Autakoidy Peptydowe Teoria Flashcards
Bradykinina - synteza
- Z α2-globuliny osocza (kininogeny)
2. Przez enzymy - kalikreiny (protezy serynowe) -> odcinają 9aa peptyd-> bradykinine
Kalikreiny - gdzie występują
1) Pocie
2) Ślinie
3) Wydzielinie gruczołów egzokrynowych
Bradykinina - rozkład
- Przez kinazy I i II
- Kinaza II = ACE
1) Stad plejotropowe działanie inhibitorow ACE
2) Dlatego tez ich działanie niepożądane -> uporczywy, suchy kaszel
Aprotynina
- Swoisty inhibitor proteaz serynowych
- Hamuje układ fibrynolityczny (przez unieczynnienie plazminy) i kininotworczy - blokada kalikreiny
- Zapobiega krwawieniom po operacjach
- Wycofana ze względu na wzrost śmiertelności
Ekalantyd opis i zastosowanie
- Inhibitor kalikreiny
- Zastosowanie:
1) leczenie ostrych napadów w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym Quinckego
Leczenie ostrych napadów w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym Quinckego - preparaty
- Preparaty inhibitora C1 esterazy
1) Konestat alfa - rekombinowany preparat
2) Berinert - preparaty inhibitora C1 esterazy pozyskiwane z surowicy dawców - Ekalantyd
Konestat alfa zastosowanie
- Rekombinowany preparat inhibitora C1
2. Dożylnie w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego
Receptor bradykininowy B1
1) Metabotropowy G powoduje ↑Ca2+ -> ostra lub przewlekła odpowiedz zapalna tkanki
2) Syntetyzowany de novo w tk. objętych procesem zapalnym
3) Działanie:
1. Rozszerzenie naczyn krwionośnych
2. Ból
3. Nagromadzenie leukocytow
Receptor bradykininowy B2 - molekularne działanie i występowanie
1) Gq i Gi -> ↑Ca2+ i równocześnie ↓cAMP
- pobudzenie na srodblonku-> ↑Ca2+ -> aktywacja eNOS-> ↑NO
2) Wystepowanie:
1. Konstytutywnie w większości zdrowych tkanek
Pobudzenie receptora bradykininowego B2 - działanie
- Rozszerzenie naczyn krwionośnych
- Ból -> pobudzają bezpośrednio neurony czuciowe i prowokują uwalnianie neuropeptydow np. SP
- ↑ Przepuszczalności srodblonka
- Skurcz oskrzeli
- ↑ Przepływu krwi przez nerki i natiureza
Ikatybant zastosowanie
- Antagonista receptora B2 (bradykininowego)
2. Leczenie ostrych napadów w dziedzicznym obrzęku Quinckego
Zahamowanie ACE
- Kinaza II = ACE
- Skutkuje ↓ Angiotensyny II i ↑ Bradykininy
- Bradykinina przez B2 powoduje:
1) uwalnianie PGI2, NO, t-PA -> rozkurcz i działanie protekcyjne w stosunku do śródbłonka - Stąd plejotropowe działanie inhibitorow ACE ale tez ich działanie niepożądane -> uporczywy, suchy kaszel
Receptor AT1
- Klasyczny -> Gs fosfolipaza C
2. Działanie jak Ang II
Receptor AT2 z czym jest sprzężony
- Pobudzenie wywołuje:
1) wzrost wydzielania NO
2) otwarcie kanałów potasowych
3) hamowanie aktywności kanałów wapniowych typu T
Receptor AT2 występowanie
1) Niewielka ilość w tk dojrzałych
2) Obecne u płodu
Receptor AT2 efekt pobudzenia
1) hipotensyjny
2) natriuretyczny
3) antyproliferacyjny
-> przeciwstawny do AT1
Działanie Ang II
- Na układ krążenia
1) bezpośredni silny skurcz naczyn (AT1) 40x silniejszy niz A
2) ↑ uwalniania NA z synapsy wspolczulnej
3) przebudowę (remodeling) mięśnia sercowego i naczyn
4) działanie arytmogenne
5) działanie aterogenne (promiazdzycowe) - Na układ endokrynny
