Antifúgicos Flashcards
1
Q
Nº de espécies patogénicas para homem
A
50
2
Q
Diferenças dos fungos para bactérias
A
- células eucariotas
- Parede celular e membrana plasmática diferente
3
Q
Característica importante dos AF em relação a RA
A
provocam muitas mais RA que antibióticos (fungos mais parecidos connosco filogeneticamente logo partilham vias metabólicas - menos AF seletivos)
4
Q
Local normal de infeções fungicas
A
- normalmente pele e faneras
- auto-limitadas e com gravidade clinica baixa normalmente
- dermatófitos
5
Q
Alguns fungos que podem ter gravidade clínica
A
- Cryptococcus neoformans - levedura responsável por meningites em Imunodeprimidos (ID)
- Candida albicans - bactérias tipo leveduras com estrutura semelhante a micélio; fungo que mais infeta o homem; pode ser benigno (boca e vagina); ou provocar sépsis (candidémia), meningite, )
- Aspergillus formigatos- Fungos filamentosos com micélioscolonização da árvore traqueobrônquica que pode trazer infeções graves mas há dificuldade diagnóstica (não se sabe se está a colonizar, contaminante ambiental ou infeção - acontece muito com fungos!!!)
- fungos “dimórficos” que consoante as restrições nutricionais podem crescer e comportar-se como leveduras ou filamentosas (infeções fungicas primárias mesmo em doentes imunocompetentes)
6
Q
Alguns fatores de risco para infeção fúngica
A
- doentes cirurgicos, cuidados intensivos, doente com próteses, ID (VIH, transplantados), cateteres de longa duração, AB de largo espetro (Infeções fúngicas oportunistas)
7
Q
Tipos de infeção fúngica e exemplos
A
- Superficiais: #Dermatomicoses- Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum (Pele, cabelo, unhas (Tinhas- Tinea capitis, Tinea cruris (inguinal), Tinea pedis, Tinea corporis)- Infeções fúngicas não associadas necessariamente a doente ID, mas alguma situação que ajude a infeção (maus cuidados de higiene, trauma, queimados, etc) # Candidíase - leveduriforme - Mucosas e pele; não necessita de situação clínica particular para se multiplicar (Ex: candidíase vaginal- excesso de higiene ou toma de AB) - SIstémicas ou disseminadas- + GRAVES # Candidíase. Meningite cryptocócica (doentes ID), Endocardite (graves e necessitam de cirurgia), Aspergilose pulmonar, Mucomicose rinocelular (envolvimento da face, destruição de pele e tecidos moles) # Aspergilose pulmonar invasiva - morte no transplante de MO e neutropénicos # Aspergilose broncopulmonar - menos grave que anterior; maior incidência em asmáticos e fibrose cística) # Blastomicose, histoplasmose, coccidiomicose, paracoccidiomicose - infeções primárias (normalmente em ID e geralmente associados a ambientes tropicais, sendo algumas exclusiva das Américas- infeção viajante)
8
Q
Modo diagnóstico e aplicação terapêutica empírica
A
- T. empírica tem mais importância nas infeções fungicas porque microbiologicamente demora mais tempo a identificar o agente (crescimento indolente), sendo por vezes só possível saber o género
- Observação por microscopia - não fiável
- Prognóstico dependente do tempo de atuação - necessário escolher AF certo- importante a T. empírica
- PCR, deteção de AG e de metabolitos- técnicas mais recentes vieram ajudar
9
Q
Alvos potenciais para AF
A
1 - Via da síntese do ergosterol - esteroide principal da membrana ( em vez de colesterol)
2 - Parede celular- Quitina e beta-glucana, outras glicoproteínas (1,3- D- glucana sintetase - alvo importante)
3 - Adesão ao hospedeiro - fungo não sendo patogénio intracelular precisa de mcanismos de adesão a mucosas, pele, cabelo, unhas, prótese, etc
10
Q
AF ideal
A
- Espetro alargado
- Baixa toxicidade
- Várias formas de administração - diferentes indicações- EV, oral, tópica
- Boa distribuição no LCR, osso, urina - locais onde infeção é mais grave)
11
Q
Tipos de AF
A
- Antibióticos antifúngicos naturais (produzidos por outros microorganismos)- Polienos e Equinocandinas
- Antifúngicos sintéticos- Azóis e Pirimidinas fluoradas
12
Q
Inibidores da estabilidade da membrana
