2 - Pharmacologie 1 (Pharmacocinétique)

Question 1

Quelles sont les trois dénominations possibles pour les médicaments?

Answer 1

(1) Dénomination scientifique (formule chimique. Trop complexe et laborieux pour être utilisée tous les jours par les professionnels de la santé.)
(2) Dénomination commune internationale (ou DCI ou nom générique).
(3) Dénomination commerciale.

Question 2

Quelle dénomination est déterminée par les experts de l’OMS?

OMS = organisation mondiale de la santé

Answer 2

Dénomination commune internationale.

Cette dénomination n’appartient à personne et permet l’attribution à chaque principe actif d’un nom simple et utilisable dans tous les pays. Elle s’écrit avec une lettre miniscule.

Question 3

À qui appartient la dénomination commerciale?

Answer 3

Elle appartient au laboratoire pharmaceutique qui commercialise le principe actif concerné.

Question 4

Quelles sont les particularités de la dénomination commerciale?

Answer 4

• Souvent différente d’un pays à l’autre.
• S’écrit avec une majuscule marquant ainsi le droit de propriété.

Les professionnels de la santé (pour leurs prescriptions par exemple) vont utiliser le nom générique ou le nom commercial en usage dans leur pays.

Question 5

Qu’est-ce que la pharmacologie?

Answer 5

La science des médicaments.

Elle s’intéresse à l’interaction qui a lieu entre du matériel vivant (cellules isolées, animal et ultimement l’homme) et du matériel chimique ou biochimique (principe actif).

La pharmacologie étudie les effets bénéfiques et recherchés (effets thérapeutiques) des médicaments ainsi que leurs effets secondaires.

Question 6

Qu’est-ce que la pharmacodynamique?

Answer 6

Quand le principe actif agit sur le vivant.

Effet du médicament sur la personne.

Question 7

Qu’est-ce que la pharmacocinétique?

Answer 7

Quand le vivant agit sur le principe actif.

Effet de la personne sur le médicament.

Question 8

Replacer dans l’ordre d’activité les éléments suivants après l’administration du médicament : pharmacodynamique, phamarceutique, pharmacothérapie, pharmacocinétique.

Answer 8

(1) Pharmaceutique. (2) Pharmacocinétique. (3) Pharmacodynamique. (4) Pharmacothérapie.

Voir le schéma pour les facteurs qui peuvent moduler les 4 événements ci-dessus.

Question 9

Qu’est-ce que la réponse pharmacologique à un médicament?

Answer 9

Le résultat net entre l’entrée du médicament dans l’organisme (absorption) et la sortie du sang par la distribution et l’élimination, ce qui détermine aussi la concentration du médicament dans le sang et la concentration au niveau des récepteurs cibles* et donc la réponse pharmacologique.

Question 10

Qu’est-ce que la dose pharmacologique optimale et comment est-ce qu’on la détermine?

Answer 10

La réponse pharmacologique optimale est la dose qui déclenche l’effet recherché avec un minimum d’effets indésirables.

On la détermine grâce à la courbe dose-réponse.

Question 11

Qu’est-ce qu’un index thérapeutique?

Answer 11

Marge de manoeuvre entre la dose de médicament minimal provoquant l’effet recherché et la dose maximal de médicament provoquant le niveau le plus intense des effets recherchés sans des effets néfastes.

Question 12

Exemple de médicament ou l’index thérapeutique est très petit.

Answer 12

Morphine.

Question 13

Autre exemple de l’index thérapeutique en image.

Answer 13

Question 14

Courbe d’effet d’un médicament suite à son administration.

Pas de question

Answer 14

On voit qu’initialement, la concentration plasmatique augmente beaucoup jusqu’au point où on atteint l’effet recherché, sans toutefois surpassé dans les effets indésirables. Puis, le processus d’élimination s’enclenche.

On remarque que le médicament demeure dans la fenêtre thérapeutique.

Question 15

Quelles 2 raisons peuvent expliquer la variabilité de l’effet d’un médicament pour chque individu?

