Bronkobstruktiv farmakodynamik Flashcards
1
Q
Vad ör behandlingsmålet med bronkobstruktiva läkemedel (astma)?
A
- Uppnå symptomkontroll
- Förebygga försämringsperioder
- Bibehålla normal aktivitetsnivå
- Bibehålla lungfunktionen normal
- Undvika biverkningar av medicinen
2
Q
Vilka läkemedelsgrupper har vi övergripande vid obstruktivitet?
A
-
Bronkdilaterande
- Adrenerga B2-agonister
- Antikolinergika
- Xantinderivat
- Leukotrinantagonister
-
Antiinflammatoriska
- Glukokortikosteroider
- Biologiska läkemedel (monoklonala antikroppar
- Anti-IgE mab (antiallergisk behandling)
- IL-5 mab (riktad mot eosinofiler)
3
Q
Adrenerga B2-agonister
- SABA (short acting beta2-agonister)
- Snabb tillslagstid (1-5 minuter) och duration 2-6 h
- Kortsiktigt förebygga anfall
- Salbutamol, tebutalin
- LABA (long acting beta2-agonister)
- Snabb eller långsam tillslagtid, lång duration – upp till 12 h
- Salmeterol (långsam), formoterol (snabb)
Hur skiljer sig dessa åt gällande verkningsmekanism?
A
- Binder samma receptor och inducerar samma cellulära svar, olika verkningstid enda som skiljer
4
Q
Vid tillverkning av SABA får vi enantiomerer (isomerer), 50 % av varje, hälften binder alltså inte till receptor (dock har man inte kunnat påvisa bättre effekt med bara aktiv enantiomer)
Ett annat ord för detta?
A
Kiralitet
5
Q
- ULABA (ultra-long acting) Adrenerga B2-agonister
Till vilka ges dessa?
A
- Nytt preparat till KOL-patienter, en dos/dag (24h verkan)
6
Q
Hur administeras i regel adrenerga B2-agonister?
Hur mkt når lungor?
A
- Ges i regel som inhalationer, finns också kombinationspreparat (+ glukokortikosteroid)
- Stor del fastnar och sväljs, följer med matsmältning, 10-20 % når lungor
7
Q
Vilka vanliga biverkningar ger adrenerga B2-agonister?
A
- Takykardi, oselektivitet (B1) men också B2-dilatation i kärlbädden vilket reflektoriskt inducerar takykardi
- Risk för nedreglering? (mekanismen är att G-proteinet fosforyleras varpå beta-arrestin rekryteras vilket triggar en internalisering av membranfragment med receptor på –> receptorer minskar)
- Förmodligen störst risk för de långverkande beta2-agonister, därför ska de enbart administeras i kombination med antiinflammatorisk beh eftersom vi annars får en förvärring av sjukdomen men bra symptomlindring, dvs tills vi nedreglerat receptorer och eventuellt inte kan häva ex en akut astmaattack
8
Q
Vilken verkningsmekanism har adrenerga B2-agonister?
A
- 7 transmembran receptor
- Vid inbindning till receptor kommer intracellulär del av receptor interagera med G-protein (alfa-S subtyp) som förändras och stimulera(s)/aktivera adenylylcyklas vilket ger cAMP som reglerar PKA som fosforylerar olika målproteiner
- IP3-receptor vilket minskar Ca2+ frisättning från ER och därmed sänka intracellulära nivåer av Ca2+
- MLCK (myosin light chain kinase), interagerar då mindre med Ca2+-calmodulin (dessutom har vi ju mindre Ca2+ intracellulärt) vilket gör att myosin inte fosforyleras vilket ger relaxation av glatt muskelcell
9
Q
Vilka farmakologiska effekter adrenerga B2-receptor agonister?
A
-
Relaxation av glatt muskulatur i luftvägar
- Inducering oavsett upphovet till konstriktionen, därför väldigt användbar
- Stimulerar mucociliär clearance
- Hämmar frisättning av spasmogener
- Hämmar permeabilitetsödem
- Ej antiinflammatoriskt
10
Q
Hur fungerar antikolinergika (verkningsmekanism)?
