Antimicóticos Flashcards
Anfotericina B
- Clasificación
Clase terapéutica: Antifúngico
Familia química: Macrólido de polieno anfótero - Mecanismo de acción
Se une al ergosterol, un esterol de la membrana celular fúngica, alterando la permeabilidad celular al formar poros.
Esto permite la fuga de iones y macromoléculas intracelulares, causando la muerte celular fúngica.
La selectividad se debe a la diferencia entre los esteroles de las membranas de las células fúngicas (ergosterol) y las humanas (colesterol). - Usos clínicos
Infecciones sistémicas graves: Meningitis fúngica, neumonía fúngica grave, infecciones diseminadas por micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis).
Tratamiento de inducción: Se usa en la fase inicial para reducir rápidamente la carga fúngica, seguido por un tratamiento con azoles.
Administración local o tópica: Úlceras corneales, queratitis, artritis fúngica, candiduria.
Administración intratecal: Para infecciones micóticas del sistema nervioso central (aunque cada vez menos debido a la toxicidad).
Farmacocinética y Efectos Adversos Anfotericina B
Farmacocinética
Absorción: Mal absorbida por vía oral, por lo que solo es útil para infecciones locales en el tracto gastrointestinal.
Distribución: Se distribuye ampliamente en los tejidos, pero alcanza solo el 2-3% en el líquido cefalorraquídeo.
Metabolismo: Generalmente metabolizada, con excreción renal lenta.
Vida media: Aproximadamente 15 días.
Unión a proteínas: >90%.
Insuficiencia hepática/renal: No requiere ajuste de dosis significativo.
Efectos adversos
Toxicidad relacionada con la infusión:
Fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómitos, cefalea, hipotensión.
Mejoran con reducción de velocidad de infusión, premedicación con antipiréticos, antihistamínicos, meperidina o corticosteroides.
Toxicidad acumulativa:
Daño renal: Nefrotoxicidad en casi todos los pacientes, variando entre reversible (prerrenal) e irreversible (lesión tubular renal).
Otros efectos: Hipokalemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal, anomalías hepáticas y anemia.
En tratamientos intratecales: Convulsiones y aracnoiditis química.
Resistencia y Consideraciones Anfotericina B
Resistencia
Puede ocurrir resistencia cuando se reduce la unión al ergosterol, ya sea por disminución de su concentración o modificaciones en la molécula de esterol, reduciendo su afinidad por la anfotericina B.
Consideraciones
Premedicación: Importante para manejar los efectos relacionados con la infusión.
Terapia de inducción: Se usa principalmente para infecciones graves, con un tratamiento de mantenimiento posterior con azoles.
Toxicidad renal: A menudo se mitiga con la carga de sodio y solución salina en la infusión.
Flucitosina
Clasificación: Antifúngico (análogo de la pirimidina)
Mecanismo de Acción
Acción: La flucitosina se absorbe en las células fúngicas mediante la enzima citosinapermeasa, convirtiéndose en 5-fluorouracilo (5-FU) y luego en 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP) y fluorouridina trifosfato (FUTP). Estos inhiben la síntesis de ADN y ARN en las células fúngicas, mientras que las células humanas no pueden convertirla a sus metabolitos activos, lo que causa toxicidad selectiva.
Farmacocinética Flucitosina
Absorción: >90% tras administración oral.
Distribución: Penetra bien en todos los fluidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo.
Eliminación: Se elimina por filtración glomerular con vida media de 3–4 horas. Se elimina por hemodiálisis.
Consideraciones en insuficiencia renal: La insuficiencia renal aumenta rápidamente las concentraciones séricas, lo que puede llevar a toxicidad. Es importante monitorear las concentraciones séricas (50–100 mcg/mL en insuficiencia renal).
Usos Clínicos Flucitosina
Indicaciones principales:
Meningitis criptocócica (en combinación con anfotericina B).
Cromoblastomicosis (en combinación con itraconazol).
Infecciones por Candida del tracto urinario resistentes al fluconazol.
Sinergia: Se usa comúnmente en combinación con otros antifúngicos, como la anfotericina B, para evitar la resistencia.
Efectos Adversos Flucitosina
Toxicidad más común:
Médula ósea: Anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Hígado: Alteraciones en las enzimas hepáticas (menos comunes).
Sistema digestivo: Enterocolitis tóxica en algunos casos.
Toxicidad renal: Riesgo de toxicidad aumenta con el uso concomitante de agentes nefrotóxicos como la anfotericina B.
Ventana terapéutica estrecha: El uso de mediciones de concentración sérica es importante para reducir la toxicidad.
Resistencia Flucitosina
Mecanismo de resistencia: Cambios en el metabolismo de flucitosina en los hongos. La resistencia se desarrolla rápidamente durante la monoterapia.
Resistencia cruzada: A menudo observada en el tratamiento exclusivo con flucitosina, lo que limita su uso como monoterapia.
Azoles: Clasificación y Farmacocinética
Clasificación:
Imidazoles: ketoconazol, miconazol, clotrimazol.
Triazoles: itraconazol, fluconazol, voriconazol, isavuconazol, posaconazol.
Farmacocinética:
Absorción variable según el tipo de azol (oral, intravenoso).