Answer 15

• Variabilité pharmacodynamique (différence de sensibilité entre les individus).
• Variabilité pharmacocinétique.

Question 16

Pourquoi est-ce qu’une même dose produit des concentrations différentes au site d’action chez différents patients?

Answer 16

Car, entre les patients, il y a une variation de l’absorption, de la distribution, de la biotransformation et/ou de l’élimination du médicament. (DONC DES VARIATIONS PHARMACOCINÉTIQUES)

Question 17

Lorsqu’on donne un médicament à un patient, on veut que les concentrations plasmatiques soient comprises entre quoi et quoi?

Answer 17

Entre les concentrations efficaces minimales et les concentrations toxiques minimales. C’est ce qu’on appelle la fenêtre thérapeutique.

Le graphique ci-dessous démontre les concentrations plasmatiques d’un médicament lorsqu’on en prend plusieurs doses en peu de temps (ce qui arrive souvent).

Cmax = concentration maximale.
Tmax = temps où survient la Cmax.

Question 18

Que représente la surface sous la courbe de l’évolution de la concentration plasmatique d’un médicament?

Answer 18

Mesure la quantité de médicament qui a pénétrée dans la circulation (souvent la dose).

C’est en fait l’intégrale de la courbe qui représente l’aire sous la courbe.

Question 19

Qu’est-ce que la demie-vie d’un médicament? + influencé par?

Answer 19

Le temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang ou la quantité de médicament dans le corps diminuent de 50%.

Cette constante réflète la vitesse d’élimination du médicament ainsi que son volume de distribution.

Retenir que la demie-vie est influencée par ces 2 éléments.

Question 20

V ou F : Afin de choisir adéquatement la dose d’un médicament à administrer à un patient, il faut tenir compte des facteurs qui peuvent modifier ses concentrations plasmatiques.

Answer 20

ABSOLUMENT VRAI!!!!! AS FUCK!!!

Pour choisir la dose appropriée de médicament à administrer au patient, il faut comprendre comment se réalise:
- l’absorption du médicament,
- comment il se distribue dans l’organisme
- comment il est éliminé de l’organisme.

DE PLUS
- il faut comprendre comment la physiologie,
- la pathologie,
- les aliments,
- la présence d’autres médicaments ou produits naturels modifient ces trois processus.

Question 21

Qu’est-ce que la cinétique d’ordre premier?

Answer 21

Lorsque la vitesse des processus d’absorption (dA/dt), de distribution et d’élimination (dE/dt) change proportionnellement aux changements de la dose ingérée ou aux concentrations plasmatiques du médicament.

Imaginons un récipient contenant de l’eau, divisé en deux compartiments par une membrane. Le passage du compartiment de gauche au compartiment de droite se réalise par le biais de transporteurs. À remarquer que le nombre de transporteurs dans cette membrane est limité (n = 8). En présence d’une petite quantité d’un médicament, par exemple deux molécules, deux transporteurs seront activés et ce médicament sera transporté au compartiment de droite à une vitesse égale à deux molécules/unité de temps (ut). Lorsque la quantité de médicament dans le compartiment de gauche est augmentée à quatre molécules, quatre transporteurs seront activés et le médicament sera transporté au compartiment de droite à la vitesse de quatre molécules/unité de temps. Lorsque la quantité de médicament dans le compartiment gauche est augmentée à huit molécules, les huit transporteurs disponibles vont intervenir pour transporter le médicament au compartiment de droite, à la vitesse de huit molécules/unité de temps. La vitesse de transport a augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose jusqu’à atteindre la vitesse maximale, huit molécules/unité de temps. Jusqu’à la dose de huit molécules, la cinétique de passage est d’ordre premier.

Question 22

Expliquer dans l’exemple précédent ce qui serait considérer comme de la cinétique d’ordre zéro.

Answer 22

Vitesse d’ordre zéro : la situation où la vitesse de distribution, d’absorption et d’élimination est constante et égale à la vitesse maximale.

