Antiviricos Flashcards
1
Q
Principal linha de defesa contra infeções viricas
A
Vacinação
Grande parte das infeções viricas no adulto são benignas e facilmente resolviveis pelo sistema imunitário
2
Q
Conceitos chave
A
Replicação intracelular e utilizam mecanismos da célula hospedeira
Maioria dos antivíricos explora diferenças entre estrutura e função das proteínas viricas e humanas (proteases e polimerases víricas, fosforilação intracelular)
Algumas proteinas humas são mais importantes para os virus do que para humanos
Antiviricos normalmente mais direcionados para determinados virus (nº de proteinas viricas como alvos terapêuticas é > que proteinas bacterianas)
3
Q
Estrutura básica do vírus
A
Envelope lipoproteico que envolve capside que possui o ácido nucleico - nucleocapside
4
Q
Virião
A
Particula viral completa - ácido nucleico coberto por capside
5
Q
Principais alvos farmacológicos
A
- Adesão à célula (nenhum virus cnsegue ser infeccioso sem esta etapa)
- uncoating (a.nucleico libertado dentro do virião na célula hospedeira- RNA ou DNA)
- Cinases virais- fosforilação de ribonucleosideos e desoxirribonucleosideos
- Polimerases víricas- sintese de cadeias de ácidos nucleicos (replicação e maturação de novos viriões)
- Libertação do virus da célula
6
Q
Inibidores de adesão e da entrada de vírus na célula
A
- medidas preventivas e não precisam de entrar na célula
- MARAVIROC- tratar o VIH (CD4 é uma molécula de adesão para o vírus mas para infetar linfócitos necessita de se ligar ao CCR5- recetor para citocinas à superficie linf T - deleção no CCR5 garante imunidade contra VIH)
- Alguns vírus têm tropismo e ligam-se a um recetor análogo semelhante - CXCR4
- O MARAVIROC é antagonista do CCR5, mas se o vírus tem tropismo tem resistência ao MARAVIROC
RA: perturbações GI e CNS - ENFURVITIDE (T20)
# já não usado em 1ª linha
# único usado para tratamento VIH com uso parentérico- subcutâneo
# análogo estrutural do GP41 (proteína da superfície do vírus que forma uma poro, permitindo a passagem do a. nucleico para a célula hospedeira) - Introduz-e na molécula e impede a formação do poro
# Muitas RA: aumenta prob de pneumonia bacteriana, reações de HS (via subcutânea), reações locais
# usado quando 1ª linha não funciona
7
Q
Inibidores da descapsidação
A
- Destruição do capside e libertação do Virião para dentro da célula do hospedeiro
- AMANTADINA e RIMANTADINA - contra Influenza A (não contra B e C)
- Virus da gripe são classificados de acordo com 2 proteínas na sua superfície ex: H5N1, H1N1
- Estas proteínas são a Hemaglutinina e Neuraminidase (fundamentais)
- Hemaglutinina liga-se a uma molécula da árvore traqueobrônquica o ácido sialico e permite adesão e infeção - formação do endossoma
- Para que o endossoma liberta o A. nucleico precisa de ser acidificado - Molécula M2- canal catiónico transportador de protões
- Amantadina e rimantadina bloqueiam este poro
- Tratamento da gripe em casos de lares, pe, ou doentes ID
- A amantadina foi o primeiro e por isso tem mais efeitos secundários do foro neurológico
- O PROBLEMA SÃO as resistências. vírus mais virulento
8
Q
Inibidores da Neuraminidase
A
- Atuam na saída do vírus da gripe da célula
- Neuraminidase é a enzima que destroi a ligação do ácido sialico à hemaglutinina permite a saída do vírus
- Ao entrar na célula
hospedeira, a membrana do vírus funde-se com a membrana desta, permitindo que fiquem na
membrana celular moléculas de hemaglutinina, ácido siálico e neuroaminidase. Quando o vírus
sai, forma-se o virião completo e a neuroaminidase vai quebrar a ligação entre o ácido siálico e
a hemaglutinina. - ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR
# Atuam tanto no Influenza A como B (mais importantes na epidemiologia) - Redução da duração dos sintomas da gripe em aprox 1 dia se tomados no intervalo de 2 dias após início dos sintomas
- Zanamivir baixa disponibilidade oral- via injetável ou inalador (nebulização nasal)
- Oseltamivir - pandemias e epidemias da gripe- boa biodisponibilidade oral (75%)- Usado em populações suscetiveis como idosos em lares ou ID
- Resistências a estes fármacos não é preocupante porque as mutações tornam os virus menos patogénicos!
