4- Pharmacologie 2.2 Flashcards
1
Q
Qu’est-ce que l’élimination ?
A
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain
2
Q
2 processus de l’élimination
A
- Biotransformation (métabolisme)
- Excretion
3
Q
Qu’est-ce que la biotransformation?
A
Le métabolisme
L’anabolisme et le catabolisme
4
Q
Décrire l’anabolisme et le catabolisme de la biotransformation
A
Construction (anabolisme) et la destruction (catabolisme) de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant son accumulation
5
Q
Qu’est-ce que l’excretion?
A
Élimination du médicament chimiquement inchangées ou de ses métabolites à l’extérieur de l’organisme
6
Q
Voies d’excrétions principales
A
Les médicaments et leurs métabolites quittent le corps par:
Reins
Système hépatobiliaire
Poumons
7
Q
Moyen principal d’élimination de substances étrangères pour conserver son équilibre physiologique
A
Excrétion via l’Urine
8
Q
Médicaments excrétés dans l’urine sous forme “inchangée”
A
- Médicaments hydrosolubles
- Tous les autres sécrétion corporelles
9
Q
Médicaments devant être “biotransformés” avant d’être excrétées
A
Médicaments liposoluble
la majorité des meds
10
Q
Tissus pouvant biotransformer
A
Par ordre d’importance
- foie,
- l’intestin,
- le cerveau,
- le poumon,
- le rein et
- la peau
11
Q
Tissu de biotransformation principal et comment?
A
Foie
Via des enzymes hépatique qui catalysent cette biotransformation
12
Q
2 caractéristiques des enzymes hépatiques
A
- Spécificité limitée
- Possèdent un très grand pouvoir d’adaptation
13
Q
Où se trouve les enzymes hépatiques
A
Réticulum endoplasmique de la cellule hépatique
14
Q
Quel partie du foie catalyse la biotransformation ?
A
Enzymes hépatiques
15
Q
Que fait la biotransformation par rapport à la réponse pharmacologique?
A
- La biotransformation modifie la structure du médicament
- La biotransformation modifie l’activité pharmacologique du médicament (Ainsi, certains métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que le composé d’origine.)
16
Q
Sous-groupes de rxn biotransformatrices
A
Phase I
Phase II
17
Q
Décrire rxn de phase I de la biotransformation
A
SOIT
Ajouter un groupe polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH)
SOIT
Exposer groupe polaire déjà présent
à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse
18
Q
But des rxn phase I de la biotransformation
A
Rendre molécule légèrement plus hydrosoluble
polaire
19
Q
Décrire rxn de phase II de la biotransformation + exemples
A
Ajouter une molécule endogène fortement polaire au médicament par liason covalente
(l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion)
Molécule endogène est conjugé avec un groupement fonctionnel du substrat (ajouté lors de phase I)
20
Q
But des rxn phase II de la biotransformation
A
Former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau
21
Q
Particularité des rxn de phase II de la biotransformation
A
Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
22
Q
Exemple de séquences des rxn phase I et II
A
23
Q
V ou F
Tout les meds sont biotransformés par séquence Phase I –> Phase 2 + exemple
A
Faux
- certains meds passe seulement par phase II (ex: morphine)
- et la biotransformation de phase II peut précéder la biotransformation de phase I.
24
Q
Famille d’enzymes principale de la phase I de la biotransformation
A
Cytochrome P450 (CYP450)
25
Caractéristiques CYP450 (quels superfamilles, située où et peuvent être isolé où?)
- Hémoprotéines
- Situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique
- Peuvent être isolées dans les microsomes
26
Longeur d'onde absorbée par CYP450
450nm (on lui donne ce nom à cause de ça)
*NOTE* absorbe lumière que sous sa forme réduite (Fe2+) et lié au monoxyde de carbone (CO)
27
Expliquer le cycle catalytique
Cycle sous lequel CYP450 opère
*Consiste en 1 hémoprotéine hydrophobe et 1 système de support qui fournit des électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
28
Donneur d'électron dans le cycle catalytic
NADPH qui devient NAD+ via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
29
La localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui confère un avantage?
lui permet de biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.
30
Types de rxn qui implique CYP450, donc réaction de type 1
1. N-Déalkylation
2. O-Déalkylation
3. S-Déalkylation
4. S-Oxydation
5. Désamination
6. Hydroxylation aromatique
31
V ou F
La biotransformation par CYP450 produit des métabolites actifs et inactifs
Vrai
32
Biotransformation de la **codéine** par CYP450 donne métabolite actif ou inactif?
