4- Pharmacologie 2.1 Flashcards
Quel est le processus de “distribution”
Processus par lequel medicament quitte circulation sanguine et diffuse dans l’espace extravasculaire (tissus cibles)
3 compartiments de distribution pour le médicament
- Dans le sang (concentration plasmatique HAUTE)
- Dans le sang + dans certaines organes (concentration plasmatique plus BASSE)
- Dans le sang + multiples organes + muscles et tissus adipeux (concentration plasmatique TRÈS BASSE)
Mesure de la distribution? Comment se fait la distribution
Le volume de distribution (Vd), on assume que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène
Quel est le Vd (volume de distribution)
Un volume théorique qui représente le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme et sa concentration dans le sang
DÉFINITION: Le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe (en supposant que le médicament se distribue de façon homogène dans le sang et les tissus)
un genre d’indicateur de comment le medicament se distribue dans ton corps
Le volume d’eau requit pour dissoudre une dose de médicament en respectant sa concentration plasmatique
Comment calculer le Vd (volume de distribution
Le volume de distributiion n’est en fait qu’un ….
d’un volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique. C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée.
Enumère les étapes de la distribution d’un médicament
Territoire vasculaire –> espace interstitiel –> traverser membrane cellulaire –> cellules –> dissolution dans l’eau/fixation aux récepteurs
4 paramètres du méd. qui influencent distribution
- Caractéristiques physico-chimiques
- Liaison aux protéines plasmatiques (Pp)
- Liaisons aux protéines tissulaires
- Perfusion tissulaire
3 caractéristiques physico-chimiques qui influencent la vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament
- Poids moléculaire
- Liposolubilité
- Rapport ionisé/non-ionisé à pH 7.4
V ou F
Un plus gros poids moléculaire accélère la vitesse et l’étendue de la distribution
Faux
GROS poids, difficulté à traverser membrane cellulaire
V ou F
Un petit Vd (volume de distribution) signifie que le médicament est moins distribué dans les tissus
Vrai
V ou F
Un médicament très liposoluble aura de la difficulté à se distribuer
Faux
Liposoluble = traverse bien membranes cellulaires
V ou F
Un médicament avec un haut rapport ionisé/non-ionisé se distribue bien
Faux
Les molécules ionisées traversent mal les membranes cellulaires
Un médicament qui diffuse mal à travers les membranes cellulaires requiert l’aide de __________?
Transporteurs membranaires
D’entrée (OATP, OCT, OAT)
De rejet (MDR1)
2 états d’un médicament en contact avec protéines plasmatiques (Pp) + particularité de l’équilibre
- Libre (M)
- Fixé (M-Pp)
il se fixe en établissant un équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-PP).
Quel est la fraction libre du médicament
[fp= M/(M+M-Pp)]
V ou F
Le médicament libre (M) dans le sang est en équilibre réversible avec le médicament fixé (M-Pp)
Vrai
V ou F
La fraction libre du médicament (fp) varie avec les concentrations plasmatiques du médicament
Faux,
fp; est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament, comparativement aux deux cencentration du médicaments
Les médicament acides se fixent à ______
(ex. antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsants, anti-inflammatoires et certains antibiotiques)
L’albumine plasmatique
Les médicaments basiques se fixent à _______
(ex. β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs)
L’α1-glycoprotéine acide
Poids moléculaire albumine
69000 Daltons
Poids moléculaire α1-glycoprotéine acide
40000 Daltons
Facteurs qui influencent liaison entre medicament et Pp
- KAP (constante d’affinité entre le méd. et la Pp)
- Nombre de site de liaisons par mole de protéine
Concentration d’albumine habituelle dans le plasma
0.6 mmol/l (4 gr/100 ml)
Combien de sites de liaison sur l’albumine
2
Capacité max. de liaison (à un médicament) de l’albumine et comment est la liaison par rapport à la concentration du méd.?
