4- Pharmacologie 2.2 COPY Flashcards
Qu’est-ce que l’élimination ?
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain
2 processus de l’élimination
- Biotransformation (métabolisme).
- Excretion.
Qu’est-ce que la biotransformation?
Le métabolisme.
L’anabolisme et le catabolisme.
Décrire l’anabolisme et le catabolisme de la biotransformation
Construction (anabolisme) et la destruction (catabolisme) de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation.
Qu’est-ce que l’excretion?
Élimination du médicament chimiquement inchangées ou de ses métabolites à l’extérieur de l’organisme.
Voies d’excrétions principales
Les médicaments et leurs métabolites quittent le corps par:
- Reins.
- Système hépatobiliaire (foie + bile).
- Poumons.
Moyen principal d’élimination de substances étrangères pour conserver son équilibre physiologique
Excrétion via l’urine.
Quels médicaments peuvent être excrétés dans l’urine sous forme “inchangée”?
- Médicaments hydrosolubles.
Les médicaments hydrosolubles peuvent aussi être éliminés sous forme inchangée dans toutes les sécrétions corporelles (pas juste l’urine).
Médicaments devant être « biotransformés » avant d’être excrétées.
Médicaments liposolubles.
la majorité des meds
Tissus pouvant biotransformer
Par ordre d’importance
- foie, (ORGANE PAR EXCELLENCE).
- l’intestin,
- le cerveau,
- le poumon,
- le rein et
- la peau
Tissu de biotransformation principal et comment?
Foie
Via des enzymes hépatiques qui catalysent cette biotransformation.
Ces enzymes sont situées au niveau du réticulum endoplasmique de la ¢ hépatique.
2 caractéristiques des enzymes hépatiques
- Spécificité limitée.
- Possèdent un très grand pouvoir d’adaptation.
Où se trouve les enzymes hépatiques
Réticulum endoplasmique de la cellule hépatique.
Quelle partie du foie catalyse la biotransformation ?
Enzymes hépatiques.
Que fait la biotransformation par rapport à la réponse pharmacologique?
- La biotransformation modifie la structure du médicament.
- Ceci peut modifier l’activité pharmacologique du médicament (Ainsi, certains métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que le composé d’origine.)
Sous-étapes des rxn biotransformatrices.
Phase I
Phase II
Décrire rxn de phase I de la biotransformation
SOIT
Ajouter un groupe polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH)
OU
Exposer groupe polaire déjà présent
à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.
DANS TOUS LES CAS, ON VEUT FAIRE RESSORTIR UN GROUPE POLAIRE.
But des rxn phase I de la biotransformation
Rendre molécule légèrement plus hydrosoluble.
polaire
Hydrosoluble = plus facile à éliminer (on les excrète sous forme inchangée).
Décrire rxn de phase II de la biotransformation + exemples
Ajouter une molécule endogène fortement polaire au médicament par liason covalente
(ex : l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion).
- Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
ENCORE UNE FOIS, L’OBJECTIF ÉTANT DE FORMER UN COMPLEXE PLUS FACILEMETN ÉLIMINABLE DANS L’EAU.
But des rxn phase II de la biotransformation
Former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.
Particularité des rxn de phase II de la biotransformation
Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
Exemple de séquences des rxn phase I et II
V ou F
Tout les meds sont biotransformés par séquence Phase I –> Phase 2 + exemple
Faux.
- certains meds passe seulement par phase II (ex: morphine)
- et la biotransformation de phase II peut précéder la biotransformation de phase I.
Famille d’enzymes principale participant aux réactions de la phase I de la biotransformation.
Cytochrome P450 (CYP450).
Caractéristiques CYP450 (quels superfamilles, située où et peuvent être isolé où?)
Avant tout, c’est l’enzyme de phase I la plus importante.
- Superfamille d’hémoprotéines.
- Situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique.
- Peuvent être isolées dans les microsomes.
Longeur d’onde absorbée par CYP450
450nm (on lui donne ce nom à cause de ça).
NOTE absorbe lumière que sous sa forme réduite (Fe2+) et lié au monoxyde de carbone (CO).
Expliquer le cycle catalytique
Le CYP450 opère via une boucle d’oxydoréduction appelée cycle catalytique du CYP450.
