Ateroskleros Flashcards
Kolesterol och inflammation
Storleken på placket bestämmer inte risken för livshotande aterotrombotiska komplikationer, så vad gör det?
- Fenotyp, alltså plackets innehåll (komposition)
- Aktivt endokrint organ
- Upprätthåller vaskulär homeostas
- Balans gällande vasodilatation/vasokonstriktion och trombosresistens/främja trombos
Vad beskrivs ovan?
Normal endotelfunktion
- Sker flera ggr/dag, när vi springer, förstås också sårskada
- Ökad trombocytaggregation
- Ökad vasokonstriktion
- Ökad adhesion av leukocyter
Vad beskrivs ovan?
Aktiverat endotel
Vad kan vi också kalla kroniskt aktiverat endotel?
Endoteldysfunktion
Nämn de tre viktiga molekyler som bidrar till trombocytaggregation
- ADP
- Serotonin
- TxA2
- Kollagen (blottas vid sårskada)
- Trombin
- Adrenalin
Trombocyter är lättretade så därför finns motverkande krafter, vilka?
-
NO (viktigast)
- Bildas i endotelcellerna (eNOS)
- PGI2 (viktig)
- AT III (antitrombin)
- ADPas
- Trombomodulin
- Intakt endotel hämmar tromocytaktivering
På vilket sätt främjar intakt endotel fibrinlys?
- tPA (tissue plasminogen aktivator)
Vad ned- och uppreglerar ett aktiverat endotel?
- Nedreglerar NO-syntes och PGI2-syntes samt trombomodulin-syntes
- Uppreglering av PAI-1 och PAF (platelet activator factor) samt vWF
- Aktiverar också andra adhesionsmolekyler som binder leukocyter
Trombocythämmande terapi för att förebygga ateroskleros
På vilka fyra sätt gör vi detta, utöver Waran, Fondaparinux och NOAK/DOAK?
Och vad är viktigt att vara uppmärksam på vid denna typ av behandling?
-
Fyra sätt att hämma olika mekanismer
-
COX-1 hämmare (eftersom denna bildar Tromboxan A2), låg dos Acetylsalicylsyra gör detta (Trombyl) 75 mg (mkt låg), livet ut medicin
- hade vi haft högre dos hämmas också COX-2 – ej bra
- ADP-receptorhämmare, (purin-2-receptorhämmare (ticagrenol)) i akutskedet och 1-2 år efter (kombineras denna med Acetylsalicylsyra blir vi mer lättblödande, därför ingen längre tid)
- Trombin och faktor Xa-hämmare (akut och subkutant) – lågmolekylärt heparin
- Gp2b/3a-receptorhämmare (fibrinogenreceptorn) intravenöst
-
COX-1 hämmare (eftersom denna bildar Tromboxan A2), låg dos Acetylsalicylsyra gör detta (Trombyl) 75 mg (mkt låg), livet ut medicin
- Viktigt vara uppmärksam på blödningsrisken
Vad frisätts i kärlväggen och ger vasodilatation?
- NO, PGI2 frisätts i kärlväggen och hjälps av bradykinin och ger relaxation (synergistiskt)
Varför är det viktigt att medicinera med ASA i lågdos och varför ska hjärtpatienter inte ha NSAID?
- COX1 – tromboxan A2 (när vi hämmar detta hos trombocyten med ASA så är det hela dess livstid, men i endotelet börjar det bildas på nytt igen (alltså ingen effekt på denna vid lågdos))
- COX-2 – PGI2 (prostacyklin)
- Denna vill vi alltså inte hämma med hög dos ASA
- NSAID hämmar också denna –> pat. ej medicinera med denna
Endotelen-1 och ytterligare en molekyl är vanlig vasokonstriktor i blodet, vilken?
På vilket sätt kan detta angripas medicinskt?
- Angiotensin II
- ACE-hämmare vanligt LM vid hypertoni
NO-syntes i endotel
Hur går detta till?
- Arginin + O2 + NADPH + eNOS –> NO + citrulin
- Nitroglycerin är LM
Normalt svar på vävnadsskada är “endoteldysfunktion”, men vad kan bidra till detta, nämn minst sex orsaker?
