Autakoidy Purynowe i Gazowe Teoria Flashcards
Receptory adenozyny
1) A1 -> Hamuje CA -> ↓cAMP
1) A2 -> Aktywuje CA -> ↑cAMP
Metyloksantyny działanie
- Blokują receptory A1 adenozyny -> ↑cAMP
- W efekcie: hamują fosfodiesterazę
- Efekt: rozkurcz mięśni gładkich
Adenozyna zastosowanie
- Lek antyarytmiczny
Dipirydamol działanie
- Bloker transportu adenozyny -> powoduje ↑ stężenia adenozyny przy receptorach w naczyniach krwionośnych
- Dodatkowo jest nieselektywnym inhibitor fosfodiesterazy -> powoduje ↑ cAMP w płytkach krwi
Dipirydamol zastosowanie
- Choroby krążenia mózgowego
Receptory dla ADP
1) P2Y1 -> Gq -> ↑ Ca2+
2) P2Y12 Gi -> ↓ cAMP
3) P2X1 -> kanał wapniowy-> aktywacja powoduje zmianę kształtu płytek
Wszystkie występują na płytkach krwi-> P2Y1 zapoczątkowuje a P2Y12 wzmacnia agregacje płytek
Tienopirydyny działanie
- Selektywni i nieodwracalni antagonisci receptora P2Y12
- W efekcie jego zablokowania:
1) powodują upośledzenie aktywacji kompleksu GP IIb/IIIa
2) przedłużają czas krwawienia
3) hamują agregacje płytek
4) opóźniają tworzenie sie zakrzepu
Tienopirydyny farmakokinetyka
- Są prolekami -> właściwymi lekami są ich metabolity wątrobowe -> uzyskiwane przez działanie CYP2C19
- Początek działanie -> późny - po kilku godz (Tiklopidyna po 3-5 dniach)
- Działają wiele dni po zaprzestaniu podawania
Tienopirydyny różnice
1) Tiklopidyna -> działanie po 3-5 dniach
2) Klopidogrel -> działanie po kilku godz
Trzeciej generacji:
1) Prasugrel -> lepsza farmakokinetyka
2) Elinogrel -> postać dożylna i doustna
Elinogrel zastosowanie
- Dożylnie w stanach nagłych w kardiologii w pracowni hemodynamicznej
Działania niepożądane Tiklopidyny
- Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP, zespół Moschcowitza)
Działania niepożądane Klopidogrelu
- Ciężka neutropenia
- Krwawienie z pp
- Krwawienie z nosa
Rzadziej
- Hematuria
- Krwawienie w miejscu podania leku
- Wyjątkowo krwotok czaszkowy
Antagonisci P2Y12 inni niż Tienopirydyny drogi podania
1) kangrelor dożylny
2) tykagrelor doustny
Kangrelor działanie i farmakokinetyka
- Analog ATP -> odwracalny antagonista P2Y12
2. Krótko działający -> podawany dożylnie
Tykagrelor działanie i farmakokinetyka
- Nowy odwracalny antagonista P2Y12
- Działa bezpośrednio -> nie potrzebuje przekształcenia w wątrobie
- W efekcie szybsze i skuteczniejsze hamowanie aktywności płytek niż Klopidogrel
NO - inna nazwa
- EDRF-endothelium-derived relaxing factor
NO - cechy chemiczne
- Dyfunduje przez błony biol.