1) ↑ produkcji aldosteronu
2) ↑ wydzielania ADH - Na nerkę
1) obkurczanie mm gładkich naczyn doprowadzających -> spadek filtracji
2) przy niskim ciśnieniu perfuzyjnym obkurcza bardziej t. odprowadzająca niz doprowadzająca kłębuszka -> ↑filtracji
3) hamowanie wydzielania reniny - Pobudzenie ośrodka pragnienia
- Silne działanie prozapalne
Działanie aterogenne Ang II mechanizm
1) ↑ ekspresji VCAM-1
2) aktywacja oksydazy NADPH i ↑ wolnych rodników
3) stymulacja komórkowych białek regulujących procesy proliferacyjne
4) aktywacja konwertazy endoteliny -> ↑ET1
5) ↑ PAI-1 -> działanie prozakrzepowe
6) ↑ oksydatywnej modyfikacji LDL
7) ↑ ekspresji IL-6 i indukcja stanu zapalnego naczyn
Aliskiren zastosowanie
- Bezpośredni inhibitor reniny
2. Stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Układ RAA
Angiotensynogen -(renina) -> Angiotensyna I (1-10) -> może zostać przekształcona do:
- Angiotensyny II (1-8) przez ACE
- Angiotensyny I (2-10) przez AP (AminoPeptydazę) -> a ta przez ACE do Angiotensyny III (2-8)
- Angiotensyny (1-9) przez ACE2 -> a ta przez NEP do Angiotensyny (1-7)
- Angiotensyny (1-7) przez NEP
Angiotensyna II (1-8) -> metabolizm dalszy
1) Przez AP do Angiotensyna III (2-8)
2) Przez ACE2 do Angiotensyny (1-7)
AT 1-7
- Pobudza receptor Mas -> metabotropowy
- Działanie przeciwstawne do AT II
- Podawanie ACEI zwiększa jej stężenie 10-krotnie
Enzymy osi RAA
1) ACE
2) ACE2
1. odszczepia tylko 1 aminokwas
2. tworzy AT 1-7 albo 1-9
3) NEP - obojętna endopeptydaza -> neutral endopeptidase = neprylizyna
NEP
= neprylizyna
- Jest to obojętna endopeptydaza
- Działanie -> rozkłada:
1) ANP, BNP, CNP
2) Ang I i AT 1-9 do AT 1-7
3) bradykininy
Inhibitory NEP działanie
- Zwiększaja stężenie ANP
2. Hamują powstawanie AT-(1-7) -> niekorzystne
Sakubitryl
- Inhibitor NEP
- Sakubitryl jest zarejestrowany w połączeniu z Walsartanem -> powodują:
1) ↓ ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (nie hamują ACE -> rozkłada bradykininy)
Omapatrylat
- Inhibitor NEP i ACE
- Oba enzymy rozkładają bradykinine -> NEP i ACE powodował ↑ ryzyka angioedema (obrzęku naczynioruchowego)
- Wycofany
Inhibitory ACE -> odkrycie
- Wyodrębnione z jadu żmii brazylijskiej Bothrops jararaca jako czynnik BPF (Bradykinin Potentiating Factor)
ACEI ogólne informacje i podział
- Wszystkie -> inhibitory kompetytywne
- Wykazują Plejotropowe działanie
- Podział ze względu na powinowactwo do ACE:
1) inhibitory osoczowe -> wskazania klasyczne-> nadciśnienie, niewydolność serca
2) inhibitory tkankowe-> wysoce lipofilne -> nowe wskazania - IHD, zapobieganie cukrzycy, powikłaniom zakrzepowo-zatorowym i niedokrwiennym udarom mózgu
Wskazania do inhibitorow ACE
1) nadciśnienie tętnicze -> 1-ego rzutu
2) przewlekła niewydolność krążenia
3) leczenie zawału mięśnia sercowego
4) nefropatia cukrzycowa
5) leczenie stabilnej choroby wieńcowej-> leki stabilizujące blaszkę miażdżycowa
Działanie ACEI w przewlekłej HF
- Spadek afterload
- Zahamowanie nadmiernie pobudzonej osi RAA (przez nadmierne pobudzenie układu współczulnego)
- Działanie antyarytmiczne (zmniejszają częstość arytmii komorowych)
ACEI w leczeniu zawału serca
- Stosuje się już od 1 doby po
