6- Pharmaco 3 Excrétion

Question 1

Décrit moi le chemin d’un médicament libre ou non fixé qui circule dans le sang en équilibre avec le médicament fixé aux protéines plasmatique lorsqu’il arrive aux reins

Answer 1

1. Arrive aux reins via ‘l’artériole afférente
2. Le médicament peut être filtré à travers la membrane basale du glomérule
3. Une fois dans l’artériole efférente, au niveau du tubule proximal, le médicament peut êter soumis à la sécrétion tubulaire
4. Lorsque le médicament est dans la lumière tubulaire rénale, il peut être réabsorbé dans le tubule distal.

Question 2

La filtration glomérulaire est actif ou passif ce qui consiste à ?

Answer 2

La filtration glomérulaire (FG) est un phénomène passif qui consiste à laisser passer à travers la membrane capillaire et la capsule de Bowman du glomérule de l’eau et les solutés de petits poids moléculaires

Question 3

Quel est le seul médicament qui peut-être filtré à travers les membranes dans le glomérule ?

Answer 3

• Seul le médicament libre (M) ou non fixé aux protéines plasmatiques peut être filtré à travers la membrane capillaire et la capsule de Bowman dans le glomérule.
• La liaison aux protéines plasmatiques est donc un facteur limitant à la filtration glomérulaire.

Question 4

Quels sont les facteur limitant à la filtration glomérulaire

Answer 4

• La liaison aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à la filtration glomérulaire.
• La quantité de médicament qui arrive aux glomérules, qui dépend de la concentration plasmatique et du débit sanguin, est également un facteur limitant.

Question 5

La filtration glomérulaire d’un médicament est égale à ? qui est déterminé par?

Answer 5

La filtration glomérulaire d’un médicament est égale au produit de la vitesse de filtration glomérulaire (VFG - déterminée par la clairance de la créatinine)) et de la fraction libre du médicament (fp).

Question 6

La sécrétion tubulaire (ST) est un phénomène actif ou passif ? et qui dépend de ?

Answer 6

• La sécrétion tubulaire (ST) est un phénomène actif qui dépend des transporteurs membranaires qui se trouvent dans les membranes basales et apicales des cellules épithéliales du tubule proximal.

Question 7

Comment le médicament libre (M) passe du sang jusqu’à la lumière tubulaire lors de la sécrétion tubulaire active?

Answer 7

1. Le médicament libre (M) dans le sang peut, par le biais de transporteurs, traverser la membrane basale et pénétrer dans la cellule épithéliale du tubule proximal.
2. Il va alors se fixer aux transporteurs de la membrane apicale qui vont déverser le méd dans la lumière tubulaire. (regarder l’image)

Question 8

Lors de la sécrétion tubulaire, la liaison avec des transporteurs pour transporter le médicament libre du sang jusqu’à la lumière tubulaire est en fonction de quoi?

Answer 8

• La liaison avec ces transporteurs se réalise en fonction d’une constante d’affinité (KATr).
• Plus le transporteur est actif, plus KATr est élevée.

Question 9

Dequoi dépend l’efficacité de la sécrétion tubulaire (dans le tubule proximal)

Answer 9

1. dépend de l’activité du transporteur,
2. de la liaison du médicament aux protéines plasmatiques
3. du débit sanguin dans l’artère efférente.

Question 10

À quel moment, la liaison aux protéines plasmatiques,
devient un facteur limitant à l’efficacité de la sécrétion tubulaire,

Answer 10

Lorsque la constante d’affinité de la protéine plasmatique pour le médicament (KAP) est plus grande que KATr (constante d’affinité du transporteur).
S’il a une plus petite affinité avec le transporteur que la protéine plasmatique qui est limitante il est clair que cela diminue l’efficacité de la sécrétion tubulaire

Question 11

Quelle est la seule situation lors de la sécrétion tubulaire où la liaison aux protéines plasmatiques n’est plus un facteur limitant à la sécrétion tubulaire.