2. Jest wolnym rodnikiem -> ma niesparowany elektron walencyjny -> jest bd reaktywny chemicznie
Synteza NO - reakcja
- Reakcja: L-arginina + O2 -> NO + L-cytrulina
- Enzym: Syntaza NO (NOS)
- Jego kofaktory:
1) NADPH
2) FMN
3) FAD
4) BH4- tetrahydrobiotyna
Do jakich stanów chorobowych przyczynia się niedobór NO
- Nadciśnienie tętnicze
- Rzucawka okołoporodowa
- Nadciśnienie płucne
- Miażdżyca
- Zaburzenia erekcji
Do jakich stanów chorobowych przyczynia się nadmiar NO
- Wstrząs endotoksyczny (septyczny)
- Padaczka
- Pourazowe uszkodzenie CNS
- degeneracja siatkówki
- RZS
Syntaza NO
- = NOS - nitric oxide synthase
- Jest homodimerem
- Występuje w 3 izoformach:
NOS-1-> nNOS
NOS-2-> iNOS
NOS-3-> eNOS
NOS-1
nNOS-> neuronalna
1) konstytutywny enzym
2) występuje w neuronach
3) produkuje nwlk ilosci NO
4) aktywacja przez ↑Ca2+
5) rola w neurotransmisji w CNS
6) wydzielana w neuronach nitrergicznych m.in. unerwiają ciała jamiste
NOS-2
iNOS-> indukowana
1) indukowany enzym de novo przez LPS baterii i cytokiny (TNFα i IL-1)
2) występuje w makrofagach, miocytach gładkich
3) produkuje duże ilości NO
4) rola w reakcjach zapalnych
NOS-3
eNOS-> endothelial
1) konstytutywny enzym
2) występuje w srodblonku
3) produkuje nwlk ilosci NO
4) aktywacja przez ↑Ca2+
5) rola w regulacji stanu napięcia naczyn krwionośnych
6) jej aktywacja jest uzależniona m.in. od interakcji z białkami:
1. Kaweolina-1
2. Kalmodulina
Aktywacja eNOS
1) kaweolina 1
- > składnik błony komórkowej śródbłonka
- > łącząc się z eNOS hamuje jej aktywność
2) kalmodulina
- > pod wpływem Ca2+ odszczepia od kaweoliny 1 eNOS-> umożliwia to jej aktywacje
Działanie statyn na NOS
1) Hamują prenylacje kaweoliny 1 -> pozbawiają ja kotwicy hydrofobowej -> odrywają ja od błony -> eNOS pozostaje odszczepiona -> ↑NO
Substancje aktywujące eNOS
-Przez swoiste receptory na powierzchni śródbłonka -> powodują ↑Ca2+ -> aktywacja eNOS
- Bradykinina
- Acetylocholina
- Histamina
- Serotonina
- Trombinę
- Substancja P (SP)
Endogenne inhibitory eNOS
- Asymetryczna dimetyloarginina (ADMA)
- Kompetytywny inhibitor eNOS
- Jej ↑ stężenia -> czynnik ryzyka miażdżycy
Substancja P
- Należy do neuropeptydowej rodziny tachykinin
- Synteza i uwalnianie-> neurony peptydergiczne
- Występowanie:
1) CNS
2) ObUN - Działanie:
1) rozszerzenie naczyń
2) ↑ przepuszczalności śródbłonka
3) wynaczynianie
NO + Hb
S-nitrozohemoglobina
Powinowactwo NO jest 10 tys. razy większe niż tlenu
Działanie NO
Przez cGMP
- Wazodylatacja
- Hamowanie agregacji płytek krwi
- Regulacja mięśniówki gładkiej
- Regulacja odpowiedzi immunologicznej
Mechanizm działania wazodylatacyjnego NO
- Produkcja przez eNOS
- Jako mała lipofilna cząsteczka NO dyfunduje do miocytow gładkich
- Aktywacja cyklazy guanylowej (hemoproteiny -> NO łączy się kowalencyjnie 6 koordynacyjnym wiązaniem z Fe jej grupy hemowej-> zmiana konformacji-> ↑jej aktywności)
- ↑cGMP
Mechanizm wazodylatacyjnego działania ANP
-> z receptorem dla ANP związana jest blonowa cyklaza guanylowa
Efekty ↑cGMP w komórce miocyta naczyń krwionośnych
- Stymulacja fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny -> ich defosforylacja
- Blokada receptorów dla IP3-> hamowanie mobilizacji jonów wapnia z ER
- Aktywacja transportu Ca2+ z komórki na zewnątrz
NO zastosowanie
- Używany wziewnie
- Do terapii nadciśnienia płucnego -> zwłaszcza u dzieci
- Do ARDS
Arginina zastosowanie
- Leczenie chromania przystankowego
2. Leczenie objawów rzucawki okołoporodowej
Molsydomina - działanie
- Jest prolekiem -> reakcje przekształcania w organiźmie:
Molsydomina -> SIN-1 -> SIN-1A-> odszczepienie NO - W tym procesie nie zachodzi redukcja atomu N -> jest bezpośrednim donorem NO
Molsydomina zastosowanie
- Zapobieganie bólom wieńcowym w trakcie przerwy w podawaniu azotanów (zwykle nocnej, mającej zapobiec wytworzeniu tolerancji)
