8. Mecanismos de Apresentação Antigénica Flashcards
Onde é que os patogénios citosólicos, intravesiculares e extracelulares são degradaos?
Citosólicos = no citosol
Intravesicular & Extracelular = vesículas endocíticas com baixo pH
Os péptidos dos patogénios citosólicos, intravesiculares e extracelulares ligam-se a qual class do MHC? Sendo assim, são apresentados a quais células?
Citosólicos = MHC I & CD8
Intravesiculares + Extracelulares = MHC II & CD4
Qual é o efeito à célula apresentadora de antigénio se esta apresenta patogénios citosólicos, intravesicais ou extracelulares?
Citosólicos = morte celular
Intravesicais = ativação para matar bactéria intravesicular
Extracelular = ativação de células B para segregar Ig para eliminar bactéria
Explique a via citosólica
Péptido provavelmente endógeno (ex. infeção viral que são parasitas obrigatórios)
1. Péptido marcado com ubiquitina passa por proteossoma para ser degradado
2. TAP transporta péptido (agora mais pequeno)
3. Dentro do RER
4. Chaperonas ligam-se a MHC: calnexina, calreticulina, ERp57, β2-microglobulina, tapasina. Isto permite estabilização
5. Péptido + MHC com ligação de alta afinidade (para estar estável)
6. Chaperonas saem (só beta 2 microglobulina é que fica)
7. Golgi
8. Superfície
Qual é a estrutura da TAP?
Heterodímero com 4 domínios
→ 2 moléculas hidrofóbicas – domínios transmembranares do retículo
→ 2 ABC (ATP Binding Cassette) que está no citosol
Onde é que TAP é codificado?
Cromossoma 6
Perto do MHC (wow everything makes sense)
Qual é a estrutura do proteossoma?
28 subunidades que formam 4 anéis subsequentes (aka 1 anel = 7 subunidades)
Zona central contem região catalítica
O que é um imunoproteossoma?
Proteossomas constitutivos com estrutura mais otimizada
Através de sinais do IFN gama e TNF alfa (quando há inflamação)
O que é o Sec61?
Canal que permite deslocação de péptidos não carregados (ao MHC) para o citosol
Estes são depois reciclados e usados em novas proteínas
O IFN gama é estimulado em quais circunstâncias?
Infeções virais
Inflamação
Resposta tumoral
Qual é o efeito do IFN gama na via citosólica?
Otimização do proteossoma em imunoproteossoma
Aumento de síntese das TAPs
Quais são alguns mecanismos de evasão dos vírus? Exemplos (4)
Diminuição de expressão de moléculas MHC I
- Herpes simplex não permite passagem de péptidos para proteossoma por tapar entrada
- CMV produz US6 que tapa TAP
- Adenovírus competem com tapasina
- Ligação ao MHC e destruição desta
Explique a via das vesículas endocíticas
- Molécula MHC II também está nos polissomas do RER como o MHC I
- Para não haver confusão, MHC II está bloqueada com cadeia invariável que se liga entre a1 e b1
- Antigénio entra dentro da células através de vesícula endocítica
- Dentro da vesícula há ativação de proteases com diminuição de pH
- Degradação dos Ag capturados
- Cadeia direciona MHC II para vesículas endocíticas e ao longo deste trajeto, esta vai sofrendo cliagem até ser CLIP
- CLIP bloqueia até haver condições para ligação com vesícula
- Fusão de vesículas
- HLA-DM remove CLIP
- Péptido de alta afinidade liga-se a MHC II
- Superfície
O que é o HLA-DO?
Regulador negativo que inibe atividade do HLA-DM (que é regulador positivo)
Qual é o efeito de IFN gama na via endocítica?
Favorece a produção de HLA-DM
Promove ligação entre HLA-DM e CLIP
Porque é que MHC tem de ter ligação de alta afinidade com péptido?
Ligação estabiliza já que MHC está sempre ligado a outras coisas (ex. chaperonas)
Para que o reconhecimento das células seja inequívoco
O que é a apresentação cruzada?
Antigénio exógeno é apresentado a MHC I através de antigénios que já foram fagocitados -> podem ser recolocados para RE
Antigénio do self (endógeno) é apresentado a MHC II através de autofagia (autofagossomas degradam partícula e utilizam vesículas endocíticas)
Quais são o elementos necessários para haver apresentação de antigénio efetiva?
- MHC
- Péptido
- Células T com TCR
O que é a imunodominância?
De acordo com haplótipos de indivíduo vai existir epitópos com maior afinidade para MHC que vão ser reconhecidos por células T
(tipo peças dum puzzle em que MHC + antigénio têm de encaixar no TCR)
Como é que pode não haver reconhecimento?
Molécula de MHC é diferente (ex. bordos retos em vez de curvados logo TCR não reconhece)
Antigénio é diferente (MHC está bom mas antigénio não)
O que é reconhecimento cruzado?
Apesar de imunodominância, há semelhança entre MHC diferentes mas TCR consegue identificar ambos
O que são superantigénios?
Não são carregados nas zonas clássicas de carregamento dos péptidos (ligados à membrana/livres em vez de MHC) e utilizam ligação do MHC + TCR para promover ativação de células T
Não está dependente de processamento!
Qual é o perigo se superantigénios? Exemplos
Leva a alterações sistémicas com continuação da alteração de permeabilidade e dos mecanismos cardíacos
Choque tóxico por TSST1
Enterotoxinas estafilocócicas
O que é CD1?