- Następnie wspólnie z Kwasem Acetylosalicylowym, Statyną i β-blokerem są zapisywane pacjentowi przy wypisie ze szpitala
- Przeciwdziała pozawałowemu remodelingowi serca -> może prowadzić do jego wtórnej niewydolności
Mechanizm przebudowy (remodelingu) mięśnia sercowego i naczyn przez AngII
- ↑ produkcji macierzy zewnatrzkom przez fibroblasty i miocyty gładkie naczyn
- Migracja, proliferacja i przerost miocytow gładkich naczyn krwionośnych
- Przerost kardiomiocytów
Działanie ACEI w nefropatii cukrzycowej
- > powodują
1. ↓ albuminurii
2. ↓ ciśnienia wewnątrznerkowego
3. ↑ filtracji kłębuszkowej
4. ↑ tolerancji węglowodanów
Przeciwwskazania do podania inhibitorow ACE
1) obustronne zwężenie t nerkowej lub t do jedynej nerki
2) choroby nerki o podłożu autoimmunologicznym (zwłaszcza kolagenozy ze zmianami naczyniowymi)
3) ciężka niewydolność nerek
4) neutropenia
5) hiperkaliemia
6) obrzęk naczynioruchowy
7) ciąża
Działania niepożądane inhibitorów ACE
1) duży spadek ciśnienia krwi po pierwszej dawce
2) suchy kaszel
3) obrzęk Quinckego
4) zaburzenia smaku
5) pokrzywka alergiczna
6) neutropenia
7) hiperkaliemia
8) białkomocz
9) niewydolność nerek
10) działanie teratogenne na płód
Sartany zastosowanie
1) jak ACEI
2) leczenie zespołu metabolicznego
3) nefroprotekcyjne działanie -> spadek mikroalbuminurii
4) zapobieganie migotaniom przedsionków i udarom mózgu
5) hamowanie dylatacji aorty w zespole Marfana
6) cerebroprotekcyjne działanie
7) w niektórych chorobach stosuje się je razem z ACEI np. choroby nerek z białkomoczem
Sartany w zespole metabolicznym działanie
- wpływają na zmniejszenie insulinooporności
- Niektóre -> agonistycznie na receptory PPAR-gamma -> ↑ insulinowrazliwosci
- Neutralny wpływ na gospodarkę węglowodanową czy lipidowa
- spadek częstości występowania nowych przypadków cukrzycy
- nefroprotekcyjne działanie -> m.in zmniejszają mikroalbuminurię
Sartany - cerebroprotekcyjne działanie
- Spadek wazokonstrykcji dużych naczyń mózgowych
- Ograniczenie procesu zapalnego związanego z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym
- Bd efektywne w prewencji udaru mózgu
Salazyna
- Silny antagonista receptora AT1
- Niedostępna po podaniu doustnym -> podawało się dożylnie
- Wycofana -> zastąpiona sartanami
Różnice w działaniu antagonistów AT1 i ACEI
- Sartany zwiększają pobudzenie przeciwzapalnego receptora AT2 bo ↑ stężenia Ang II, a ACEI zmniejszają
- Sartany nie wpływają na stężenie bradykininy
- Obie grupy ↑ stężenie AT-(1-7)
Receptory ET A
- Metabotropowe Gq IP3 i DAG
- Lokalizacja:
1) na komórkach mięśni gładkich naczyn - Działanie naczynioskurczowe
Receptory ET B
- Stymulacja eNOS
- Lokalizacja
1) na komórkach srodblonka -> wazodylacja
2) Dodatkowo na komórkach mm gładkich -> wazokonstrykcja łożyska płucnego, wieńcowego i krezkowego
Antagonisci receptorów ET zastosowanie
- Terapia nadciśnienia płucnego
2. Zapobiegają tez niewydolności serca
Działania niepożądane inhibitorow receptora ET
- Hepatotoksycznosc (↑aminotransferaz, markosc, niewydolność)
- Teratogennosc
- Zależne od dawki spadek stężenia Hb, Htc, RBC
- Kołatania serca
- Bóle głowy
- Obrzęki kończyn dolnych