1.2 mmol/L
(0.6mmol/l x 2)
NOTE La majorité des médicaments atteindront rarement cette concentration plasmatique dans le sang, l’albumine est donc jamais saturée LA LIASON EST INDÉPENDANTE DE LA CONCENTRATION DU MÉDICAMENT
V ou F
Il existe des médicaments qui approche la saturation de l’albumine (1.2 mmol/L)
Vrai
mais très peu
V ou F
Si la concentration du médicament approche le seuil de saturation Pp, sa fraction libre change si on ajoute un méd dans le plasma
Vrai
Bien que la fp soit une constante, quand le médicament approche seuil de saturation un ajout de médicament dans le plasma, augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active.
V ou F
Les sites de liaison de l’albumine sont compétitifs
Vrai
L’albumine peut lier plusieurs médicaments
Expliquer le lien entre la fraction libre et le concept de compétition
Si deux médicaments (A et B) administrés en même temps compétitionnent pour la liaison à l’albumine, l’administration de B pourra réduire la liaison de A et augmenter sa fraction libre (plus de médicament A non lié)
Est-ce qu’il y a compétition de liason des médicaments en pratique clinique? + lequel
Oui, mais RARE que la dose du médicament sature l’albumine (juste sulfamidés)
Médicament COMPÉTITIF qui occupe 50% des sites à concentrations thérapeutiques
Sulfamidés
Quand le Vd est grand, la concentration plasmatique du médicament est ______
Faible
Quand le Vd est petit, la concentration plasmatique du médicament est ______
Haute
V ou F
Si le Vd est petit, le médicament déplacé par l’albumine pour aller vers les tissus est petite et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative.
Vrai
Vd petit veut dire que médicament reste dans le sang. Augmentation de M. Augmentation de fraction libre*
Décrit liposolubilité et poids moléculaire des protéines plasmatique
Liposolubilité : Faible
Poids moléculaire: Élevé
Ecq les Pp traversent les membranes cellulaires donc comment affecte-elle la distribution d’un méd, dans l’organisme
Non
- peu liposoluble et très grosses/lourdes (poid moléculaire)
- La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme.
Nomme les 3 “équilibres” en lien avec la distribution d’un med.
- M - Mp (libre sang- lié sang)
- M - Mt (libre sang- libre tissus)
- Mt - Pt (libre tissus - lié tissus)
Équilibre M et M-Pp libre dans le sang et lié à une protéine plasmatique est modulé par
KAP (des Pp)
Constante d’affinité
Équilibre M - Mt (libre dans le sang et libre dans les tissus) est modulé par
Gradient de concentration de méd
Équilibre Mt - Pt (libre dans les tissus et lié au Pt) est modulé par
KAT
Constante d’affinité des Pt
Distribution du médicament si
KAP > KAT
- Médicament dans le sang (retenu par les Pp)
- Vd est petit
Distribution du médicament si
KAP < KAT
- Médicament dans les tissus (retenu par les Pt)
- Vd est grand
6 médicaments avec KAP élevée (>70% fixé Pp)
- Anticonvulsants
- Anti-inflammatoires non stéroîdiens (AINS)
- Antidiurétiques oraux
- Anticoagulants
- Certains antibiotiques
- Diurétiques (fait uriner +)
Les meds acides
Qu’est qui explique le cas d’un médicament hautement fixé aux Pp mais qui a un grand Vd ? + quels types de méd
KAT > > > KAP
Le médicament a encore PLUS d’affinité au Pt (ex. antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, antiarythmiques, β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques et morphine)
Les meds BASIQUES
Les meds BASIQUES ou KaT très grand
antidépresseurs tricycliques,
antipsychotiques,
antiarythmiques,
β-bloqueurs,
bloqueurs des canaux calciques et
morphine
Débit sanguin systémique
6 l/min
le volume sanguin total est pompé par le coeur chaque minute
V ou F
La distribution sanguine d’une substance est complète en quelques minutes
Vrai
V ou F
Les tissus mieux perfusés sont les premiers à recevoir de grandes doses de médicament
Vrai