Tipo MHC só que para antigénios lipídicos (ex. mycobacterium tuberculosis)
Biossíntese também é no RE
Qual é a divisão das células apresentadoras de antigénio (APC)? Quais são as células
Profissionais = expressão constitutiva de moléculas MHC II + moléculas co estimuladoras (ex. ICAM1) + capacidade de endocitose
- Dendríticas, macrófagos, células B
Não profissionais = pode ter MHC II mas não tem moléculas co estimulados ou capacidade de endocitose
- Células do epitélio do timo, fibroblastos, glia
Quando é que os hepatócitos expressam MHC II?
Hepatite viral ou autoimune -> expressão aberrante de MHC II
Qual é a célula que “kickstart” a resposta adaptativa?
DC que ativam células T naive
Como é feito o processo de internalização dos Ags nas células profissionais?
DC + macrófago = fagocitose
B = mediado por recetor BCR
Como é feito o reconhecimento nas células profissionais ?
DC + macrófagos = padrões (PAMPs e DAMPs)
B = resposta adaptativa
Qual é a divisão das DC? Qual é a função de cada?
convencionais/mieloides: captação & apresentação do antigénio para a ativação de células T
- MHC II + B7
plasmacitoídes: ativação das respostas antivirais com secreção de IFN gama (resposta inata)
- tem TLR associados a agentes virais
Qual a importância para co estimuladores do complexo B7 nas DC convencionais?
Ativação linfócitos
Qual a diferença do macrófago em repouso e ativado?
R = pouco ou nenhum MHC + B7
A = MHC II + B7 induzido por PAMPs
Quais são as 2 formas de um macrófago ser ativado?
Reconhecimento de PAMP/C3a/C5a/IFN -> TNF, IL1 -> M1 -> apresentação de MHC a T efetoras
Reconhecimento de ACAMPs/IL4/C3b/C1q (padrões moleculares de células -> clearance de células apoptóticas + moléculas alteradas
Onde é que estão localizados os APCs?
DC = tecidos + zonas T paracorticais dos órgãos linfoides secundários
M = órgãos linfoides secundários + circulação
B = folículos dos gânglios linfáticos
Quais são as principais vias de entrada de Ag?
Pele
Trato GI
Trato respiratório
Migram até nódulos linfáticos/baço
Explique a migração das células dendríticas
- Imaturas no tecido residente
- Reconhecimento de padrões dos patogénios
- CCR7 (quimiocina) permite deslocação de DC até zona T (madura)
- Ao longo do trajeto, há alteração nas moléculas que expressa (moléculas de adesão, MHC, co estimuladoras)
- Quando chega a gânglio linfático permite recrutamento de células T & transfere Ag para DC residentes
Como é que as DC chegam aos gânglios linfáticos?
Canais linfáticos aferentes
Como é que os linfócitos chegam aos gânglios linfáticos?
Vénulas do endotélio alto (HEV high endothelial venules)
Quais são as fases de migração do linfócito?
→ Rolling (quimocinas + seletinas)
→ Ativação (integrinas + quimocinas)
→ Adesão às paredes dos endotélios
→ Diapedese
Explique a fase do rolling
L-seletinas do linfócito ligam se a PNAd aka adressinas do órgão linfoide secundário
Permite que células se comece a aproximar
Explique a fase de ativação
CCL21 (quimiocina) é reconhecido por CCR7 (recetor nas células T naive) ->
Ativação dos antigénios de adesão funcionais (LFA - eukocyte-function-antigen) ->
Aumento de afinidade de ligando
Explique a fase de adesão
Quimiocinas ativam integrinas -> tem maior afinidade para ligando -> ICAM 1 (endotélio) liga-se a LFA1
Como é que há gradiene de chamada de células T?
No órgão linfoide secundário
HEV + células do estroma secretam CCL21 (quimiocina) -> DC migram -> DC secretam CCL19 -> células T migram
As células T saem logo do gânglio linfático quando estão ativadas?
Não
São retidas durante um bocado para verificar se TCR é o correto para o Ag
Precisa de recetor S1P
Qual o efeito do gradiente S1P?
Molécula lipídica que para saída de células T naive
↑ Gradiente S1P → célula abandona
↓ Gradiente S1P → célula mantém
Quando há ativação dos linfócitos, quais são as 3 coisas que estão a acontecer?
- Ligação do recetor TCR
- Ligação de moléculas co estimuladoras entre APC e T
- Sinalização por citocinas
Explique a co estimulação
DC = CD80 e CD86 (complexo B7)
T = CD28 que é ligando do compleco
Gera-se sinal de co estimulação que permite ativação da célula T naive
Qual é o mecanismo de regulação da co estimulação?
CTLA-4 do linfócito T ativado é ligando do complexo B7
Limita ativação exagerada
O que são os PD?
PD1, PDL1, PDL2 - recetores de morte programada
PD = program death receptors
Também regula co estimulação
Como é que há anergia?
- Não há MHC ou co estimulação
- Recetores co inibidores (CTLA-4 ou PD1)
O que é o DC licensing? Qual é a molécula que permite isto?
Célula T permite que DC continue a ativação de células (ex. T CD8)
CD40 que está na DC
Quais os efeitos do CD40?
- Expressão do ligando CD40 na célula T (normalmente não tem)
- Expressão de B7 na DC (ativação de linfócitos)
- Secreção de citocinas que ativam linfócitos T