Nitroprusydek sodu działanie
- Rozkłada sie na świetle i spontanicznie uwalniając NO
2. Jest bezposrednim donorem NO -> nie zachodzi redukcja atomu N
Nitroprusydek sodu zastosowanie
- Szybkie obniżanie BP w przełomie nadciśnieniowym
Działanie nitratów
- Azotany organiczne + GSH-> S-nitrozotiol (R-S-NO) -> NO
2. Podczas pierwszej reakcji zachodzi redukcja atomu N przy pomocy glutationu (GSH)
Selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) działanie
- Blokują rozkład cGMP przez PDE5 -> ↑cGMP -> rozkurcz miocytów gładkich
- PDE5 swoiście rozkładają cGMP
- W efekcie m.in. rozszerzenie naczyn ciał jamistych i wzwód
Selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) zastosowanie
- Zaburzenia erekcji
2. Nadciśnienie płucne
Czynniki produkowane przez zdrowy srodblonek zapobiegające agregacji płytek i krzepnięciu
- PGI2
- NO (dawniej EDRF)
- t-PA - tissue plasminogen activator
- ADP-aza (CD-39)
- TFPI - tissue factor pathway inhibitor -inhibitor ścieżki krzepnięcia aktywowane przez czynnik tkankowy
- Trombomodulina -> zamiana trombiny w przeciwzakrzepowe, aktywujące białko G
- EDHF - endothelial-derived hyperpolarizing factor
Czynniki prozakrzepowe śródbłonka
1) czynnik tkankowy
2) PAI - plasminogen activator inhibitor
3) czynnik von Willebranda
4) endotelina
Działania niepożądane nitroprusydku sodu
- Nudności
- Wymioty
- Kurczę mięśni
- Zatrucie cyjankami i tiocyjankami (rodankami)
Reakcja powstania w organizmie CO
- Reakcja:
Hem -> biliwerydyna+ CO + Fe2+ - Enzym: oksygenaza hemowa (HO) -2 izoformy:
- HO-1
- HO-2
- Biliwerydyna jest metabolizowana do bilirubiny - silnego antyoksydanta
Oksygenaza hemowa 1 (HO-1)
- Indukowana przez bodźce uszkadzające - zwłaszcza stres komórkowy (RFT, cytokiny prozapalne, LPS, fizyczne)
- Fizjologicznie cały czas w tk zaangażowanych w tworzenie i usuwanie erytrocytów (śledziona, szpik kostny, wątroba)
- Aktywniejsza niz HO-2
Oksygenaza hemowa 2 (HO-2)
- Konstytutywna
- Aktywność 3x mniejsza niz HO-1
- Występowanie
1) jądra
2) mozg (neurony i glej)
3) wątroba
4) ściana jelit
5) ściana naczyń krwionośnych (srodblonek, miocyty)
Molekularne cele CO
- Hem licznych hemoprotein np. COX, NOS, katalazy, cyklazy guanylowej
- Reszty histydyny niektórych białek np. kanałów potasowych BK ca
Występowanie i działanie CO
1) CNS i ObUN
2) Układ rozrodczy
1. Ejakulacja (neurony NANC)
3) Ściana naczyn krwionośnych
1. Działanie naczyniorozkurczowe (przez cyklazę guanylanową)
4) Układ pokarmowy
1. Regulacja perystaltyki (neurony NANC)
5) Przeciwdziała skutkom stresu komórkowego
Działanie CO w CNS i ObUN
- Regulacja funkcji osi podwzgórze-przysadka
- Kontrola rytmu dobowego
- Przewodzenie bodźców bólowych
- Termoregulacja
- Uczenie sie i zapamiętywanie
Działanie CO na stres komórkowy
-> w komórkach poddanych działaniu bodźców uszkadzających -> ↑ ekspresji HO-1 -> jeden z podstawowych mechanizmów obronnych
- Hamuje wytwarzanie prozapalnych cytokin
- Moduluje aktywność licznych enzymów zapalnych
- Reguluje funkcje komórek zapalnych mm gładkiej i tk. łącznej
- Dodatkowo powstaje bilirubina -> bd skuteczny zmiatacz wolnych rodników
- W efekcie: odwrócenie skutków zaistniałego juz stresu komórkowego i ochrona przed następnym uszkodzeniem
Powstawanie siarkowodoru
Enzymy:
1) β-syntaza cystationiny
1. w mózgu
2. Substrat: cysteina
2) γ-liaza cystationiny
1. Układ krążenia
2. Substrat: cystyna
Działanie H2S
1) układ nerwowy
1. Transmisja zależna od receptorów NMDA (dla glutaminianu) - wzmaga
2. Bierze udział w uczeniu sie i plastyczności
3. Działanie neuroprotekcyjne (↑aktywności dysmutazy ponadtlenkowej, ↑stężenia zredukowanego glutationu)
2) układ krążenia
1. Rozkurcz mm gładkich naczyń (ATP-zależne kanały potasowe)
2. Wzmaga naczyniorozkurczowe działanie NO