Actif, elle inactive au départ
33
Comment appelle-t-on des médicaments devant être **activées** par CYP450
Prodrogues
*ex: Codéine*
34
V ou F
Certains métabolites formés par CYP450 peuvent être toxiques
Vrai
*ex: acétaminophène*
35
Combien d'isoformes de CYP450 chez les humains
+ que 130
36
Importance des isoformes CYP450
Chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’**un vaste spectre de substances** (et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme)
37
Quand les protéines sont classés dans la même famille, sous famille différentes et même sous-famille?
- Les protéines ayant plus de 40% de similarité entre leurs séquences protéiques sont classées dans la même famille (ex : CYP1 ou CYP2).
- Les protéines ayant entre 40 et 55 % de similarité sont classées dans des sous-familles différentes (ex : CYP1A et CYP1B).
- Finalement, si les protéines ont plus de 55% de similarité dans leurs séquences protéiques, elles sont identifiées comme membres d’une même sous-famille (ex : CYP1A1 et CYP1A2).
38
Principale isoformes CYP450 trouvés dans le **foie** + particularité
**CYP3A4** (28.8%)
CYP1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1 3A5, 3A7, 4A9 et 4A1
*Elles ne sont toutefois pas présentes en quantités égales dans les hépatocytes.*
39
Sous-famille CYP responsable de biotransformation de > 60% des médicaments?
CYP3A
40
Fonction d'un **inducteur** de CYP450
- Augmente expression & activité de CYP450
- Augmentation de biotransformation des médicaments
- *peut être le substrat lui-même ou une autre substance*
41
V ou F
Présence d'un inducteur diminue généralement l'intensité d'effet d'un médicament
Vrai
*médicament est plus métabolisé (biotransformé)*, il faudra donc, augmenter la dose du médicament
42
Combien d'inducteurs enzymatiques connus
> 300
43
Ecq l'inducteur agit rapidement sur CYP450
NON
*l’induction enzymatique prend un certain temps à se manifester, soit d’une à plusieurs semaines, selon les médicaments impliqués*
44
Fonction d'un **inhibiteur** de CYP450
- l’expression et l’activité du CYP450 est inhibée
- Diminuer la vitesse de biotransformation
45
V ou F
Présence d'un inhibiteur de CYP450 diminue l'intensité d'effet d'un médicament
**FAUX**
*Inhibiteur diminue vitesse de biotransformation et donc d'élimination. Médicament reste plus longtemps dans le corps --> effet plus long, intense et parfois* **TOXIQUE**
46
Mécanisme d'action des inhibiteurs
- Diminution la synthèse de CYP 450
- Destruction du CYP450
- Formation de complexes inactifs (avec CYP450)
47
Produit "naturel" **inhibiteur** et inhibe quel CYP450? et dure combien de temps?
- Jus de pamplemousse, pomelo, orange et caramboles
- Inhibe CYP3A4 intestinal (le plus abondant dans le foie)
- Dure 3 jours, pour 1 seul verre de jus de pamplemousse
48
Composante inhibitrice du jus de pamplemousse + particularité de l'inhibition
- Flavonoïdes
- **inhibent** de façon **irréversible** l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme.
49
Les réactions de phase II sont des réactions
- Où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène fortement polaire (cofacteur)
- Dans ces réactions, l’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.
50
Types de réaction phase II
1. Glucuronidation
2. Sulfonation
3. Acétylation
4. Méthylation
5. Conjugaison avec gluthathion
6. Conjugaison avec acide aminé
51
Pourquoi conjuguer des médicaments?
Pour former des complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés, par le foie via la bile, et les reins
52
V ou F
Les produits conjugués de phase II sont tous éliminés rapidement
Faux
*certains composés peuvent être hépatotoxique & néphrotoxique*
53
Perfusion du foie (en ml/min et % du débit cardiaque) + provenance du sang + provenance des grandes quantités de médicament?
**Perfusion du foie:**
1500ml/min
30% débit cardiaque
**Provenance du sang:**
75% veine porte provenant de l'intestin par les veines splanchniques
25% artère hépatique (coeur)
**provenance des grandes quantités de médicament**
- via la circulation systémique par l’artère hépatique ou
- via l’intestin par la veine porte.