A
- Acetylkolin ger glatt muskelkontraktion och ökar mucossekretion (delvis)
- Muskarina receptorantagonister blockerar för acetylkolin
- M1, M2, M3
11
Q
Hur administeras antikolinergika?
Vid vilka tillstånd används det?
A
- Inhalation
- Användning – tilläggsbehandling vid astma, rinit och KOL
12
Q
Vilka biverkningar har antikolinergika?
A
- Biverkningar – munntorrhet (typisk antikolinerg effekt), bitter smak (vilket kan ge dålig följsamhet), låg biotillgänglighet vid inhalation annars mer biverkan
13
Q
Vilken är xantinderivats verkningsmekanism?
A
- Hämmar PDE (fosfodisteraser) (in vitro), ett enzym som bryter ned cAMP vilket då istället ger ökning av cAMP och glatt muskelrelaxation
- Ev också adenosin-antagonist
14
Q
Vilka nackdelar har xantinderivat?
A
- Nackdelar – smal terapeutisk bredd, kan inducera allvarliga biverkningar vid för hög koncentration, även interaktioner med andra substanser (som kan påverka koncentration)
- GI-besvär, huvudvärk, krampanfall och hjärtpåverkan (utanför terapeutiskt intervall)
15
Q
Hur administeras xantinderivat och när används det?
A
- Per os (akut intravenöst och rektalt)
- Användning – akut vid astma
17
Q
Hur verkar leukotrinantagonister?
A
- Frisättningen av araknidonsyra (både mastceller och eosinofiler) som via 5-lipoxygenase kan ge cysteinyl-leukotriner (C4, D4 och E4) som alla binder CysLT1-receptorn och inducerar bronkokonstriktion, plasmaexudat, mucussekretion och eosinofil rekrytering
- Cyclo-oxygenas kan ju också verka på araknidonsyra för syntes av prostaglandiner
- Hämmar alltså mekanismerna genom att blocka CysLT1-receptorn
19
Q
Vilken verkningsmekanism har glukokortikoider (steorider)?
A
- Fettlösliga och transporteras i blodbanan med bärarprotein för att sedan diffundera över cellmembran och binder intracellulära receptorer (GR)
- GR omges av olika chaperonproteiner (Heat-chock samt immunofiliner (IP)) som stabiliserar receptorn men dessa kan nu släppa och steroidreceptorkomplexet går in i kärna och påverka transkription (ökning/minskning), sluteffekt är antiinflammatorisk (effekten tar ju ett tag klassiskt) – ökar ex beta2-adrenerga receptorer och minskar TNF-alfa, IL-1, IL-6 med flera
- Detta leder bl.a.till modulering av aktivitet i mastceller, eosinofila celler och lymfocyter med reducering av luftvägsinflammation som resultat.
24
Q
Hur fungerar monoklonala antikroppar som binder fritt IgE?
Hur tillförs det, biverkningar?
A
- Monoklonal antikropp stoppar alltså IgE från att binda mastcellen som inte kan degranulera histaminer, prostaglandiner och leukotriner
- Tillförs via injektion och risken finns att kroppen svarar med antikroppar mot antikroppen
26
Q
Så hur skulle du stegvis behandla någon med astma?
A
27
Q
Så hur skulle du stegvis behandla någon med KOL?
A
Behandling KOL
- Rökavvänjning (nikotinersättning?) och att förhindra akuta exacerbationer (akuta försämringar som annars kan leda till snabbt förlorad lungfunktion och prestationsförmåga)
-
Livsstil, miljösanering fysioterapi
- Fysisk träning/rehabilitering
- Farmakologisk behandling
- Infektionsprofylax (ex antibiotika, vacciniation mot influensa)
- Antikolinergika och/eller B2-agonister (kortverkande vid symptomlindring och långverkande som underhåll)
- Inhalationssteroider (ICS) + LAMA/LABA
- LAMA – långverkande antikolinergika
- PDE-hämmare – selektiv för PDE-4
- Underhållsbehandling vid svår KOL som tillägg till bronkdilaterande