Consiste en 1 hémoprotéine hydrophobe et 1 système de support qui fournit des électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
En gros, la flavoprotéine réduit le Fe3+ à un Fe2+, ainsi capable d’accepter un oxygène. Pour ce faire, la flavoprotéine est réduit par NADPH qui lui donne un électron qu’elle peut ensuite transmettre au fer pour le réduire. Une fois que le complexe a un oxygène, il peut libérer le substrat (R) lié à un OH et une molécule d’O2 (+ un fer).
Donneur d’électron dans le cycle catalytic
NADPH qui devient NADP+ via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
Le nom de la flavoprotéine résume toutes ses fonctions.
La localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui confère quel avantage?
Lui permet de biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.
Types de rxn qui implique CYP450, donc réaction de type 1
- N-Déalkylation.
- O-Déalkylation.
- S-Déalkylation.
- S-Oxydation.
- Désamination.
- Hydroxylation aromatique.
V ou F
La biotransformation par CYP450 produit des métabolites actifs et inactifs
Vrai
Biotransformation de la codéine par CYP450 donne métabolite actif ou inactif?
Actif.
*Sous sa forme originale, la codéine n’a pas d’effet pharmacologique; elle doit être déméthylée en morphine par le CYP450 afin d’exercer ses propriétés analgésiques*
Comment appelle-t-on des médicaments devant être activées par CYP450
Prodrogues. (
ex: Codéine
Truc : Pro = doit être activé.
V ou F
Certains métabolites formés par CYP450 peuvent être toxiques
Vrai.
ex: acétaminophène
Combien d’isoformes de CYP450 chez les humains
+ plus que 130.
Importance des isoformes CYP450
Chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances (et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme).
Les différentes isoformes du CYP450 sont classées en familles et en sous-familles selon le pourcentage de similitude entre leurs séquences protéiques. Quels sont ces pourcentages et que comment permettent-ils de classer les isoformes?
- Les protéines ayant plus de 40% de similarité entre leurs séquences protéiques sont classées dans la même famille (ex : CYP1 ou CYP2).
- Les protéines ayant entre 40 et 55 % de similarité sont classées dans des sous-familles différentes (ex : CYP1A et CYP1B).
- Finalement, si les protéines ont plus de 55% de similarité dans leurs séquences protéiques, elles sont identifiées comme membres d’une même sous-famille (ex : CYP1A1 et CYP1A2).
On va de plus en plus précis (même sous-famille étant bcp plus proche que même famille (comme ton frère vs toi ou ton cousin vs toi)).
Principale isoformes CYP450 trouvés dans le foie humain + particularité.
CYP3A4 (28.8%).
CYP1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1 3A5, 3A7, 4A9 et 4A1
Elles ne sont toutefois pas présentes en quantités égales dans les hépatocytes.
Pas full important de bien les connaître, juste le majoritaire.
Sous-famille CYP responsable de biotransformation de > 60% des médicaments?
CYP3A.
Fonction d’un inducteur de CYP450
Un inducteur est une substance qui induit l’expression du CYP450 sans être son substrat.
- Augmente expression & activité de l’enzyme CYP450.
- Conséquence = augmentation de la biotransformation de certains médicaments.
V ou F
Présence d’un inducteur diminue généralement l’intensité d’effet d’un médicament.
Vrai.
médicament est plus métabolisé (biotransformé), il faudra donc, augmenter la dose du médicament.
Chez l’homme, l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués.
Combien d’inducteurs enzymatiques connus
> 300
Ecq l’inducteur agit rapidement sur CYP450
NON
l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués.
Fonction d’un inhibiteur de CYP450
Souvent d’autres médicaments qui inhibe la biotransformation d’un médicament.
- l’expression et l’activité du CYP450 est inhibée.
- Diminuer la vitesse de biotransformation.
entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité.
V ou F
Présence d’un inhibiteur de CYP450 diminue l’intensité d’effet d’un médicament
FAUX
Inhibiteur diminue vitesse de biotransformation et donc d’élimination. Médicament reste plus longtemps dans le corps –> effet plus long, intense et parfois TOXIQUE
Mécanisme d’action des inhibiteurs
- Diminution la synthèse de CYP450.
OU - Destruction du CYP450.
OU - Formation de complexes inactifs (avec CYP450).
Produit “naturel” inhibiteur et inhibe quel CYP450? et dure combien de temps?
- Jus de pamplemousse (flavonoïdes dans ce jus inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme).
- Jus de pomelo, oranges de Séville et caramboles.