54
2 moyens d'entrer (médicament) dans cellule hépatique
1. Diffusion passive (RARE)
2. Transporteurs membranaires
55
Transporteurs membranaires **d'entrée**
OATP, OAT, OCT
56
Transporteurs membranaires de *sortie* (*lorsque les médicaments sont alors biotransformés par les enzymes de phase I et de phase II. Les métabolites formés et/ou les médicaments inchangés ressortent de la cellule*)
MDR1
57
Quels sont les 2 facteurs qui modulent L’ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE
1. La vitesse d’excrétion
2. La clairance (Cl)
58
La vitesse d’excrétion (dE/dt)
**Masse** de médicament éliminée par unité de temps
(mg/min)
59
La clairance (Cl)
**Volume** de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps (ml/min)
**CONSTANTE** qui reflète capacité à éliminer médicament
*Clairance est le terme le plus adéquat pour parler d’élimination d’une substance de l’organisme.*
60
Lien entre clairance (Cl) et vitesse d'excrétion (dE/dt)
*Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique*:
(Cl = (dE/dt)/Cp)
61
Types de clairance
1. Rénal/Urinaire (ClR)
*élimination par le rein*
2. Métabolique (ClM)
*élimination par biotransformation*
3. Intrinsèque (Cli)
*Beaucoup de médicaments sont éliminés par les deux voies, rénale et métabolique. Lorsqu’on fait référence à un seul organe, il est possible d’utiliser le terme de clairance hépatique, pulmonaire ou intestinale.*
62
Clairance intrinsèque (Cli)
Capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.
63
3 facteurs qui influencent biotransformation dans le foie
1. Clairance intrinsèque (Cli) ou l’activité du système enzymatique
2. Liaison du medicament aux Pp (fp)
3. Débit sanguin hépatique *qui transporte le médicament au foie* (Q)
64
Facteurs principaux limitant clairance intrinsèque
- Liaison aux Pp lorsque (KAP>>KAE), lorsque *(KAE>>KAP), la liaison du médicament aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant*
- le débit (Q) est un facteur limitant lorsque la Cli (mL/min) est proche ou supérieure au débit.
- *KAE = la constante d’affinité du système enzymatique*
65
KAE et lien avec Clairance Intrinsèque Cli
- KAE: Constante d'affinité au système enzymatique
- La Cli est étroitement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat
66
Si KAP > > > KAE, présence de facteurs limitant la Cli?
OUI
*Constante d’affinité aux Pp plus élevé que affinité pour enzymes biotransformatrices*
67
Ecq le débit (Q) est un facteur limitant de la Cli ?
Oui MAIS seulement si clairance intrinsèque (Cli) est proche ou supérieur du débit.
68
Lien entre clairance d'un organe (Clo), clairance intrinsèque (Cli), liaison aux Pp/fraction libre (fp), et débit (Q)
69
Expliquer concept du médicament **DÉBIT-INDÉPENDANT** en fonction de l'équation
Condition:
Débit > Clairance intrinsèque
*(fp < 1) & (Cli < < Q) means (fp x Cli) term can be erased from denominator without significant change to equation. cross out the Q's and you're left with Cl=Cli x fp*
*t'As tellement pas beaucoup d'enzymez que ça dépend de tes enzymes x Fp*
70
Médiaments débit-indépendant liste
**Anticonvulsivants
Antidiabétiques oraux
Anticoagulants**
Théophylline
Anti-inflammatoires non- stéroïdiens, Benzodiazépines
certains antibiotique
71
Expliquer concept du médicament **DÉBIT-DÉPENDANT** en fonction de l'équation
Conditions:
Cli > Q
KAE > KAP
*t'as tellement d'enzymes que sa dépend juste de ton débit*
*Q < < Cli means Q term can be erased from denominator without impacting equation. Crossing out (Cli x fp) leaves us with Cl = Q
72
V ou F
Cl d’un médicament avec une Cli très grande dépend essentiellement des changements de Q
Vrai
73
Médicaments débit-dépendant
- **Anesthésiques locaux**
- **Bêtabloquants**
- **Bloqueurs des canaux calciques**
- **Antidépresseurs**
Mépéridine
Morphine
Lidocaïne
Antihypertenseurs
Salbutamol
Cyclosporine.