Les tissus très bien perfusés reçoivent de grandes quantités de médicament très rapidement, et les tissus moins bien perfusés, reçoivent le médicament plus tardivement et plus lentement
Territoire à équilibre rapide (V1) en % du poids corporel
10%
Territoire à équilibre lent (V2) en % du poids corporel
90%
Tissus du territoire à équilibre rapide (V1)
Reins
Foie
Cœur
Poumons
Rate
Intestin
Cerveau
Tissus du territoire à équilibre lent (V2)
Muscles
Peau
Tissus adipeux
Os
V ou F
Tissus du territoire à équilibre lent (V2) sont plus perfusés
Faux
moins perfusés
Perfusion des tissus du territoire à équilibre rapide (V1)
70% débit cardiaque
Perfusion des tissus du territoire à équilibre lent (V2)
30% débit cardiaque
V ou F
Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va diminuer
Vrai
le médicament une va pas dans les tissus et reste dans le sang
V ou F
L’hypotension ou état de choc ralentit la vitesse de distribution
Vrai
Hypotension –> moins de perfusion –> vitesse de distribution sanguine plus lente
V ou F
L’hypotension ou état de choc diminue le volume de distribution (Vd)
Vrai
Hypotension –> moins de perfusion –> plus de médicament dans le sang –> volume de distribution petit
2 processus déclenchés après la distribution du médicament dans les organes du compartiment V1 et ils contribuent à quoi?
- Élimination du médicament (foie/reins) dans V1
- Distribution vers compartiment V2
Ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang.
Décrire 1e phase de distribution du médicament
- Pénétration dans le sang
- Distribution rapide aux organes V1
- Début de élimination du médicament (foie/reins)
- Distribution vers compartiment V2
Explique la distribution vers V2
Concentration de médicament libre dans V2 augmente pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps 1-5h:
- la concentration (C2) = concentration (C1) et le passage de médicament du compartiment V1 vers V2 cesse
Nom de la 2e phase de distribution du médicament
Redistribution du méd
Expliquer processus de redistribution du médicament et les concentration plasmatiques diminuent et augemente en fonction de … lors de la 2e phase?
C1 = C2
V1 continue à éliminer médicament donc C1 < C2
Gradient de concentration VERS V1
Médicament fixé aux tissus V2 revient vers le sang
Dans cette 2e phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations.
V ou F
Volume de distribution peut changer aux dépens de V1
FAUX, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2.
Ex: Si V2 augmente, par ex. parce qu’un patient gagne du poids, cela implique qu’une fraction plus grande de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2. En conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite.
V ou F
Si V2 augmente une plus grande fraction du médicament se se fixera aux tissus V2
Vrai
V ou F
Si V2 augmente il y aura plus de médicament dans V1 + conséquence
Faux
En conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite.
Effet sur la vitesse d’élimination (dE/dt) quand V2 augmente
Vitesse diminue
dE/dt = kel x C1 et C1 est moins haute car médicament reste dans V2
DONC UN GROS TAS VA AVOIR UNE VITESSE D’ÉLIMINATION PLUS PETITE
Effet sur Cmax et pente de déclin quand V2 augmente
Ces changements qui sont une vitesse d’élimination plus lente ainsi qu’une plus grande quantité de médicament devant revenir de V2, se traduisent par :
Cmax diminue
Pente de déclin moins prononcée
Pourquoi pente de déclin est moins prononcée quand V2 augmente?
- Plus de médicament redistribué de V2 –> V1
- Vitesse d’élimination plus lente
3 effets de l’augmentation du volume de distribution (ou en augmentant V2)
- Basses concentrations plasmatiques dans la 1e phase cinétique
- Hautes concentrations plasmatiques dans la 2e phase cinétique
- Prolongation de l’élimination du médicament
Tableau par coeur
Un volume de distribution plus petit ou plus grand, implique qu’il y a moins ou plus de médicament dans les tissus et plus ou moins dans le sang ce qui fait quoi à la réponse pharmacologique?