Answer 11

Lorsque KATr (affinité du transporteur et médicament) est beaucoup plus grande que KAP (constante d’affinité de la protéine plasmatique et le médicament)

Parce que la concentration de médicament libre dans le plasma (ou sang) (M) pénètre rapidement dans la cellule épithéliale tubulaire. La concentration M diminue en conséquence très vite de façon à ce que le
médicament fixé à la protéine M-Pp se dissocie rapidement de la protéine plasmatique Pp afin de maintenir l’équilibre entre le médicament fixé et le médicament libre

Question 12

Où se produit la réabsorption tubulaire

Answer 12

La réabsorption tubulaire se produit au niveau du tubule distal

Question 13

La Réabsorption tubulaire est active ou passive

Answer 13

• Auparavant, on la considérait passive, c’est-à-dire par diffusion du médicament de la lumière tubulaire vers le sang
• Il existe cependant de plus en plus de preuves que des transporteurs membranaires contribuent à la réabsorption tubulaire des médicaments, DONC ACTIVE

Question 14

pH urinaire normal

Answer 14

6.3 (varient entre 4.5-8.0)

Question 15

De quoi dépend la réabsorption tubulaire passive

Answer 15

• dépend de l’existence d’un gradient de concentration,
• des propriétés physicochimiques (liposolubilité et degré d’ionisation) du médicament
• du pH urinaire rappel normalement 6.3 (4.5-8.0)

Question 16

Comment existe le gradient de concentration pour la réabsorption tubulaire passive

Answer 16

Le gradient de concentration entre le tubule distale et le sang existe puisque le rein concentre l’urine. (donc on veut aller du tubule distale à la circulation sanguine)

Question 17

De quoi dépend le degré d’ionisation et varie à quelle fréquence

Answer 17

• Le degré d’ionisation dépend pour sa part du pKa du médicament et du pH urinaire.
• Ce dernier varie au cours de la journée étant
  plus acide la nuit ainsi qu’en présence de certaines pathologies (par ex : la capacité d’acidifier l’urine
  diminue lors de l’insuffisance rénale).

Question 18

Quelle l’équation de la clairance rénale et c’est quoi clairance en gros brièvement

Answer 18

ClR = VFG fp + ST - RT
- Clairance = capacité d’un organe à éliminer un médicament

Question 19

Les répercussions des changements de l’éliminations rénale: Une augmentation de la clairance rénale d’un médicament fait quoi? (pour Cmax, tmax, SSC, pente du déclin et temp de demie-vie?)

Answer 19

Une augmentation de la clairance rénale d’un médicament diminue :
- sa Cmax,
- son tmax et
- sa surface sous la courbe (SSC),

augmente :
- la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et ainsi diminue sa demi-vie.

Question 20

Les répercussions des changements de l’éliminations rénale: Une diminution de la clairance rénale d’un médicament fait quoi?

Answer 20

À l’inverse, une diminution de la clairance rénale d’un médicament augmente:
- sa Cmax,
- son tmax et sa
- Sa surface sous la courbe (SSC),

diminue :
- la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et augmente sa demi-vie.

Question 21

Quelles étapes une pathologie rénale va t-elle affecté lors de l’élimination rénale?

Answer 21

La pathologie rénale affecte les trois étapes de l’élimination rénale,

1. la filtration glomérulaire,
2. la sécrétion tubulaire et
3. la réabsorption tubulaire.

Question 22

Pourquoi faut-il ajuster la dose du médicament lorsque l’élimination rénale d’un médicament diminue?

Answer 22

• les concentrations sanguines du médicament ainsi que son effet vont augmenter et afin d’éviter l’apparition de toxicité, il faut ajuster la dose du médicament.

Question 23

Comment l’insuffisance rénale peut entraîner des changements de la réponse pharmacalogoique de médicaments dont la subtance mère n’est pas éliminée par le reins? (comprends pas trop)

Answer 23

Il ne faut pas oublier que certains médicaments sont éliminés exclusivement par biotransformation et peuvent donc produire des métabolites actifs et, en étant plus polaires, ils peuvent être éliminés par le rein. Si le rein ne fonctionne pas, ses métabolites ne seront pas éliminée et ce qui change la réponse pharmacalogique du médicaments

Question 24

Quels sont les options possibles pour les ajustements posologiques?