74
Décrire l'**effet de premier passage** + pour quels médicaments
Pour médicaments **oraux** et **débit-dépendant** (ont une grande activité enzymatique ou Cli)
Perte d'une partie de la dose du médicament par biotransformation par son passage par les ¢ de la paroi intestinale, au foie , coeur et poumons avant d'atteindre circ. systémique
75
Biodisponibilité du médicament
Quantité de médicament qui atteint circulation systémique après l'effet du premier passage
76
Facteurs qui diminue biodisponibilité (quantité qui se rend à circ. systémique)
1. Absorption incomplète du médicament
2. Effet de premier passage
77
Décrire biodisponibilité d'un médicament oral *débit-indépendant* lorsque l'absorption du médicament est complète et compare avec SSC IV
Très élevée, 95% de la dose administrée va se retrouver dans la circulation systémique (il a presque pas d'enzymes pour biotransformé le médicament)
*Proche de 100% donc **la SSC** générée par administration orale est similaire à celle par administration IV*
78
Décrire biodisponibilité d'un médicament oral *débit-dépendant*
(quand absorption complète)
- Petite, dose administrée va se retrouver dans la circulation systémique
- <100% donc SSC de l'administration oral est plus petite que SSC IV pour la même dose
*médicament soumis à l'effet de premier passage/biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale/foie/poumons/coeur*
79
Temps de demi-vie (t1/2) et elle réflète quoi
- Temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang ou dans le corps diminue de 50%
Constante qui reflète vitesse d'élimination du médicament (dE/dt) et Vd
80
l’intervalle posologique doit être
l’intervalle posologique doit être moindre ou égal à t1⁄2 (minute, heure)
81
Comment on détermine quand le médicament a été éliminé du patient
7 *x* (t1⁄2) en théorie
5 *x* (t1⁄2) en clinique
82
5 effets de l'augmentation de l'élimination par biotransformation pour un médicament débit- indépendant ou débit-dépendant
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
Diminution Cmax
Diminution tmax
Diminution SSC
Augmentation pente de déclin *plus prononcée*
Diminution t1/2
83
5 effets de la diminituiton de l'élimination par biotransformation pour un médicament débit- indépendant ou débit-dépendant
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
augmentation Cmax
augmentation tmax
augmentationSSC
diminution pente de déclin *plus prononcée*
augmentation t1/2
84
V ou F
Il faut toujours ajuster la dose d'un médicament quand ClM (Clairance métabolique) est réduite
FAUX
ça dépend de l'activité des métabolites
*Si les métabolites sont actifs, il est possible qu’aucun ajustement de dose ne soit nécessaire, parce qu’une diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère mais moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement par aucune différence dans la réponse pharmacologique obtenue.*
*Dans le cas où métabolites sont pas actifs: une diminution de la clairance métabolique augmente l’intensité et la durée de l’effet = danger de toxicité !!! Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose*
85
Substances qui influencent Cli ou l'activité enzymatique
Inducteurs (aug. Cli)
Inhibiteurs (dim. Cli)
86
Exemples d'inducteurs enzymatiques
**L’exercice, le tabac, une alimentation riche en protéines,** l’alcool en quantité modérée
87
V ou F
Les changements de liaison (acide avec acide, basique avec basique) aux protéine plasmatiques par une interaction médicamenteuse affectent la Cl des médicaments débit-indépendant
Vrai
*fp est modifiée*
88
V ou F
Les changements affectant le débit hépathique (*i.e. vasodilatateurs*) affectent Cl des médicaments débit-dépendant
Vrai
89
V ou F
L'activité et la quantité de CYP450 diminue avec l'âge
Vrai
90
Comment la claireance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants varie avec la vieillesse
- *De plus, comme chez les personnes âgées, le débit cardiaque diminue, la perfusion hépatique diminue également. Le vieillissement peut donc être accompagné de la diminution de la clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants.
- Il peut aussi s'accompagner d'une diminution de l'albumine plasmatique, ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des médicaments débit-indépendants.*
91
V ou F
Rxn de phase II sont lentes chez le nouveau-né
Vrai
*capacité à conjuguer des substances endogènes est très diminuée*
92
Pathologie hépatique diminuant clairance
Cirrhose
93
V ou F
Cirrhose diminue clairance des médicaments débit-indépendant et hyper tension portale et quel médicament?
Vrai, car une diminution d'hépatocytes et ainsi de la quantité d'enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments
*Mais peut diminuer Cl des meds débit-**dépendants** si secondaire à hypertension portale où une partie de la perfusion hépatique est déviée vers d'autres territoires*
94
Effet de la cirrhose sur l'albumine et sur quel médicaments
Diminution d'albumine
*augmentation fraction libre (fp) a des répercussions sur la clairance des **médicaments débit-indépendants**.*
95
Maladies infectieuses/inflammatoires font quoi?
réduisent **quantité** des enzymes de phase 1 donc, l'*oxydation des médicaments débit- indépendants est diminuée et clairance aussi*
96
Pathologies physiologiques diminuant Quantité/activité de CYP450 et N-acétyltransférase + affecte quels médicaments
1. Insuffisance respiratoire
2. Hypoxie
*diminution Cl de meds débit-indépendants*
97
Effets pathologies qui diminue le débit cardiaque (i.e. insuffisance) sur clairance
diminution de cl pour médicaments débit-**dépendants**