- Hemodynamiska faktorer (mekaniska faktorer genom hypertoni och takykardi)
- Åldrande (minskad aktivitet eNOS)
- Rökning (konstant aktivering)
- Inflammation/infektion (ex kronisk reuamtid artit)
- Diabetes (minskad bildning av NO)
- Hyperkolesterolemi (höga kolesterolvärden – ger aktivering av endotel)
- Oxidationsproduktioner, ökad oxidativ stress ger oxiderat kolesterol
- Brist på antioxidanter (dålig kost t ex)
- Ischemi/reperfusion (vi släpper på blodflödet, nytta till viss del men ger också skada genom framför allt ger oxidativ stress – endoteldysfunktion)
- Mekanisk skada genom kateter (perkutan coronar intervention (PCI)), trombocyter kommer ditt i mängder utan läkemedel (de som hämmar)
- Nedsatt funktion/minskat antal av endothelial progenitor cells (vid diabetes, njursvikt), kommer från benmärg, alltså brist på dessa
- Dysfunktionellt HDL/lågt HDL (befrämjar annars NO-produktion som alltså då kan bli bristande)
- Stillasittande – stark riskfaktor, i högre grad endoteldysfunktion
Vi kan mäta endotelfunktionen genom att
- Mäta vWF-faktor (denna lossnar efter hand) – ospecifikt och inte så bra
På vilket bättre sätt kan vi mäta detta?
- Flödesmedierad dilatationstest (FMD), endotelests förmåga att bilda NO, ultraljudsapparat som ser diametern a. brachialis, pumpa upp med manchett i fem minuter, och släpper sedan på (reaktiv hyperemi), välfungerande kärl ger mer dilatation (kompensation eftersom vi haft syrebrist här)
- Sämre fungerande 4-5 %
- Bra fungerande 8-9 %
NO-produktion
NO-produktion vanligtvis genom arginin, alternativt sätt genom maten, hur?
- Rödbetsshots/spenat som är icke nosberoende (nitratrika grönsaker, NO3- och NO2-) munhålan reducerar till NO genom att ner i magen först och sedan upp igen där det reduceras
- Sänker blodtryck har det visat och även mitokondriefunktion blir bättre
Biomarkörer för ateroskleros
- Förhöjda nivåer av CRP i blodet visade på ökad risk för hjärtinfarkt (även efter justering för rökning, övervikt osv)
Hur kan vi mäta detta?
För vilka patienter kan vi inte utgå från detta värde?
-
hsCRP (vi mäter lägre nivåer), klinkemi måste använda metoden, friska har ungefär 1 i CRP (lite högre med åren, 1,5 vid 70), ju högre desto större blir risken (cut off vid 2)
- hs – high sensitivity
- Tillför inget hos överviktiga, rökare och stillasittande, inte lönt ta provet då
Hur vet vi att
- CRP endast markör för hjärtinfarkt (men CRP i sig är antiinflammatorisk)?
- De med genetiskt högre CRP (ökad produktion (i lever) av genetiska orsaker) visar att CRP i sig inte ger högre risk för infarkt
CRP förhöjt på grund av
- Infektion/vävnadsskada (snabbt och högt), inte intressant här
- Kronisk inflammation (reumatid artrit (2-3 utanför skov))
- Rökning
- Fetma (fettceller bildar IL-6 och TNF – dessa triggar CRP-produktion)
- Diabetes/hyperglykemi (högt blodsocker ger högre CRP)
- Stillasittande
- Depression
- Genetik (polymorfismer)
- Ateroskleros – CRP speglar vad gällande plack?
- Antal plack? NEJ
- Instabila plack? JA
Det är alltså inte CRP som ger den förhöjda risken för infarkt, vi får därför gå längre bak i kaskaden
- Vit ruta visar att vissa IL-6 polymorfismer ger mindre CRP och även mindre kardiovaskulär risk (svart ruta)
Aktiveringen av IL-6 är kausal faktor gällande kardiovaskulär sjukdom
IL-6 surogatmått för, ja vad?