Answer 24

En matière d’ajustement posologique, trois options sont possibles :

1. diminuer la dose,
2. prolonger l’intervalle entre l’administration des doses
3. diminuer la dose et prolonger l’intervalle.

Question 25

Quels sont les types d'intéraction médicamenteuses

Answer 25

**Trois types d’interactions peuvent se produire:** 1. au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, en augmentant la fraction libre du médicament, ce qui augmente sa filtration glomérulaire et possiblement sa sécrétion tubulaire; 2. au niveau des transporteurs membranaires des tubules proximal et distal, lorsqu’un médicament est en présence d’un inhibiteur compétitif; 3. au niveau du pH du liquide intratubulaire, lorsqu’un médicament est capable de changer le pH intratubulaire directement ou indirectement, (ce qui créé ou annule le gradient de concentration du rein)

Question 26

Concernant la sécrétion tubulaire, les interactions sont fréquentes à deux niveaux?

Answer 26

1. Les intéractions sont fréquentes **avec les transporteurs d’entrée** (Dans la ¢ épithéliale du tubule proximal) qui se trouvent dans la membrane basale en contact avec le sang tels que les OATs, OATP et OCT 2. Les intéractions sont fréquentes **avec les transporteurs de largage** qui se trouvent dans la membrane apicale en contact avec le tubule urinaire tels que MDR1 et MRPs

Question 27

Qu'est ce qui inhibe OAT, OATP, OCT, MDR1 et MRP?

Answer 27

OAT = inhibé par **probénécid** OATP et OCT = inhibé par **Cimétidine** MDR1 et MRP = inhibé par de multiples médicaments (statines, vérapamil et autres)

Question 28

Certains médicaments qui sont éliminés activement par le rein via des transporteurs d’excrétion tubulaire actifs vont ... ?

Answer 28

Vont entrer en compétition pour leur élimination.

Question 29

Quelle est la formule de la clairance totale?

Answer 29

Cl totale = Cl hépatique + Cl rénale + Cl pulmonaire + Cl biliaire + Cl autres voies

Question 30

Dans la formule de clairance totale (Cl totale = Cl hépatique + Cl rénale + Cl pulmonaire + Cl biliaire + **Cl autres voies**) que représente les autres voies?

Answer 30

Autres voies = Salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc

Question 31

Les répercussions des changements de l’absorption, de la distribution, et de l’élimination sur la cinétique et la dynamie d’un médicament seront différentes selon?

Answer 31

**selon le mode d’administration du médicament** S'il est unique ou répété.

Question 32

Pratiquement, la réponse pharmacologique d’un médicament administré une seule foie (**Administration unique**) sera surtout affectée par des changements de ?

Answer 32

1. **Cmax** 2. **tmax** 3. **De la biotransformation** *(ex: Une diminution de la biotransformation pourrait par ailleurs diminuer la réponse pharmacologique de façon importante lorsque le médicament administré est inactif et doit être transformé pour être activé.)*

Question 33

De quoi dépendent Cmax et de tmax pour une administration unique

Answer 33

1. dépendent de la vitesse d’absorption, 2. de la quantité absorbée du médicament, 3. de la distribution 4. de l’élimination

Question 34

Lors des administration répétées, un patient reçoit un médicament de façon chronique et la même dose est administrée à un intervalle constant (par ex. 6, 8, 12 ou 24 heures), qu'est ce qui arrive aux médicament ?

Answer 34

le médicament **s'accumule** dans l'organisme

Question 35

Qu'arrive t il à la première dose de méd chez un patient

Answer 35

La dose complète de *théophylline* (ex médicament) est absorbée et ce médicament n’est pas soumis à un effet de premier passage.

Question 36

Lors des administration répétées, que nous donne l'information de la demie-vie d'un méd et de la dose administrée?

Answer 36

Il est possible de déterminer: - la quantité de médicament **présente** dans l'organisme juste après l'administration - combien de médicament il **reste** 6 heures après son administration - la quantité qui est **éliminée** pendant cet intervalle de temps.