A
- AF naturais
- Anfotericina, Nistamina, Natamicina
- Polienos macrólidos - mecanismo rudimentar: Liga-se ao ergosterol–> Poro membrana—> destabilização equilíbrio osmótico da célula (tipo beta lactâmico)
13
Q
Anfotericina B
A
- Mistura de compostos produzida pelo Streptomyces
- Afinidade >500x para ergosterol vs colesterol (seletividade para fungos, protozoários e sem atividade nas bacterias)
- Ação depende da concentração de ergosterol- depende de espécie (fungicida vs fungistático)
- Resistência por diminuição do conteúdo de ergosterol (escondem o ergosterol)
- Espetro largo logo atividade contra maioria de fungos e leveduras (1ª linha quando há duvidas do agente fungico em infeção grave)
- Gold standard em Infeção dissemiada por Aspergillus e Candida
- Farmacocinética
# Abs oral fraca - só tratament tópico GI
# Altamente insolúvel- desenvolveu-se forma lipossómica/lipidica para via EV (lipossomas distribuem por vários locais de ação - administrada principalmente por via EV)
# Elevada ligação a proteínas - passa a BHE
# Eliminação renal lenta - Vestígios 2 meses depois do fim de administração (Cuidado em casos contra-indicados)
- RA
# reações sistémicas imediatas (auto-limitada; tempestada de citocinas; sintomas flu-like; primeiras horas após administração - Hidratação/fluidoterapia do doente antes (também para manter euvolémia), formulação lipossómica Combate este EA)
# Efeitos renais- 80% parcialmente reversível; vasoconstrição da arteríola aferente- Isquémia renal com IR ou agravar uma; BUN>50 mg/dl ou creatinina >3 mg/dl -> suspensão temporária (retoma-se quando voltar ao normal); acidose renal tubular, cilindrúria, hipocaliémia (25%), hipomagnesémia, DEPENDENTE DE DOSE/CUMULATIVO; evitar outros nefrotóxicos, fluidoterapia, lipossómicas tem menos efeitos renais)
# Efeitos hematológicos- Anemia secundária à menor produção de eritropoietina, trombocitopénia, DEPENDENTE DE DOSE/CUMULATIVA
# Outros- disfunção hepática, lesão endotelial - flebite, DEPENDENTE DE DOSE/CUMULATIVO
14
Q
Nistatina (Fungicidina)
A
- Mesma família da Anfo B: análogo de estrutura
- Uso tópico na candidiase oral, vaginal ou cutânea
- Mesmo deglutida não tem abs sistémica
- RA: náuseas, vómitos, diarreia
15
Q
Natamicina
A
- Atua em doses muito baixas
- Era bom para tratar Aspergillus e FUsarium mas tem EA por isso só usamos uso tópico - Ifeções córnea, blefarite, conjuntivite
16
Q
Inibidores da Mitose Fúngica
A
Griseofulvina: ÚNICO Antibiótico AF COM EFEITO NOS ÁCIDOS NUCLEICOS!
- Deriva do Penicilium griseofulvum
- Liga-se a tubulina (citoesqueleto) —> inibe fuso mitótico —> essencialmente efeito fungistático
- Associação forte à queratina–> permite crescimento de cabelo, unhas, pele sem fungos (muito usado em infeções aqui)
- Espetro estreito: Infeções na pele (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton)
- Não ativa contra leveduras (como Pityrosporum) e fungos dimórficos
- Farmacocinética:
# Concentrações plasmáticas variáveis 6/6 h
# Mantem-se ligado a queratina durante muito tempo
# Absorção favorecida por refeições ricas em gordura
# Induz CYP 450- baixa eficácia da Varfarina e de ACO
- RA: Normalmente bem tolerados
# Cefaleias- desaparecem com continuação tratamento
# Letargia, visão turva, vertigens (agravada com álcool)
# Tratamento mais prolongados: Efeitos hematológicos: leucopenia, neutropenia, monocitose
# Angioedema e dermatite esfoliativa (raras e fatais)
# TERATOGÉNICA
17
Q
Inibidores da síntese da parede fúngica
A
- Equinocandinas
- Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
- Análogos semissintéticos da equicandina B (Aspergillus nidulans)
- INIBIÇÃo não-competitiva da síntese de beta-1,3- D- glucanas (estabilidade parede celular) –> stress osmótico–> lise celular
- Fungicida–>Candida
- Fungistático –> Aspergillus (limita tratamento em ID)
- EV
- RA: náuseas, vómitos, diarreia, rash