- Aktiveringen av inflammasomen) denna är central för inflammationen i kärlväggen
- Stress, kolesterolkristaller, störning i blodflöde och hypoxi kan väcka inflammasomen som genom sin Kaspas-1 aktiverar IL-1-pro till IL-1-beta och som sedan ger IL-6
- IL-1 och inflammasomen ej mätbara
Olika typer av plack
Stabilt plack med fibrös kapsel kan vi leva med. Denna har bara enstaka T-celler och monocyter.
- Men ju mer endoteldysfunktion (inflammation, oxidativ stress) och så vidare så ges instabilt plack (kan även vara små) med helt annan fenotyp och som kan ge trombos, vilka typer av aktiviteter ses i utvecklingen av instabilt plack?
- Ökad proteolytisk aktivitet (MMP)
- Ökad protrombotisk effekt
- Ökad aktivering monocyter och T-celler som vandrar in från blodbanan
- Ökad produktion av Th1-cytokiner
- Proinflammatoriska cytokiner och aktiverar också MMPs
- Ökad apoptos
- Ökad koagulationsbenägenhet (TF)
Vad kännetecknar fenotypiskt det instabila placket?
- Fibrös kapsel har blivit tunn och bindvävsfattig
- Stor kärna som består av foam cells (monocyter –> makrofager är fyllda med kolesterol)
- Inväxt av nya blodkärl kan också ske (kan ge blödningar
Vad är mekanismen bakom att makrofager blir foam cells?
- Oxiderat LDL-kolesterol kan uppfattas som DAMP av inate-immunsystemet och tas upp av makrofager genom scavenger-receptor (PRR), troligen när LDL blir lite modifierat (oxiderat, glukocylerat (diabetes)) äter de upp utan gräns –> foam cells
- PRR kan också förekomma som lösligt genom naturliga antikroppar –> IgM mot ox-LDL
- Även CRP
Vad vill den fina bilden förmedla?
Utveckling
- A intiman förtjockas med ålder
- B fatty streak (foam cells)
- C tilltar (eller reverseras)
- Makrofagerna kan gå i regress (efferocytos) kan äta upp sig själva, men i vissa fall utvecklas de till plack
- D det blir värre och vi bildar fibrös kapsel med lipidkärna, även förkalkning,
- Hos yngre frisk sker detta och går lite fram och tillbaka C B
Hur påverkar mängden CRP innan medicinering utfallet vid lågdos ASA som antiinflammatorisk behandling?
- Studie
- 300 mg ASA, 20 000-30 000 läkare, randomiserade till placebo eller ASA
- De som åt ASA fick lägre risk för hjärtinfarkt
- CRP-nivåer innan de började medicinera visade att de med lägst CRP spelade ingen roll om de åt placebo eller ASA men de med högsta CRP-nivåer fick rejält minskad risk för infarkt av ASA
Statin (simvastatin)
- Kolesterolsänkande
- Inflammationshämmande
- Studie
- De som åt statin fick också lägre CRP-nivåer (pleiotropa effekter kanske), Y-axeln visar andelen (%) sänkning
Förklara denna eventuella pleiotropa effekt
- HMG-koA-reduktas hämmas och vi får mindre mevalonat (prekursor till kolesterol)
- Längre fram i kaskaden (sidospår) sker också hämning av geranyl-geranyl-pyrofosfat vilket ger ökning av NO-syntas, ökning av t-PA minskad cytokinproduktion, minskad oxidativ stress
- Studie
- Grupp 1 inget, grupp 2 statin, Grupp 3 fick specialkost med livsmedel som hämmade kolesterolproduktion i lever (mandel, sojaprotein), hämmade bildning av gallsyror, hämmande av kolesterols absorption i tarmen
- Mindre substrat för inflammationen, LDL minskade, CRP minskade och oxLDL minskade.
Vad tyder detta på gällande statiner?
Statiner har kanske inte en pleiotrop effekt utan att LDL-minskning i sig har antiinflammatorisk effekt – logiskt eftersom det då inte fastnar i kärlvägg
PCSK9-hämmare (ingen reduktion av CRP)
- PCSK9 (enzym) bryter i vanliga fall ner LDL-receptorer
Hur kan vi nyttja detta med en ny typ av DYRT läkemedel?