NE JAMAIS ADMINISTRER DES MÉDICAMENTS AVEC DU JUS DE FRUIT.
Composante inhibitrice du jus de pamplemousse + particularité de l’inhibition
- Flavonoïdes
- inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme.
Ça prend environ 3 jours pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus de pamplemousse.
Les réactions de phase II sont des réactions
- Où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène fortement polaire (cofacteur).
- Dans ces réactions, l’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.
Types de réaction phase II
- Glucuronidation (UGTA1 : conjugue bilirubine avec acide glucuronique. Peut causer maladie de Crigler-Najjar ou Gilbert (défaut partiel)).
- Sulfonation.
- Acétylation.
- Méthylation.
- Conjugaison avec gluthathion.
- Conjugaison avec acide aminé.
Pourquoi conjuguer des médicaments?
Pour former des complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés, par le foie via la bile, et les reins
V ou F
Les produits conjugués de phase II sont tous inactifs et rapidement éliminés.
Faux
certains composés peuvent être hépatotoxique & néphrotoxique. Mais la plupart sont inactifs et rapidement éliminés.
Perfusion du foie (en mL/min et % du débit cardiaque) + provenance du sang + provenance des grandes quantités de médicament?
Perfusion du foie:
- 1500mL/min.
- 30% débit cardiaque.
Provenance du sang:
- 75% de la veine porte provenant de l’intestin par les veines splanchniques.
- 25% artère hépatique (coeur).
provenance des grandes quantités de médicament
- via la circulation systémique par l’artère hépatique ou …
- via l’intestin par la veine porte.
2 moyens d’entrer (médicament) dans cellule hépatique
- Diffusion passive (RARE).
- Transporteurs membranaires (OATP, OAT, OCT).
Transporteurs membranaires d’entrée
OATP, OAT, OCT.
Une fois rentrés, les médicaments sont alors biotransformés par les enzymes de phase I et II.
Transporteurs membranaires de sortie.
MDR1.
Les métabolites formés et/ou les médicaments inchangés ressortent de la ¢ par le biais de transporteurs tels que MDR1.
Quels sont les 2 facteurs qui modulent L’ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE.
- La vitesse d’excrétion.
- La clairance (Cl).
Définir la vitesse d’excrétion (dE/dt).
Quantité (masse) de médicament éliminée par unité de temps.
(mg/min)
Dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et de la concentration plasmatique de celui-ci.
La clairance (Cl)
Volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps (mL/min).
CONSTANTE qui reflète capacité à éliminer médicament.
Clairance est le terme le plus adéquat pour parler d’élimination d’une substance de l’organisme.
Lien entre clairance (Cl) et vitesse d’excrétion (dE/dt)
Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique:
(Cl = (dE/dt)/Cp).
Types de clairance
- Rénal/Urinaire (ClR)
élimination du médicament par le rein. - Métabolique (ClM)
élimination du médicament par biotransformation. - Intrinsèque (Cli).
Beaucoup de médicaments sont éliminés par les deux voies : rénale et métabolique. Lorsqu’on fait référence à un seul organe, il est possible d’utiliser le terme de clairance hépatique, pulmonaire ou intestinale.
Clairance intrinsèque (Cli)
Capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
3 facteurs qui influencent biotransformation dans le foie
- Clairance intrinsèque (Cli) ou l’activité du système enzymatique .
- Liaison du medicament aux Pp (fp).
- Débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie (Q).
La Cli est étroitement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat.
Quand est-ce que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à la biotransformation?
Quand la constante d’affinité des proétines plasmatiques (KAP) au médicament est + élevée que la constante d’affinité du système enzymatique (KAE). (Donc quand KAP»_space; KAE.)
C’est logique, car si on a moins de médicament libre pouvant se lier aux enzymes (pcq tout est lié aux Pp), on ne va pas avoir autant de biotransformation.
KAE et lien avec Clairance Intrinsèque Cli
- KAE: Constante d’affinité au système enzymatique.
- La Cli est étroitement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat.
Si KAP > > > KAE, présence de facteurs limitant la Cli?
OUI
Constante d’affinité aux Pp plus élevé que affinité pour enzymes biotransformatrices
Ecq le débit (Q) est un facteur limitant de la Cli ?
Oui MAIS seulement si clairance intrinsèque (Cli) est proche ou supérieur du débit.