C’est vraiment lorsque la vitesse est saturée.

Dans cet exemple, puisque seulement huit transporteurs sont disponibles, lorsque les doses dans le compartiment de gauche augmentent à 16 ou 32 molécules, dans un premier temps, les huit transporteurs seront utilisés pour le transport des huit premières molécules; une fois que le passage des huit premières molécules sera terminé, ces mêmes huit transporteurs continueront à véhiculer les molécules restantes et ainsi de suite. Le passage de 16 molécules se réalisera en deux unités de temps et celui des 32 molécules en quatre unités de temps. Nous constatons qu’en présence de doses supérieures à la capacité du transporteur, la vitesse de passage est constante et égale à la vitesse maximale qui est 8 molécules/unité de temps; dans le cas de doses de 16 et 32 molécules, les vitesses de passages seront donc de 16 molécules/2 unités de temps, 32 molécules/4 unités de temps ou 8 molécules/unité de temps pour les deux cas.

Question 23

Quelle est l’ordre de la cinétique de ce graphique?

Answer 23

Ordre premier.

Lorsque la cinétique d’un médicament est d’ordre premier, les concentrations plasmatiques du médicament changent proportionnellement aux changements des doses administrées/ concentration plasmatiques.

Question 24

Quelle est l’ordre de la cinétique de ce graphique?

Answer 24

Ordre premier.

Encore!!! C’est juste qu’on a les vraies concentrations au lieu du log des concentrations.

On voit que l’administration intraveineuse de 40 mg d’un médicament génère une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 40 μg/ml, et les doses de 60 et 100 mg produisent des Cmax de 60 et 100 μg/ml, respectivement.

Question 25

Quelle est l'ordre de la cinétique de ce graphique?

Answer 25

**Ordre zéro.** Lorsque les vitesses d’absorption, de distribution ou d’élimination ne changent pas proportionnellement à la dose parce qu'elles sont maximales et constantes, la cinétique du médicament est d’ordre zéro. *La figure suivante illustre l’exemple d’un médicament qui, aux doses les plus élevées, a saturé les mécanismes d’élimination, ainsi la diminution des concentrations entre les valeurs de 100 et 50 μg/ml se réalise plus lentement (traits pointillés). Lorsque les concentrations plasmatiques deviennent plus petites que le seuil de saturation de l’élimination (50 μg/ml), la vitesse d’élimination changera proportionnellement aux concentrations et le déclin des concentrations plasmatiques en fonction du temps décrira une pente similaire à celle observée suite à l’administration de doses plus petites qui génèrent une cinétique d’ordre premier*

Question 26

Pourquoi est-il important de connaître l'ordre de la cinétique dans un médicament?

Answer 26

Comme la réponse à un médicament avec une cinétique d'**ordre zéro** ne changera pas proportionnellement aux changements de la dose, la **dose optimale à trouver sera déterminée suite à de multiples petits ajustements**. Il faut donc **être plus prudent lorsque c'est d'ordre zéro.** C'est beaucoup plus dur à doser. *Si c'était d'ordre 1, il serait facile d'ajuste la dose, puisqu'un changement se traduira par un changement proportionnel de la réponse pharmacologique.*

Question 27

Au niveau de l'épithélium intestinal, dans quel sens se fait l'absorption des médicaments administrés par voie orale?

Answer 27

Dans le **sens apical-basal**. *Au niveau de l'épithélium intestinal, la membrane apicale est en contact avec la lumière intestinale et la membrane basale est en contact avec la circulation sanguine (réseau capillaire).*

Question 28

Dans quel contexte est-ce que la diffusion se fait de **manière passive** dans l'épithélium intestinal?

Answer 28

Lorsque le **médicament est liposoluble**.

Question 29

Si la diffusion ne se fait pas passive, comment se fait-elle à travers la membrane apicale de l'épithélium intestinal?

Answer 29

Par le biais de **transporteurs membranaires**.

Question 30

Qu'ont en particulier les transporteurs membranaires de l'épithélium intestinal?