L’effet pharmacologique, sont inconnues ou tout au moins difficiles à prédire.
Hypothèse: La réponse pharmacologique pourrait alors être diminuée, augmentée ou non modifiée.
Synthèse d’albumine lors du vieillissement est
Diminuée
V ou F
Fraction libre d’un médicament sera plus élevée chez l’aîné
Vrai
Viello en hypoalbuminémie donc moins de M-Pp
2 facteurs affectant la fraction libre d’un médicament lors du vieillissement
- Hypoalbuminémie
- Moins de masse musculaire, plus de tissu adipeux
Pathologies affectant distribution et cinétique d’un médicament
- Insuffisance cardiaque
- Insuffisance rénale
Expliquer effet de l’insuffisance cardiaque sur la distribution
Diminution perfusion tissulaire–> moins de médicament distribué (Beaucoup plus reste dans le sang, ce qui pourrait être toxique et on doit donc diminuer jusqu’à 50% la dose du méd)
Expliquer effet de l’insuffisance rénal sur la distribution
- Perte de liaison aux Pp par perte de protéine dans l’urine +
- diminution du nombre de sites de liaisons (car des substrats endogène normalement éliminé par le rein vont se fixer à l’albumine)
- = moins de M-Pp et plus de M libre (donc, moins de distribution)
Pourquoi # de sites de liaison à l’albumine diminue en Ins. rénal ?
Substrats endogènes, normalement éliminés par le rein, se fixent à l’albumine
2 compartiments de distribution particuliers
Cerveau
Placenta
Particularité de la distribution au cerveau
- Cellules endothéliales des capillaires cérébraux ont des jonctions serrées.
- Médicament dépend d’un transport transcellulaire plutôt que d’un transport paracellulaire
Médicament se distribue initialement vers le compartiment ______
V1
Nom de la barrière créée par capillaires du cerveau
Barrière hémato-encéphalique
(blood brain barrier BBB)
Quelle caractéristique physico-chimique permet au médicament de traverser le BBB? Plus un médicament est liposoluble, plus quoi?
- Liposolubilité des fractions ionisée et non-ionisée du médicament est donc un déterminant important de sa pénétration dans le cerveau
- Plus un médicament est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique
V ou F
Un médicament peut pénétrer le système nerveux central
Vrai
Comment un médicament pénètre le SNC ?
- Déjà dit via un transport transcellulaire (traverse la BBB)
- Via transporteurs d’entrée spécifiques normalement pour nutriments/substances endogènes et liquide céphalo-rachidien
Mécanisme qui empêche pénétration du médicament dans le cerveau
Transporteur d’efflux sur cellules endothéliales
(présent sur coté luminal/sang)
V ou F
Infection bactérienne peut diminuer l’expression des transporteurs d’efflux en rapport avec le SNC
Vrai
le médicament pénètre mieux le SNC
3 déterminants physico-chimiques qui influence distribution ou le passage du méd au placenta
- Liposolubilité
- Degré de liaison aux protéines plasmatiques (Pp)
- Degré d’ionisation des acides et des bases faibles
Comment le placenta se protège d’agents potentiellement toxiques
- Transporteurs d’efflux
- pH plasmatique plus acide dans le mère (séquestration des fractions ionisées de médicaments basiques)
V ou F
Le placenta est une barrière absolue contre le passage de médicament mère-feotus
Faux!
Il existe même des transporteurs d’influx
V ou F
Le foetus est exposé à presque tous les meds administré à sa mom
Vrai
Pourquoi faut-il augmenter les doses de médicaments en cours de grossesse?
L’espace de distribution est beaucoup plus large (mom + foetus)