- Monoklonala antikroppar mot PCSK9 (subkutana injektioner varannan vecka) förhindrar denna nedbrytning vilket ger fler LDL-receptorer vilket ger mkt mindre LDL i cirkulation
- Minskar kardiovaskulär risk med ytterligare 20 %
- Ingen minskning av CRP
- DYRT
- Tas tillsammans med statin för att minska hjärtinfarkt
Diet
-
?? –> karotenoider, nitrat, fleromättade fetter
- Finns evidens för ?? inflammationssänkande egenskaper
Vad finns bakom frågetecknen?
Medelhavskost
PREDIMED
- 7447 (55-70 år) i spanien med hög kardiovaskulär risk
- Medelhavsdiet med extra olivolja
- Medelhavsdiet med 30 g nötter
- Kontroll – lågfettsdiet
- Medelhavsdieterna fungerade bäst
- IL-6 mättes också, medelhavskosten minskade denna medan kontrollkosten inte förändrade detta
- Svårt säga exakt vad som är antiinflammatoriskt i kosten
INTERHEART (studie)
- Hjärtinfarktpatienter (6000) prövades mot kontroller (10 000)
- Orientalisk mat hade ingen effekt, Western diet hade ökad risk
Vad hade effekt?
Diet med mkt frukt och grönsaker
Från annan studie
- Om monocyter från patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlas med lutein (utvöver statin) minskar deras produktion av IL-1beta
Klassisk placktrombos
Hur är placket uppbyggt och hur bildas trombosen?
- Instabil plack ger risk för plackruptur
- Tunn fibrös kapsel
- Stor nekrotisk kärna
- Ruptur ger trombos
Andelen plack som rupterar minskar
- De med hjärtinfarkt nu har mer plackerosion (ingen ruptur), har en tjock fibrös kapsel och väldigt liten lipidkärna,
- Troligen bidrar statinbehandling till detta (en lipidfattig fibrotisk historia), vanlig vid icke STEMI-infarkter, där erosion ger tromben som är vit
Varför sker erosion?
- Endotelcellerna dör (skrapas av), förändrade flöden, mer aktivering av neutrofiler som bildar NETs, (statiner bär skuld), därför kanske de olika typerna av placken ska ha olika typer av behandling
Lista några saker som dysfunktionellt endotel uppreglerar och nedreglerar
Hur ser den ischemiska kaskaden ut vid ex arbetsprov på cykel?
- Vid tilltagande belastning ses nedsatt blodförsörjning i del av hjärtat där kranskärlet har förträngning, först sker perfusionsbrist à diastolisk- à systolisk dysfunktion som sedan ger ökat tryck i lungkapillärer och dyspne som följs av ST-sänkning och sedan angina pectoris
Med hjälp av vilka två undersökningar (annat än EKG-arbetsprov) kan vi upptäcka ex stabil kranskärlssjukdom?
- Ex stress-eko, patienten cyklar alternativt stress-LM och direkt efter ta ekokardiogram. Ischemi ses som en diastolisk dysfunktion i ex framväggen vid LAD men också i systole ev. (Diastole – relaxationsstörning, systole – kontraktionsstörning)
- Myokardscintigrafi – också vid ansträngning och vila, isotop injiceras i blodbana, nedsatt perfussion ses då (pilar visar nedsatt perfussion – LAD, reversibel perfussionsdefekt – återgår i vila
Hur lägger vi upp diagnosticeringprocessen vid ex kranskärlsförträngning?
- Anamnes – smärta som uppstår i arbete och snabbt (en minut) klingar av i vila, ej lokalisering
- Men vi måste ta ett EKG med fysisk belastning (cykel eller löpband) med ex ST-sänkningar i relevanta avledningar som sedan klingar av = diagnos
- Stress-EKO eller myokardscintigrafi visar vilket område som blir ischemiskt
- Nästa steg är att ta reda på vilken behandling som blir bäst (ballongvidgning och stent eller kirurgi (bypass där man använder a. mammaria interna/saphenaven som kopplas framför stenosen från aorta) eller LM) – kranskärlsröntgren!
