtlar
  • Men man har också kunnat påvisa snabba effekter in vitro, en teori är att chaperonproteinerna kan utöva en snabb icke genomeffekt på cellen (jonkanaler, enzymer etc)
21
Q

Hur administeras glukokortikoider och vilket är dess anvädningsområde

A
  • Administration – inhalation, ögondroppar, nässpray
  • Användning – allergisk rinit, astma, KOL och andra inflammatoriska tillstånd
22
Q

`Vilka biverkningar kan glukokortikoider ha?

A
  • Inhalation (bra) – heshet, svampinfektion
  • Nässpray – blödning slemhinna
  • Dos/tidsberoende effekter – maskerade infektioner, störa endogen produktion, muskelatrofi, utlösande av latent diabetes, osteoporos
23
Q

Vilka biologiska LM finns vid obstuktiva sjukdomar?

A
  • Monoklonala antikroppar som binder fritt IgE
  • MAB-terapi riktad mot IL-5 eller dess receptor IL-5R
24
Q

Hur fungerar monoklonala antikroppar som binder fritt IgE?

Hur tillförs det, biverkningar?

A
  • Monoklonal antikropp stoppar alltså IgE från att binda mastcellen som inte kan degranulera histaminer, prostaglandiner och leukotriner
  • Tillförs via injektion och risken finns att kroppen svarar med antikroppar mot antikroppen
25
Q

Hur fungerar MAB-terapi riktad mot IL-5 eller dess receptor IL-5R?

Vilka behandlas med denna?

A
  • Tilläggsterapi till vuxna patienter med svår eosinofil astma som inte kontrolleras adekvat trots höga doser inhalerade kortikosteroider i kombination med ett annat läkemedel för underhållsbehandling
  • Bra vid både allergisk och icke allergisk eosinofil inflammation
  • När antikroppen binder IL-5R på eosinofilen binder den också NK-cell som genom Fas-ligand inducerar apoptos i eosinofilen
26
Q

Så hur skulle du stegvis behandla någon med astma?

A
27
Q

Så hur skulle du stegvis behandla någon med KOL?

A

Behandling KOL

  • Rökavvänjning (nikotinersättning?) och att förhindra akuta exacerbationer (akuta försämringar som annars kan leda till snabbt förlorad lungfunktion och prestationsförmåga)
  • Livsstil, miljösanering fysioterapi
    • Fysisk träning/rehabilitering
  • Farmakologisk behandling
    • Infektionsprofylax (ex antibiotika, vacciniation mot influensa)
    • Antikolinergika och/eller B2-agonister (kortverkande vid symptomlindring och långverkande som underhåll)
    • Inhalationssteroider (ICS) + LAMA/LABA
      • LAMA – långverkande antikolinergika
    • PDE-hämmare – selektiv för PDE-4
      • Underhållsbehandling vid svår KOL som tillägg till bronkdilaterande