Los triazoles tienen mayor afinidad por las enzimas fúngicas que los imidazoles, lo que les confiere menor toxicidad y menos interacciones.
Mecanismo de Acción y Resistencia Azoles
Mecanismo: Inhiben la síntesis de ergosterol, esencial para la membrana fúngica, al interferir con las enzimas del citocromo P450 fúngico.
Resistencia:
Aumento de cepas resistentes por uso indiscriminado, especialmente en profilaxis y tratamiento prolongado
Usos Clínicos y Espectro de Acción Azoles
Espectro: Cándida, C. neoformans, micosis endémicas (histoplasmosis, blastomicosis), dermatofitos, Aspergillus (con ciertos triazoles).
Tratamiento:
Candidiasis mucocutánea, meningitis criptocócica, infecciones por Aspergillus, micosis sistémicas.
Profilaxis en pacientes con trasplantes y sida.
Efectos Adversos Azoles
Comunes: Malestar gastrointestinal (leve), anomalías hepáticas (rara vez hepatitis).
Específicos:
Todos los azoles pueden causar interacciones con el citocromo P450 hepático, aumentando el riesgo de efectos secundarios.
Interacciones Farmacológicas Azoles
Mecanismo: Inhiben el sistema del citocromo P450, lo que afecta el metabolismo de otros fármacos (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus).
Precauciones: Ajuste de dosis necesario al combinar con otros fármacos metabolizados por el mismo sistema enzimático.
Ketoconazol
Uso: Obsoleto para infecciones sistémicas debido a efectos secundarios (inhibición del P450 humano).
Farmacocinética: Baja absorción oral y alta toxicidad hepática.
Itraconazol
Uso: Infecciones por hongos dimórficos, dermatofitosis, onicomicosis.
Farmacocinética:
Buena absorción con alimentos y pH bajo.
Baja penetración en LCR.
Interacciones: Rifamicinas reducen la biodisponibilidad.
Fluconazol
Uso: Meningitis criptocócica, candidiasis mucocutánea, profilaxis en trasplantes y sida.
Farmacocinética: Alta biodisponibilidad y penetración en LCR.
Interacciones: Menos interacciones que otros azoles, buena tolerancia gastrointestinal.
Voriconazol
Uso: Aspergilosis invasiva, algunas especies de Candida resistentes al fluconazol.
Farmacocinética: Buena absorción oral (más de 90%).
Efectos secundarios: Erupción cutánea, alteraciones visuales (hasta 30% de pacientes), fotosensibilidad.
Posaconazol
Uso: Aspergilosis invasiva, mucormicosis, profilaxis en leucemia y trasplante de médula ósea.
Farmacocinética: Buena distribución tisular, absorción mejorada con alimentos ricos en grasa.
Interacciones: Evitar con sustratos de CYP3A4 como tacrolimus y ciclosporina.
Efecto secundario raro: Hiperaldosteronismo, hipertensión e hipopotasemia.
Isavuconazol
Uso: Aspergilosis invasiva, mucormicosis.
Farmacocinética: Buena biodisponibilidad oral, dosis diaria única tras carga.
Interacciones: Evitar con inhibidores o inductores
fuertes de CYP3A4.
Tolerancia: Mejor tolerado que el voriconazol.
Oteseconazol
Uso: Candidiasis vulvovaginal recurrente en mujeres postmenopáusicas.
Farmacocinética: Vida media larga (138 días), eliminación en heces y orina.
Efectos adversos comunes: Cefalea, náuseas.
Precauciones: No usar en embarazo o lactancia.
Equinocandinas
Definición: Clase de agentes antifúngicos recientes. Son péptidos cíclicos unidos a un ácido graso de cadena larga.
Agentes autorizados: Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina.
Espectro de acción: Efectivas contra Candida y Aspergillus, pero no contra C. neoformans ni los agentes de zigomicosis y mucormicosis.
Formulación: Solo intravenosa.
Farmacocinética Equinocandinas
Caspofungina:
Dosis de carga: 70 mg, seguido de 50 mg/día.
Vida media: 9–11 horas.
Excreción: Riñones y tracto gastrointestinal.
Ajuste de dosis: Solo en insuficiencia hepática grave.
Micafungina:
Vida media: 11–15 horas.
Dosis: 150 mg/d para candidiasis esofágica, 100 mg/d para recaídas, 50 mg/d como profilaxis.
Anidulafungina:
Vida media: 24–48 horas.
Dosis: 100 mg/día el primer día, 50 mg/día a partir del segundo día para estenosis esofágica.
Dosis de carga: 200 mg, seguida de 100 mg/día para candidemia.
Mecanismo de Acción Equinocandinas
Acción: Inhibe la síntesis de β(1–3)glucano en la pared celular fúngica, provocando disrupción de la pared celular y muerte celular.
Usos Clínicos Equinocandinas
Caspofungina:
Infecciones por candidiasis diseminadas y mucocutáneas.
Terapia empírica en neutropenia febril.
Terapia de rescate en aspergilosis invasiva (no como terapia primaria).
Micafungina:
Candidiasis mucocutánea, candidemia y profilaxis en trasplante de médula ósea.
Anidulafungina:
Candidiasis esofágica e invasivas, incluyendo candidemia.