# CASPOFUNGINA- primeiros a surgir; Candidiase esofágica, candidemia, infeções por Aspergillus, T.empírica na neutropénia febril; Ajuste dose na Insuf hepática moderada (contrário da anfotericina)
# MICAFUNGINA- candidiase esofagica, profilaxia em recetores de transplante de células estaminais hematopoiéticas, candidemia e Aspergilose pulmonar; Hepatotoxicidade severa
# ANIDULAFUNGINA- recente e caro, candidíase esofágica e candidemia, pode causar hepatotoxicidade severa
# AMINOCANDINA- Não passou de investigação - maior semivida
18
Q
Azóis
A
- AF sintéticos
- Imidazóis e Triazóis: Inibidores da 14alfa- desmetilase de esteroides (CYP 450- efeitos adversos nas enzimas hepáticas); inibem essencialmente a enzima IANOSINA 14ALFA-DESMETILASE
- INTERAÇÕES FARMACOLOGICAS IMPORTANTES (EX NEFROTOXICIDADE DA CICLOSPORINA)
- Espetro alargado —> infeções primárias, oportunistas, dermatófitos
- Atividade intermédia contra–> Fusarium, Sporothrix shcenckii, Scedosporium apiospermum e Aspergillus
- Sem atividade Zygomycetes, Candida krusei
- Normalmente fungistáticos
- IMIDAZOIS: clotrimazol, econazol, fenticonazol, ketoconazol, miconazol, tioconazol, sulconazol
- Triazois: itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol
19
Q
Imidazois
A
- CETOCONAZOL # 1º a ser utilizado por via oral para tratar inf sistémicas ou via tópica # Espetro amplo # baixas concentrações no SNC e urina (inf fungicas urinarias e meningites) # tópico: dermatofitos comuns e dermatite seborreica # potência anti-inflamatoria tópica parecida a hidrocortisona (sem muita evidência cientifica) - RA: topicamente bem tolerado, hepatotoxicidade rara mas fatal, Inibição síntese de testo e esteroides na SR--> ginecomastia - CLOTRIMAZOL, luliconazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol # formulações tópicas: infeções fungicas estrato córneo, mucosa escamosa, córnea # não eficazes para infeções cabelo e unhas (farmacocinética)
20
Q
Triazóis
A
- FLUCONAZOL
# Oral ou EV
# Boas concentrações olho e LCR (maioria das meningites fúngicas ao contrário do cetoconazol)
# Sem atividade contra Aspergillus - RA : náuseas, cefaleias, dor abdominal, Hepatite
# Menor efeito no esteroidogénese que o cetoconazol - Resistência: mutações enzimas cyp450 e bombas de efluxo ; principalmente espécies candida ( ex: C. glabrata) mas ainda não são frequentes
- ITRACONAZOL
# boa atividade contra muitos dermatofitos
# tem vindo a susbtituir o cetoconazol nas infeções pele
# biodisponibilidade oral muito variável (ef. 1ª passagem)- Via EV preferencial –> formulação com ciclodextrina impede a metabolização hepática)
# Maior atividade na aspergilose, histoplasmose (ao contrário do cetoconazol/fluconazol)
# pouca distribuição no LCR mas pode ser usado em altas doses nas meningites fúngicas - RA:
# Hepatotoxiciade
# S. Stevens-johnson
# náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, hipocaliemia, edema maleolar, queda de cabelo - MICONAZOL
# uso tópico no tratamento de infeções TGI, mucosa oral e pele - POSACONAZOL
# fungistático- Candia, Cryptococos, Trichosporon, algumas espécies de Fusarium
# Candida, Aspergillus, Zygomycetes multirresistentes
# profilaxia e tratamento de infeções fúngicas invasivas - VORICONAZOL
# oral ou ev
# Eleição para aspergilose invasiva
# metabolização acelerada na coadministração com ritonavir, rifampicina, e rifambutina - CINDICADO
# Fungicida contra todas as espécies de Aspergillus e Candida
# NÃO ADMINISTRAR EV NA DRC- TOXICIDADE DE CICLODEXTRINA NO SNC
-RA: Fotofobia, visão de luzes coloridas (30-60 min duração no pico) - FLUCITOSINA
# Espetro estreito
# muitas resistências quando isolado –> associação com anfotericina B em candidemias e meningite criptocócica
# Convertida a 5-FU apenas nas células fúngicas: seletividade
# Inibe a sintese de DNA fúngica - RA: distúrbios GI, Anemia, Neutropenia, trombocitopenia e alopécia (5-FU no intestino por bactérias)
- TERBINAFINA
# fungicida queratinofílico (dermatofitos)- inibe a epoxidase do esqualeno
# muito lipofilico
# fungos da pele, principalmente unhas (via oral) - AMOROLFINA
#Verniz ungueal