Answer 30

Une **spécificité relative**. Certains transportent des substances anioniques (*OATP : organic anion transporting polypeptide; OAT : organic anion transporter)*, d'autres des substances cationiques (*OCT : organic cation transporter*) et d'autres des acides biliaires (*ASBT : apical sodium- dependent bile acid transporter*).

Question 31

Est-ce qu'il existe des transporteurs moins spécifiques?

Answer 31

Oui. Exemple : NTCP (*sodium-taurocholate cotransporting polypeptide)*

Question 32

Une fois que le médicament se retrouve dans la ¢ de l'épithélium intestinal, qu'arrive-t-il?

Answer 32

Il peut **simplement se diriger vers la membrane basale et la traverser par diffusion passive**. *OU* Il peut **être biotransformé par des enzymes**. Le métabolite ainsi formé pouvant à son tour passer par diffusion passive à travers la membrane basale. *OU* Par le biais de **transporteurs membranaires**.

Question 33

Quels sont les 6 facteurs qui modulent l'absorption des médicaments par le tube gastro-intestinal?

Answer 33

(1) La **désintégration** de la formulation pharmaceutique. (2) La **dissolution** du médicament dans le suc gastrique. (3) La vitesse de **vidange gastrique**. (4) La **mise en contact** avec la paroi intestinale. (5) Le **mode de transport** (*transporteurs membranaires ou diffusion passive*). (6) La **perfusion intestinale**. *Truc* : DDVMMP.

Question 34

De quoi dépense la vitesse de désintégration de la formulation pharmaceutique?

Answer 34

Elle dépend de la **procédure de fabrication selon l’ordre** : Solution > Suspension > Capsule > Comprimé > Comprimé enrobé > Comprimé entérique. *Il existe de plus en plus de formulations « retard » qui favorisent une absorption très lente et très soutenue permettant une seule administration par jour*.

Question 35

De quoi dépend la dissolution du médicament dans le suc gastrique?

Answer 35

Des **caractéristiques physico-chimiques du médicament** et du **pH du suc gastrique**. *Beaucoup des médicaments actuellement connus sont des acides faibles ou des bases faibles.*

Question 36

V ou F : la forme ionisé d'un médicament traverse plus facilement les membranes que sa forme non-ionisée?

Answer 36

FAUX!!!! C'est la forme non-ionisée d'une molécule qui traverse beaucoup plus facilement les membranes.

Question 37

À jeun, quel est environ le pH du suc gastrique?

Answer 37

À jeun, le suc gastrique est un milieu aqueux présentant un pH **entre 1,5 et 2,5**.

Question 38

Dans le pH normal du suc gastrique est-il facile de solubiliser les médicaments de type acide?

Answer 38

**NON!!!!** La forme essentiellement non-ionisée des médicaments acides rend leur solubilisation difficile dans ce milieu aqueux (moins de dissolution), même si ultimement leur forme non ionisé facilite la traversée des membranes.

Question 39

Les médicaments sont-ils absorbés au niveau de l'estomac?

Answer 39

**Presque pas.** *La forte acidité, la surface très réduite de l’estomac (800 cm2) et la quasi-absence de transporteurs membranaires font en sorte que les médicaments ne sont pratiquement pas absorbés au niveau de l’estomac. Ils doivent donc en sortir afin d'être absorbés.*

Question 40

Quelle est l'étape qui confère le plus de variabilité interindividuelle à l'absorption d'un médicament?

Answer 40

La **vitesse de vidange gastrique**.

Question 41

Qu'est-ce qui diminue la vitesse de vidanges gastriques?

Answer 41

- l’âge. - la grossesse. - la présence de liquides chauds, froids ou hyperosmolaires (*jus de fruits, Coca-Cola*). - la présence d’aliments (*riches en lipides > riche en protéines > riches en hydrates de carbone*). - les agents qui dépriment le système nerveux central (*anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs, antipsychotiques, alcool*). - les agents qui activent le système nerveux sympathique (*café et thé*). - de nombreuses maladies telles que l’hypothyroïdie et l’insuffisance cardiaque.