(Si le débit sanguin hépatique est insuffisant par rapport à la clairance intrinsèque, le foie ne sera pas capable d’éliminer efficacement les médicaments, ce qui peut entraîner une accumulation des médicaments dans le corps. Cela peut être particulièrement problématique pour les médicaments qui ont une faible marge thérapeutique, car une accumulation de ces médicaments peut entraîner des effets toxiques ou indésirables).
Lien entre clairance d’un organe (Clo), clairance intrinsèque (Cli), liaison aux Pp/fraction libre (fp), et débit (Q).
L’équation 1 suivante associe la clairance hépatique (ClH) ou d’un organe (ClO) à la clairance intrinsèque (Cli), à la fraction libre du médicament non-fixé aux protéines plasmatiques (fp) et au débit hépatique ou à l’organe (Q) :
Expliquer concept du médicament DÉBIT-INDÉPENDANT en fonction de l’équation
Condition:
Débit > Clairance intrinsèque
(fp < 1) & (Cli < < Q) means (fp x Cli) term can be erased from denominator without significant change to equation. cross out the Q’s and you’re left with Cl=Cli x fp
t’As tellement pas beaucoup d’enzymez que ça dépend de tes enzymes x Fp
En gros, on explique pourquoi lorsqu’un médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, ce qui signifie que la clairance intrinsèque (Cli) est petite, mais que le débit à l’organe (Q) est plus grand que Cli (Q»_space; Cli), on se trouve avec un médicament indépendant du débit. En effet, en se référant à l’équation, le terme Clixfp du dénominateur de l’équation peut être supprimé sans modifier significativement le résultat obtenu (puisque tlm petit par rapport au Q). Dans cette situation, la clairance dépend de la clairance intrinsèque et de la liaison aux protéines plasmatiques du médicament, ce qui le rend débit-indépendant. La clairance de ce médicament peut être modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques.
Médicaments débit-indépendant liste
- Anticonvulsivants.
- Antidiabétiques oraux.
- Anticoagulants.
- Théophylline.
- Anti-inflammatoires non- stéroïdiens.
- Benzodiazépines.
Expliquer concept du médicament DÉBIT-DÉPENDANT en fonction de l’équation
Conditions:
Cli > Q
KAE > KAP
t’as tellement d’enzymes que sa dépend juste de ton débit
Q < < Cli means Q term can be erased from denominator without impacting equation. Crossing out (Cli x fp) leaves us with Cl = Q.
Même chose, que précédemment mais avec Débit vrm petit, donc nous pouvons conclure que la clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Pour cette raison, les médicaments qui sont soumis à une biotransformation rapide sont appelés médicaments débit-dépendants.
V ou F
Cl d’un médicament avec une Cli très grande dépend essentiellement des changements de Q.
Vrai.
Médicaments débit-dépendant
- Morphine
- Bêtabloquants
- Bloqueurs des canaux calciques
-
Antidépresseurs
Mépéridine
Morphine
Lidocaïne
Antihypertenseurs
Salbutamol
Cyclosporine.
Décrire l’effet de premier passage + pour quels médicaments
Pour médicaments oraux et débit-dépendant (ont une grande activité enzymatique ou Cli)
Perte d’une partie de la dose du médicament par biotransformation par son passage par les ¢ de la paroi intestinale, au foie , coeur et poumons avant d’atteindre circ. systémique.
Biodisponibilité du médicament
Quantité de médicament qui atteint circulation systémique après l’effet du premier passage
Facteurs qui diminue biodisponibilité (quantité qui se rend à circ. systémique)
- Absorption incomplète du médicament.
- Effet de premier passage.
Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-indépendant lorsque l’absorption du médicament est complète.
Très élevée, 95% de la dose administrée va se retrouver dans la circulation systémique (il n’ya presque pas d’enzymes pour biotransformé le médicament).
Proche de 100% donc la SSC générée par administration orale est similaire à celle par administration intra-veineuse.
Décrire biodisponibilité d’un médicament oral débit-dépendant
(quand absorption complète)
- Petite dose administrée va se retrouver dans la circulation systémique, pcqsoumis à un effet de premier passage en étant biotransformé dans les ¢ épithéliales de la paroi intestinale, dans le foie ainsi que possiblement dans les poumons et/ou le coeur.
- < 100% donc SSC de l’administration oral est plus petite que SSC intraveineuse pour la même dose.
