8. Hypolipémiants Flashcards
Statines :
- Noms?
- Pharmacodynamique?
- Pharmacocinétique?
- Efficacité des statines en fonction de l’augmentation de la dose?
Simvastatine, fluvastatine, pravastatine, atorvastatine
Pharmacodynamique
- Inhibiteurs compétitifs de l’HMG-CoA réductase: catalysent la synthèse hépatique de cholestérol à partir de ACoA (étape limitante) : action sur la voie du mélavonate (cholestérol hépatique)
- Diminution de la synthèse du cholestérol hépatique
- Augmentation de l’expression hépatique des récepteurs aux LDL
- Augmentation de la clairance plasmatique des LDL
Pharmacocinétique
- Effets de 1er passage important (transporteur OATP1), biodisponibilité systemique 5-30%, limite les effets indésirables systémiques
- Métabolisme: principalement CYP3A4 (exception pravastatine, qui est sulfaté -> utilisation en cas de problème avec CYP3A4)
Efficacité et augmentation
-> La dose maximale (normal) des statines est de 80mg/j. Une augmentation x2 de la dose -> induit une diminution de 6% de LDL-cholestérol sanguin. Chaque statine a une efficacité différente selon l’oxydation des LDL-cholestérol.
Statines :
- Efficacité?
- Buts thérapeutiques?
- Effets indésirables?
Efficacité
- diminue la mortalité due à évênements cardiovasculaires
- diminue les évênements cardiovasculaires (fatal et non fatal)
- diminue les AVC
Buts thérapeutiques
- Définir la cible thérapeutique: diminution de LDL-C de 20-30% ou plus
- Prévention primaire de la maladie athéromateuse chez patients à risque (HTA, diabète type 2, fumeurs,…)
- Prévention secondaire de la maladie coronarienne et de l’ictus chez des patients avec athérosclérose symptomatique
- Traitement des hypercholestérolémies familiales
Effets indésirables
- Douleurs musculaires, troubles gastro-intestinaux
- Elévation des transaminases hépatiques (1%), mais hépatotoxicité et insuffisance hépatique rares
- Myopathies (rhabdomyolyse, ~0.01%): effet dose-dépendant,attention aux interactions médicamenteuses (surtout gemfibrozil)
- Troubles neurocognitifs, insomnies
- A éviter pendant la grossesse : tératogène chez l’animal
Inhibiteurs de la PCSK9 :
- Actions de la PCSK9?
- Noms?
- Mécanisme?
- Efficacité pour réduire lipides et m. CV?
- Pharmacocinétique?
- Effets indésirables?
- Indication?
Actions
- Proproteine convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): sérine protéase
- Synthétisé stoichiométiquement (1:1) avec récepteur au LDL dans le foie
- Mutations dans gène PCSK9 associées à hypercholestérolémie familiale autosomale dominante (mutation missense, gain de fonction)
- Contrôle le taux de LDL-C plasmatique en régulant le pool des récepteurs aux LDL plasmatique dans le foie.
Evolocumab, alirocumab
- Anticorps monoclonaux contre PCSK9 : inhibiteurs
- Augmentation des LDLR à la surface des hépatocytes, diminution du taux de LDL-C plasmatique
- Synergie avec les statines
Efficacité -> efficace, avec un TT voit une baisse du LDL-cholestérol et événements CV, comparé à une thérapie traditionnel
Pharmacocinétique
- Administration s.-c. 1x/2semaines
- Absorption : tmax 3-7 j
- Temps 1⁄2 vie: 17-20 jours
Effets indésirables
- Infections respiratoires sup., nasopharyngites
- Myalgies, arthralgies
- Insomnies, troubles cognitifs
- Élévation des transaminases
Indication
- Hypercholestérolémies familiales
- En association avec dose max. supportée de statines ou autre hypolipémiant
Inhibiteurs de la réabsorption intestinale du cholestérol :
- Nom?
- Effets?
- Utilisation avec?
- Effets indésirables?