Question 42

Qu'est-ce qui diminuerait le plus la vidange gastrique entre un protein shake, un bloc de fromage et des pâtes?

Answer 42

Un bloc de fromage. (Bloc de fromage = **riches en lipides** **>**Protein shake = **riche en protéines** **>** Pâtes (ou pain, riz, etc.) = **riches en hydrates de carbone**).

Question 43

Qu'est-ce qui accélère la vitesse de vidange gastrique?

Answer 43

- L'activation du système nerveux parasympathique (**nicotine**). - Les agents qui augmentent la motilité gastrique (**métoclopramide et dompéridone)**. - L'hyperthyroïdie (ET NON L'HYPO).

Question 44

Qu'est-ce qui permet à l'intestin grêle d'occuper une très grande surface?

Answer 44

La présence des **villi** et des **microvilli**. (occupe approximativement 300 m^2).

Question 45

Qu'est-ce que le pH aproximatif de l'intestin grêle?

Answer 45

pH de **5-6 env**.

Question 46

V ou F : peu du médicament administré par voie orale est absorbé par l'intestin grêle?

Answer 46

**FAUX!!!** C'est en fait la **majorité d'un médicament administré par voie orale qui est absorbé par l'intestin grêle**.

Question 47

Qu'est-ce qui absorbe ce qui a échappé au petit intestin et à l'estomac?

Answer 47

Le gros intestin. *À moins qu'une formulation spéciale ne soit utilisée (enrobage entérique).*

Question 48

Une fois que le médicament a atteint l’intestin grêle, il doit entrer en contact avec la surface de la muqueuse. De quoi dépend ce contact?

Answer 48

(1) Du **péristaltisme (contraction) intestinal.** (2) Du **contenu en aliments de l'intestin**.

Question 49

Par quoi est favorisé le péristaltisme de l'intestin grêle?

Answer 49

Par la présence d’aliments, ce qui expose le médicament à une grande surface de la muqueuse favorisant l’absorption.

Question 50

Pourquoi est-ce que ce qui accélère le péristaltisme est paradoxal?

Answer 50

La présence d’aliments dans l’intestin **rend en même temps plus difficile le contact du médicament avec la muqueuse intestinale** parce qu’il doit alors diffuser à travers la masse alimentaire plus au moins visqueuse avant d’atteindre la muqueuse.

Question 51

Donc, quelles sont les conditions qui favorisent l'absorption du médicament dans l'intestin grêle?

Answer 51

Les conditions qui **accélèrent le péristaltisme et diminuent la viscosité** du contenu intestinal.

Question 52

L'absorption des médicaments se réalise essentiellement par ...

Answer 52

le biais de **transporteurs membranaires et par diffusion passive**.

Question 53

Comment varie la quantité de transporteurs membranaires dans l'intestin grêle?

Answer 53

Les transporteurs sont **presque absents dans l’estomac et leur expression augmente progressivement dans l’intestin grêle**. *De nombreux transporteurs sont exprimés à la surface apicale des ¢ épithéliales*.

Question 54

De quoi dépend la diffusion passive à travers une membrane de nature lipidique? (*comme celle dans l'intestin grêle*)

Answer 54

De la **liposolubilité** et de la **forme non ionisée** du médicament.

Question 55

Quelles sont les deux types de formes non ionisées de médicaments?

Answer 55

- A-+ H+ ↔ AH pour un **médicament de type acide**. - B+ + OH- ↔ BOH pour un **médicament de type basique**.

Question 56

Par quoi est régi l'équilibre entre les fraction ionisée et fraction non ionisée d'un médicament?

Answer 56

Par la **loi des masses.** Cet équilibre dépend du **pH du milieu et du pKa (force de l'acide) du médicament.**

Question 57

Qu'est-ce que l'équation de Henderson-Hasselbach pour les acides?

