Anngio Flashcards
Ejemplos de angiogenesis fisiológica
- Cicatrización de heridas
- En el embarazo
- En el revestimiento uterino durante el ciclo menstrual
Qué es la angiogénesis
Proceso que conduce a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura pre-existente
El proceso de angiogénesis incluye
Migración y proliferación de las células endoteliales
La formación y organización de grupos celulares
En cáncer la angiogénesis tiene un rol central en
Crecimiento tumoral
Invasión tumoral
Metástasis
Si en cáncer no hay angiogénesis
No puede haber crecimiento del tumor
Tiene que haber un proceso balanceado entre activadores e inhibidores. Ejemplos de inhibidores de la angiogénesis
Gen: p53, PTEN, vHL (von Hippel-Lindau)
Trombospondina 1
Angiostatina
Endostatina
Ejemplo de activadores de la angiogénesis
Principal: Factor de crecimiento del endotelio vascular
Factores de crecimiento de microblastos
Angiopoyetina
Pieza clave en el proceso de angiogénesis
Factor de crecimiento del endotelio vascular
Para que haya un proceso de angiogénesis tiene que haber 3 elementos que se encuentran en el microambiente celular
Estroma
Elementos celulares
Factores solubles
Matriz extracelular, colágeno, fibronectina, laminina, proteoglicanos, fibroblastos, miofibroblastos son parte de
El estroma
Células del sistema inmunitario
Células tumorales, pericitos
Son parte de
Elementos celulares
Los proangiogénicos, anti-angiogénicos, proteasas, son parte de
Factores solubles
Ejemplos de proangiogénicos
VEGFs
PDGFs
Ang 1-2
IGF
Ejemplos de anti-angiogénicos
Endostatina
Angiostatina
Trombospondina
Proteasas que infuyen en la angiogénesis
Elastasa
MMP
u-PA
Gen supresor von Hippel-Lindau
Juega un papel importante a nivel de los factores inducibles de hipoxia y al producir estos factores inducibles de hipoxia provocan algunos tipos de tumor
Gen von Hippel-Lindau
Está en el cromosoma 3
Es un gen supresor tumoral
Es parte de un complejo de ubiquitina ligasa
Asociado a la enfermedad de Von Hippel-Lindau
Ejemplo de actuación de von Hippel-Lindau de manera fisiológica, no mutado
En una situación de normoxemia, el factor inducible de hipoxia se une a ligasa E3 y von Hippel-Lindau y a través de un proceso de ubiquitinisación sucede degradación del factor inducible de hipoxia
Situación de hipoxemia, es importante que el factor inducible de hipoxia este funcionando ya que al fosforilarse va activar algunos genes como el gen de crecimiento de endotelio vascular y va a llevar a cabo angiogénesis
Respuesta fisiológica a una disminución de oxígeno: tiene que haber nuevos vasos sanguíneos
Que sucede en una normoxemia pero con el gen de von Hippel-Lindau mutado
No se lleva el proceso de que el factor inducible de hipoxia se una a E3 y no se provoca la ubiquitinización del factor inducible de hipoxia.
Al no provocar esto se fosforlia y se activan factores, siendo el mas importante: el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular.
Esto va a provocar angiogénesis.
Células que participan en el proceso de angiogénesis
Células progenitoras que se encuentran en la médula ósea
Se movilizan hacia el centro del tumor y a través de citocinas e interleucinas van a promover la formación de nuevos vasos sanguíneos (vasculogénesis)
Las células progenitoras de la médula ósea juegan un papel importante al migrar hasta el sitio del tumor.
Por qué las células progenitoras de la médula ósea son capaces de migrar hasta el sitio del tumor
Debido a que las células tumorales son capaces de enviar citocinas e interleucinas al torrente sanguíneo para que lleguen hasta la médula ósea a traer las células y promover la angiogénesis
Glucoproteína de 45kDA
Induce la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares, aumentan la permeabilidad vascular, inhibe* la apoptosis de las células endoteliales (forman la membrana, soporte para nuevos vasos sanguíneos)
Factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF
Es un mensajero que viaja hasta la médula y atraer a células progenitoras
Factor proangiogénico
Factor de crecimiento del endotelio vascular
Causas por las que se puede elevar el factor de crecimiento del endotelio vascular
Factores de microambiente: cuando hay hipoxia. Cuando el pH tiende a ser ácido
Factores de crecimiento hormonal: estrogenos, prostaglandinas, factor de crecimiento endodérmico.
Genes implicados en la tumorogénesis: p53, p73, src, ras, vHL, PTEN, raf
Gen supresor tumoral
vHL
Puede estar asociado a inhibidor de la angiogénesis endógena porque incrementa un factor que inhibe la angiogénesis
P53
Pero cuando este está mutado hay quienes van a promover la angiogénesis como la ciclooxigenasa 2, los factores de crecimiento A del endotelio vascular, el factor inducible de hipoxia.
Nódulos de cáncer latentes
Hay una irrigación normal
Brotes angiogénicos
Significa que hay una dilatación de los vasos sanguíneos ya que las células malignas de alrededor promueven este crecimiento
Formación de nuevos vasos sanguíneos
Conforme el tumor crece tiene que haber nuevos vasos sanguíneos
Cascada de la angiogénesis
Nódulos de cáncer latentes
Brote angiogénico
Formación de nuevos vasos sanguíneos
Crecimiento no proporcional entre el tumor y los vasos sanguíneos. Pero esto no desfavorece, al contrario. Al haber zonas que no van a tener irrigación va a haber necrosis, por ende hipoxia, ambiente ácido, favoreciendo mas angiogénesis.
Células que juegan un papel en la angiogénesis
Células progenitoras de la médula ósea
Pericitos
Células endoteliales
Los pericitos pierden su anclaje, se desprenden, las células endoteliales migran y hacen mitosis para formar más. A través de las células progenitoras se producirán mas pericitos y estos empiezan a hacer un anclaje con las nuevas endoteliales para hacer nuevos vasos sanguíneos.
Pericitos: esenciales pasa el anclaje
Ejemplo importante de angiogénesis
Glioblastomas
En el cerebro no puede haber mucha presión ni crecimeinto debido a que esta limitada por el cráneo. Ante esto si el tumor no puede tener crecimiento va a producir una hipoxia muy rápida, por ende crecimiento más rápido
Formas de inhibir la angiogénesis
Inhibiendo el ligando o el receptor
Cómo inhibir el ligando
Anticuerpos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular circulante
Receptores solubles dirigidos contra el VEGF circulante
Cómo se inhibe al receptor
Anticuerpos contra el dominio extracelular del VEGFR
Inhibidores de tirocina kinasa que impiden la activación de VEGFR: dominio intracelular. Conocidos como TKI
Bevacizumab
Anticuerpo anti VEGF
Trampas de ligando, es decir, receptores solubles que se comen al ligando
Afilbercept
Anticuerpo contra el receptor
Ramucirumab