Ezétimibe
Effets
- inhibe de l’absorption intestinale de cholestérol, inhibiteur du transporteur NPC1L1 (pas d’inhibition du transport des TG)
- conséquences : inhibition de l’incorporation de cholestérol dans chylomicrons, diminution de l’apport de cholestérol dans le foie, augmentation de l’expression des récepteurs au LDL
Utilisation
-> en association avec les statines
Effets indésirables
- douleurs abdominales,
- diarrhées,
- flatulence.
- Fatigue.
- Myalgies.
- Augmentation d’ALAT et/ou ASAT.
Résines échangeuses d’anions :
- Noms?
- Effets?
- Effets indésirables?
- Interactions médicamenteuse?
Colestyramine, colestipol
Effets
- Résines (chargées positivement) non résorbées, liant les acides biliaires dans le TD, inhibition du cycle entérohépatique des acides biliaires (90% des a. biliaires réabsorbés)
- Déplétion du pool d’acides biliaires, augmentation la synthèse d’ac.biliaires à partir de cholestérol, augmentation de l’expression de LDL-R, et de la clairance plasmatique des LDL, diminution des LDL-C plasmatiques
- Augmentation de la synthèse des TG
- Synergie avec les statines
Effets indesirables
- troubles intestinaux,
- constipation,
- acidose hyperchlorémique?
Interactions
diminution de l’absorption de vit. D, acide folique, digoxine, coumarines, thiazides, thyroxine, etc
PPAR:
- Définition?
- PPARalpha ou gamma
PPAR -> récepteur nucléaires, qui sont activés par des ligands et engendrent la transcription.
PPARalpha ou gamma
PPARalpha est activé par les fibrates ou AGL -> sert à l’oxydation des AG. Il est impliqué dans la cardiomyopathie diabétique et la dyslipidémie.
PPARgamma est impliqué dans le diabète et l’obésité.
Fibrates :
- Noms?
- Mécanisme d’action?
- Effets?
- Cinétique?
- Effets indésirables?
Gemfibrozil, fénofibrate
Mécanisme d’action
- Agonistes des récepteurs PPARα (peroxisome proliferator- activated receptor):
- Stimulation de la lipoprotéine lipase,
- Stimule l’oxydation des acides gras,
- Modifie l’expression des apolipoprotéines (apoC-III,apoA-I, apoA-II),
- Modifie la clairance des VLDL
Effets
- dim. des taux de VLDL et des TG (50%),
- dim. plus modérée des LDL (10%),
- augmentation des HDL
Cinétique
- Glucuro-conjugaison puis élimination rénale
- Forte liaison aux protéines plasmatiques
- Contrindiqués en cas d’insuffisance rénale et hépatique
- Biodisponibilité basse (foie), limitation des effets indésirables systémiques
Effets indésirables
- Myopathies: myosite, rhabdomyolyse ( en association avec statines)
- Prédisposition aux calculs biliaires
Acide nicotinique:
- Vitamine?
- Effets?
- Efftes indésirables?
Acide nicotinique (niacine) et nicotinamide = vitamine B3
- Vit B3 fonctionne en tant que vitamine après transformation en NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) et NADP
- L’acide nicotinique a des effets hypolipémiants à doses plus élevées que les effets ‘vitamines’
Effets
- Dans tissu adipeux inhibe la lipolyse des TG (lipases), diminue le transport des AGL vers le foie, diminue la synthèse hépatique des TG, diminution des LDL
- Récepteur à la niacine (GPCR)
- Effets hypolipémiants à dose élevées (2-6 gr/j) : diminue les TG (30-40%), élèveles HDL-C (30-40%)
Effets indésirables
- flush par libération de PGD2 (administration avec inhibiteurs des PG) ,
- hépatotoxicité > 2gr/j
- résistance à l’insuline
Efficacité des hypolipémiants?
Les associations recommandés et non-recommandés?
Simvastatin + Ezetimibe -> dans l’hypercholéstrolémie familiale : la baisse est beaucoup plus drastique en association
Médicaments entrainant une hyperlipidémie?