Answer 57

Permet de calculer le rapport entre fraction ionisée et non ionisée. | Pour les acides.

Question 58

Qu'est-ce que l'équation de Henderson-Hasselbach pour les bases?

Answer 58

| Pour les bases.

Question 59

À l'aide de ce tableau, calculer la fraction non ionisée dans l'intestin grêle des anticoagulants?

Answer 59

Sachant que le pH dans l'intestin grêle oscille autour de 6, on peut calculer la fraction de médicament étant non ionisée grâce à la formule : pH - pKa. Pour les anticoagulants qui ont un pKa de 5, on aura 6-5 = 1. Donc 1 sera la fraction non ionisée. *Plus le chiffre est élevé, plus on a de forme ionisée de médicament, et moins on l'absorbe (pas sûr, à vérifier avec le professeur).*

Question 60

Expliquer l'impact de la perfusion intestinale sur l'absorption des médicaments. + qu'est ce qui la diminue

Answer 60

L’absorption des médicaments **ne peut se produire si la muqueuse intestinale n’est pas adéquatement perfusée**. Toutes les situations qui peuvent diminuer la perfusion intestinale telles que : - l’exercice, - la diminution de la pression artérielle ou - l’insuffisance cardiaque sévère, peuvent entraver l’absorption des médicaments.

Question 61

De quoi dépend la vitesse d'absorption (dA/dt) d'un médicament dans l'intestin? (la formule)

Answer 61

De la **quantité de médicament D*** présente dans l’intestin et de la **constante d’absorption « ka »**.

Question 62

Que réflète la constant d'absorption « ka » ?

Answer 62

Les **caractéristiques physico-chimiques** du médicament ainsi que les **différents facteurs modulant l’absorption** du médicament. (*Rappel : désintégration, de la solubilisation, de la vidange gastrique, de la mise en contact, du processus d’absorption et de la perfusion)*

Question 63

De quoi dépend la concentration C dans le sang? (+ formule)

Answer 63

de la vitesse d’absorption, de la distribution et de la vitesse d’élimination, dE/dt qui est elle-même proportionnelle à la constante d’élimination « kel » et à la concentration C.

Question 64

Qu'est-ce qui arrive à l'absorption et l'élimination dans le temps?

Answer 64

Lorsque la dose D du médicament est mise en contact avec la muqueuse intestinale, l’absorption débute. En fonction du temps, **comme la quantité D de médicament qui reste dans l’intestin diminue, la vitesse d’absorption dA/dt diminue**. Parallèlement,**la concentration C dans le sang augmente et donc la vitesse d’élimination dE/dt augmente.**

Question 65

Qu'est-ce que la constante d'élimination?

Answer 65

Question 66

À quel moment est-ce que la valeur de C est la plus élevée?

Answer 66

Pour l’exemple utilisé dans le tableau, à 30 minutes, la vitesse d’entrée du médicament est égale à la vitesse de sortie. **Dans cette condition, la concentration C ne change pas et sa valeur est la plus élevée possible. La concentration maximale (Cmax) est cliniquement très importante parce que c’est à ce moment que l’effet est maximal (Emax), mais aussi que la toxicité pourrait être plus évidente.** Le temps nécessaire pour atteindre Cmax est appelé **tmax**. Une fois la Cmax atteinte, puisque la quantité de médicament restante dans l’intestin est petite, la vitesse dA/dt devient plus petite que dE/dt et les concentrations diminuent. Lorsque toute la dose du médicament est absorbée, la vitesse dA/dt = 0 et le déclin des concentrations C est alors déterminé par la vitesse d’élimination dE/dt.

Question 67

Tableau sur l'influence de la vitesse d'absorption et de la vitesse d'élimination sur le changement des concentrations plasmatiques. | Pas de question

Answer 67

Question 68

V ou F : si on modifie la vitesse d'absorption, la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques (SSC) varie.

Answer 68

FAUX!!!!! **Lorsque la vitesse d’absorption est modifiée, la Cmax et le tmax sont affectés mais la SSC et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas.** | Ici, malgré différentes courbes, l'aire sous la courbe est tjr la même.