À titre d’exemple, la biodisponibilité des bloqueurs des canaux calciques est de 45%, des bêtabloquants de 40%, des antidépresseurs de 45%, de la morphine de 45% et de la lidocaïne de 30%. Comme la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est très inférieure à l’unité, la SSC générée par son administration orale est bien plus petite que celle observée suite à son administration intraveineuse pour une même dose.
Temps de demi-vie (t1/2) et il réflète quoi.
- Temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang ou dans le corps diminue de 50%
Constante qui reflète vitesse d’élimination du médicament (dE/dt) et volume de distribution (Vd).
l’intervalle posologique doit être
Intervalle posologique = gamme de doses d’un médicament qui est considérée comme efficace et sûre pour le traitement d’une maladie ou d’un trouble particulier chez un patient donné.
l’intervalle posologique doit être moindre ou égal à t1⁄2 (minute, heure).
Comment on détermine quand le médicament a été éliminé du patient
On considère qu’il n’y a plus de médicament chez un patient après 7 fois la t1/2 en théorie ou 5 fois la t1/2 en clinique.
5 effets de l’augmentation de l’élimination par biotransformation pour un médicament débit- indépendant ou débit-dépendant.
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
Diminution Cmax.
Diminution tmax.
Diminution SSC.
Augmentation pente de déclin plus prononcée
Diminution t1/2
5 effets de la diminution de l’élimination par biotransformation pour un médicament débit- indépendant ou débit-dépendant
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
augmentation Cmax
augmentation tmax
augmentationSSC
diminution pente de déclin plus prononcée
augmentation t1/2
V ou F
Il faut toujours ajuster la dose d’un médicament quand ClM (Clairance métabolique) est réduite.
FAUX
ça dépend de l’activité des métabolites
Si les métabolites sont actifs, il est possible qu’aucun ajustement de dose ne soit nécessaire, parce qu’une diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère mais moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement par aucune différence dans la réponse pharmacologique obtenue.
Dans le cas où métabolites sont pas actifs: une diminution de la clairance métabolique augmente l’intensité et la durée de l’effet = danger de toxicité !!! Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose
Substances qui influencent Cli ou l’activité enzymatique
Inducteurs (aug. Cli)
Inhibiteurs (dim. Cli)
Exemples d’inducteurs enzymatiques
L’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines, l’alcool en quantité modérée
V ou F
Les changements de liaison (acide avec acide, basique avec basique) aux protéine plasmatiques par une interaction médicamenteuse affectent la Cl des médicaments débit-indépendant.
Vrai
fp est modifiée
V ou F
Les changements affectant le débit hépathique (i.e. vasodilatateurs) affectent Cl des médicaments débit-dépendant
Vrai
V ou F
L’activité et la quantité de CYP450 diminue avec l’âge
Vrai
Comment la clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants varie avec la vieillesse
- *De plus, comme chez les personnes âgées, le débit cardiaque diminue, la perfusion hépatique diminue également. Le vieillissement peut donc être accompagné de la diminution de la clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants.
- Il peut aussi s’accompagner d’une diminution de l’albumine plasmatique, ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des médicaments débit-indépendants.*
V ou F
Rxn de phase II sont lentes chez le nouveau-né
Vrai
capacité à conjuguer des substances endogènes est très diminuée
Pathologie hépatique diminuant clairance
Cirrhose
V ou F
Cirrhose diminue clairance des médicaments débit-indépendant et hyper tension portale et quel médicament?
Vrai, car une diminution d’hépatocytes et ainsi de la quantité d’enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments
Mais peut diminuer Cl des meds débit-dépendants si secondaire à hypertension portale où une partie de la perfusion hépatique est déviée vers d’autres territoires
Effet de la cirrhose sur l’albumine et sur quel médicaments
Diminution d’albumine
augmentation fraction libre (fp) a des répercussions sur la clairance des médicaments débit-indépendants.
Maladies infectieuses/inflammatoires font quoi?
réduisent quantité des enzymes de phase 1 donc, l’oxydation des médicaments débit- indépendants est diminuée et clairance aussi
Pathologies physiologiques diminuant Quantité/activité de CYP450 et N-acétyltransférase + affecte quels médicaments
- Insuffisance respiratoire
- Hypoxie
diminution Cl de meds débit-indépendants
Effets pathologies qui diminue le débit cardiaque (i.e. insuffisance) sur clairance
diminution de cl pour médicaments débit-dépendants