- RA: nauseas, vomitos, dispepsia e diarreia (menos severa se inalados)
9
Q
Importante saber sobre resistências nos antiviricos
A
Se as mutações em particular aumentam ou diminuem o fitness do vírus
10
Q
Inibidores da Expressão génica
A
- Virus HepC (virus RNA- pode ser imediatamente traduzido)
- uma das proteínas produzidas é a poliproteína- que contém na sua sequência várias como a protease NS3/4A- responsável pela clivagem da poliproteína; e além disso contraria a ação do IFN alfa (um dos mecanismos de defesa do nosso organismo contra o VHC)
- TELAPREVIR, BOCEPREVIR- 1ºS A SURGIR PARA INIBIR A PROTEASE
- SIMEPREVIR, PARITAPREVIR- 2013 E 2014 (-PREVIR INIBIDOR PROTEASE VHC)
- O vírus da hepatite C tem transmissão através do sangue, sendo que em Portugal as
populações de risco são principalmente os toxicodependentes utilizadores de drogas injetáveis
e homossexuais - muito mais seletivos para proteases viricas que humanas
- NENHUM PODE SER USADO EM MONOTERAPIA DEVIDO A RESIS (verdade tambem para VIH)
- Tele, boce e sime em associação com INF alfa e ribavirina - 6 meses de terapêutica
- O simeprevir e paritaprevir permitem uma toma única diária e têm um perfil de efeitos
adversos muito favorável. O grande problema destes fármacos é que são específicos para
determinados genótipos do vírus da Hepatite C - 6 genotipos sendo que o 1 é 1a e 1b; 5 e 6 raros - associação com inibidres replicação: sime + sofosbuvir; parita + ombitasvir e dasabuvir; forulação de paria com ritonavir (contraindicado em DHC descompensada)
11
Q
Inibidores da replicação do genoma viral- Inibidores da polimerase
A
- Maioria dos virus codifica as próprias polimerases (DNA e RNA polimerase) - Excelentes alvos terapêuticos
- Virus como o herpes, VIH, VHB e VHC (polimerase do VI é a transcriptase reversa)
2 grandes grupos: análogos nucleosidicos e análogos não-nucleosidicos
12
Q
Análogos nucleosidicos
A
- inibição da polimerase por competição com os seus substratos naturais (grau de seletividade para a polimerase do vírus)- terminam o elongamento
- precisam de ser fosforilados a trifosfatos de nucleosideos por isso foram desenhados para serem fosforilados por cinases viricas e acumularem-se na forma fosforilada nas células infetadas
- SELETIVIDADE VAI DEPENDER DA AFINIDADE PARA A POLIMERASE E DA AFINIDADE PARA CINASES VÍRICAS
- Os primeiros a aparecer e dos quais partiram os outros foram os análogos na familia do herpes.
- ACICLOVIR (análogo parecido com a desoxiguanosina) foi o 1º
- ID tem infeções benignas por Herpes e so podemos atuar na fase ativa do virus
- Usado para HSV e VZV
- cinases da timidina do HSV e VZV fosforilam o aciclovir de forma mais eficiente do que cinases humanas —> aumento concentração de aciclovir fosforilado nas células infetadas pelo vírus
- é depois utlizado pela polimerase viral—-> incorporado na cadeia polipeptidica—> interrompe o elongamento e o virus deixa de se replicar
# Via oral, EV e tópica.
# boa distribuição pelo LCR– meningites
# resistências raras
# VALACICLOVIR- adicionado a valina e aumento da biodisponibilidade (volta a ser convertido em aciclovir) - FAMCICLOVIR, PENCICLOVIR (este é uso topico)
- GANCICLOVIR - CMV
# seletividade pela cinase virica UL97 que apenas fosforila o ganciclovir
# muita toxidade- depressão da MO– neutropenia
# resistência- mutação UL97- tratado com CIDOFOVIR (já está na forma fosforilada- análogo da desoxicitidina monofosfato)- VIA EV E NEFROTOXICO
$ prófarmaco- Valganciclovir
13
Q
Análogos nucleosidicos anti- VIH
A
- existem 3 alvos no VIH: integrase, protease e transcriptase reversa
- Análogos nucleosidicos anti transcriptase reversa
# só ativos na replicação virus
# ainda não se descobriu como curar o VIH porque não se consegue atacar os reservatorios - ZIDOVUDINA (AZT- AZIDOTIMIDINA)
# inibidor da transcriptase reversa
# substrato da cinase da timidina celular
# VIH não produz as proprias cinas logo temos uma limitação à seletividade- fosforilação tem de ser feita por cinases do doente- acumulação em todas as células- RA
# resistências principalmente em monoterapia- mutações foram sendo transmitidas a outros doente – devido também a doses sub-otimas devido a depressão da medula pelo farmaco
Seletividade relativa (aciclo> ganciclo> azt apesar de ser sempre mais seletivo para virus)
FORAM SURGINDO NOVOS FARMACOS- ABACAVIR, TENOFOVIR (ainda utilizados- doses eficazes menos tóxicas que AZT), DIDANOSINA, ESTAVUDINA - LAMIVUDINA (3TC) E EMTRICITABINA (FTC) surgiram mais tarde
# mecanismos de resist diferentes do abaca e tenofo
# normalmente utilizamos associação do
Abacavir + Lamivudina e a do Tenofovir + Emtricitabina.
#A terapêutica do VIH é
sempre feita com dois análogos nucleosídicos, o terceiro fármaco é que vai mudar.
14
Q
análogos nucleosídicos no tratamento de VIH + VHB ou VHB só
A
- a Lamivudina (3TC), a Emtricitabina (FTC) e o Tenofovir, sendo que um destes
fármacos, preferencialmente o Tenofovir, deve ser incluído na terapêutica destes doentes com VIH e VHB - ENTECAVIR (NO VHB SÓ)
# elevada barreira genética (que é o número de mutações que
é necessário ocorrer para que o vírus se torne resistente a esse fármaco) –( NA LAMIVUDINA E EMTRICITABINA BASTA SÓ UMA MUTAÇÃO ESPECIFICA- LOGO A BARREIRA GENÉTICA É BAIXA)
# RA no tratamento de hep B- toxicidade mitocondrial (quase todos antiviricos no tratamento de HepB, C e VIH); miopatias, neuropatias periféricas e acidose lática
15
Q
Análogos nucleosídicos contra HEP C
A
- SOFOSBUVIR foi a 1ª # inibidor da RNA polimerase no HCV # análogo estrutural do uracilo # fosforilado essencialmente por cinases celulares # elevada semivida intracelular # 1º tratamento oral capaz de curar a infeção por HCV # resist conferem baixa virulência ao virus- NÃO É UTILIZADO EM MONOTERAPIA # associação com simeprevir ou ledispasvir (inibidor NS5A)- regime 2-3 meses --> cura #RA: bem tolerado