Question 69

V ou F : lorsque la quantité absorbée d'un médicament est modifiée, l'aire sous la courbe change.

Answer 69

**VRAI!!** Lorsque la quantité absorbée d’un médicament est modifiée, la Cmax et la SSC sont affectées **mais le tmax et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas.**

Question 70

TABLEAU À CONNAÎTRE PAR COEUR :

Answer 70

**Lorsque ka diminue**, la vitesse d’absorption dA/dt va ralentir et en conséquence, la Cmax sera plus petite parce que le médicament pénètre dans la circulation sanguine plus lentement. Le tmax se prolonge parce que a) la quantité de médicament dans l’intestin demeure la même et en conséquence dA/dt diminuent plus lentement, et b) la vitesse dE/dt augmente plus lentement parce que la quantité X dans le sang augmente plus lentement. – En conséquence, le temps nécessaire pour atteindre l’égalité dA/dt = dE/dt est plus long quand la ka diminue

Question 71

Expliquer la différence entre un médicament administré en prise unique et un médicament administré de multiples fois.

Answer 71

Lorsqu’un médicament est **administré en prise unique** (un analgésique ou un sédatif), les **changements de la vitesse d’absorption et de la quantité absorbée peuvent modifier la réponse obtenue**. **L'effet est donc étroitement lié à la Cmax.**Il faut alors tenir compte de ces facteurs afin de choisir la dose et le moment de l’administration du médicament. Lorsqu’un médicament est **administré de multiples fois** (*les antibiotiques, les médications utilisées pour traiter l’insuffisance cardiaque, pour contrôler l’épilepsie ou pour normaliser la pression artérielle*), les **changements de la vitesse d’absorption affectent peu la réponse**, et alors le régime thérapeutique, doses et intervalles d’administration, ne doivent pas forcement être ajustées. Cependant, **lorsque la quantité absorbée d’un médicament administré multiples fois est changée, augmentée ou diminuée, il faut ajuster la dose en conséquence.** *Pour comprendre comment la vitesse d'absorption modifie la réponse d'un analgésique, on peut s'imaginer que l'effet est si intense que l'absorber moins rapidement ne donnera pas les mêmes bénéfices. Dans le cas des médicaments administrés plusieurs fois, on veut provoquer un effet plus au long terme donc la vitesse d'absorption est moins importante puisque le médicament au complet sera absorbé à un point ou à un autre de toute façon.*

Question 72

Quelles deux choses peuvent aussi diminuer la vitesse et la quantité absorbée d'un médicament?

Answer 72

(1) **Diminution de la perfusion intestinale** par l'**hypotension** ou par un **état de choc**. (vitesse et quantité) (2) **Diarrhées très importantes** (choléra ou syndrome de malabsorption) pour diminuer la quantité absorbée de médicament. (juste quantité)

Question 73

Différence entre transport passif et actif.

Answer 73

Passif = avec le gradient de concentration. Actif = contre le gradient de concentration.

Question 74

V ou F : généralement, les aliments changent la quantité absorbée des médicaments.

Answer 74

FAUX!! Généralement, ne change pas.

Question 75

Quelle est l'exception qui fait que certains aliments diminuent la quantité absorbée de médicament?

Answer 75

Les aliments qui **contiennnt du calcium ou autres cations (+) di- ou trivalents** peuvent diminuer la quantité absorbée des **médicaments de type acide parce que ceux-ci peuvent réagir avec les cations et se transformer en sels insolubles.**

Question 76

Avec quoi ne doivent absolument PAS être pris les médicaments?

Answer 76

Ne doivent pas être pris avec ou après des **antiacides qui contiennent du calcium, du magnésium ou de l'aluminium** (*puisque les acides peuvent réagir avec les cations et se transformer en sels insolubles*).

Question 77

Exemples de médicaments qui doivent être administrés quatre à huit fois par jour

Answer 77

- Les β-bloqueurs. - Les bloqueurs des canaux calciques. - La morphine. - La théophylline.