Question 37

Suite à l’administration de multiples doses de 200 mg de théophylline qu'Arrive t il à l'organisme

Answer 37

- les **quantités** de théophylline dans l'**organisme** ainsi que ses concentrations plasmatiques **augmentent**, ce qui **augmente** progressivement la **vitesse d'élimination** dE/dt. - Après un certain nombre de doses, la vitesse d’élimination dE/dt rattrape la vitesse d’administration du médicament dAd/dt (200 mg/6 heures) et **les deux vitesses deviennent égales dAd/dt = dE/dt.** (L'ÉTAT D'ÉQUILIBRE) -*À ce moment, la quantité de théophylline dans l’organisme et ses concentrations dans le sang **n’augmenteront plus et les changements des concentrations de théophylline en fonction du temps au cours de chaque intervalle d'administration seront identiques après chaque dose.***

Question 38

Qu'est ce que l'état d'équilibre lors d'Administration répétée

Answer 38

L'état d'équilibre d'un médicament est atteint **lorsque sa vitesse d'élimination (dE/dt) est égale à sa vitesse d'administration dAd/dt)**.

Question 39

Quel est l'importance d'un état d'équilibre?

Answer 39

**c'est à l'équilibre qu'un régime thérapeutique produit l'effet maximal.**

Question 40

Quel est le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre

Answer 40

- Il est possible de généraliser et de dire **que l'état d'équilibre de n'importe quel médicament est atteint après son administration pendant au moins 5 demi- vies** - *Ex: Dans ces conditions, pour un médicament avec une demi-vie très courte, par exemple de 2 heures pour la lidocaïne, l'état d'équilibre est atteint après 10 heures d'administration*

Question 41

Comment la clairance affecte l'état d'équilibre (Clairance détermine quoi)

Answer 41

- La clairance d’un médicament détermine les valeurs des concentrations qui sont **retrouvées à l’état d’équilibre** (Si la clairance est élevée, beaucoup de méd. est éliminée). - Donc si la clairance est haute (haute vitesse d'élimination), ta concentration plasmatique est plus basse à l'équilibre et ça te prend moins de temps pour atteindre l'état d'équilibre et vice-versa - Rappel que plus la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est grande plus que l'effet thérapeutique est grand

Question 42

Qu'arrive t'il a la réponse pharmacologique d'une médicament administré par voie orale

Answer 42

**la réponse pharmacologique est diminuée parce que** - sa biodisponibilité diminue parce que sa quantité absorbée est diminuée (effet du premier passage et donc sa clairance est GRANDE) - Ceci fait en sorte que ses concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont plus petites et affecte négativement la réponse pharmaco

Question 43

Qu'arrive t'il a la réponse pharmacologique lorsqu'on diminue la quantité absorbée

Answer 43

**Entraîne les mêmes répercussions qu’une diminution de dose,** soit diminution de la réponse pharmacologique

Question 44

Qu'arrive t'il a la réponse pharmacologique lorsqu'on change la vitesse d’absorption sans altération de la quantité absorbée, lors d'administration multiples

Answer 44

A peu de répercussions sur la réponse pharmacologique obtenue.

Question 45

Qu'arrive t'il a la réponse pharmacologique lorsqu'on change le volume de distribution quand il y a équilibre?

Answer 45

- Une fois l’état d’équilibre atteint, **les modifications du volume de distribution affectent peu la réponse pharmacologique.** - *Rappel, les changements du volume de distribution **modifient uniquement les concentrations**,* *de façon telle que si le volume de distribution augmente, la Cmax est plus petite et la Cmin est plus grande, sans changement de la concentration moyenne.*

Question 46

Qu'arrive t'il a la réponse pharmacologique lorsqu'on diminue la clairance (Inclure concentration et demie-vie)?

Answer 46

- Une diminution de la clairance se reflète par une **augmentation** des **concentrations et de la demi-vie**. - Ceci entraîne évidemment une **augmentation** de la réponse **pharmacologique** et possiblement même des effets indésirables.

Question 47

Bref, c'est quand qu'on doit ajuster la dose lorsqu’un médicament est administré de façon répétée?

Answer 47

**des changements de la quantité absorbée et de la clairance** peuvent nécessiter des ajustements de dose.