Question 78

Qu'est-ce que permettent les formulations à libération contrôlée ou prolongée?

Answer 78

De **libérer le médicament lentement** sur une période de 12 à 14 heures, ce qui permet **son administration une à deux fois par jour**.

Question 79

V ou F : les libérations contrôlées ou prolongées font que les concentrations plasmatiques du médicament sont moins variables.

Answer 79

**VRAI**!!!! *Les concentrations plasmatiques du médicament sont beaucoup moins variables avec une Cmax moins élevée, une concentration minimale (Cmin) plus haute et un tmax plus long.* Aussi, cela maintient les concentrations plasmatiques du médicament beaucoup plus stables entre la concentration toxique minimum (CTM) et la concentration efficace minimum (CEM) **diminuant ainsi les concentrations sous-thérapeutiques et la toxicité** . | Libération prolongée en gris.

Question 80

Quel intermédiaire utilisent le plus souvent les médicaments pour atteindre leur cible?

Answer 80

**La circulation sanguine.**

Question 81

Quels sont les façons d'administrer un médicament?

Answer 81

(1) Directement dans la circulation veineuse (*voie intraveineuse*). (2) Injecté par voie sous-cutanée ou intramusculaire. (3) Par la bouche (*« per os » ou orale*). Beaucoup plus simple et fréquemment utilisée.

Question 82

Quel est l'inconvénient de l'adminstration par la bouche?

Answer 82

Inconvénient phyisiologique anatomiquement incontournable de faire en sorte que la **substance ingérée doive traverser l’intestin et surtout le foie via le système porte avant de rejoindre la circulation générale.**

Question 83

Quelles sont les deux ¢ « chien de garde » des entérocytes de l'intestin que le médicament doit traverser avec le principe actif?

Answer 83

- Une **enzyme nommée CYP3A4**. - Un transporteur d'efflux : la **glycoprotéine P ou Pgp**.

Question 84

Que fait l'enzyme CYP3A4 dans l'intestin?

Answer 84

Inactive un grand nombre de molécules lors de leur passage à travers les entérocytes en **les transformant en métabolites inactifs**.

Question 85

Que font les transporteurs (glycoprotéine P) dans l'intestin?

Answer 85

capture une partie des molécules entrées dans les entérocytes et il les rejette à l’extérieur de l’espace cellulaire. Ces molécules retournent dans la lumière intestinale et elles sont éliminées avec les selles. C’est l’**élimination présystémique intestinale ou l’effet de premier passage intestinal.**

Question 86

Où vont les molécules rescapées parle le débit sanguin après avoir été drainées du système gastro intestinal?

Answer 86

**Au foie.** Car ce qui est draîné du syst. gastro-intestinal se déverse directement dans la veine porte.

Question 87

Expliquer le rôle du foie dans l'élimination initiale.

Answer 87

Les hépatocytes contiennent de nombreuses enzymes capables de dégrader le médicament en métabolites plus ou moins actifs et ils renferment également plusieurs transporteurs qui excrètent une autre partie du médicament dans la bile. C’est l’**élimination présystémique hépatique ou l’effet de premier passage hépatique**.

Question 88

Qu'est-ce qui est responsable d'une perte d'une partie de la dose administrée par voie orale avant même que les molécules du principe actif arrivent dans la circulation systémique?

Answer 88

Dès l’entrée dans l’organisme, avant que les molécules du principe actif arrivent dans la circulation systémique, des **éliminations présystémiques intestinale et hépatique** sont responsables de la perte d’une partie de la dose administrée par voie orale. Ce phénomène est très important pour les agents pharmacologiques qui sont fortement transformés enzymatiquement et dont les métabolites sont peu ou pas actifs. Il **pourra dans certains cas rendre l’administration orale non-utilisable** (***nitroglycérine***).

Question 89

Quels types d'administrations court-circuitent les effets du premier passage intestinal et hépatique?

Answer 89

Administration par **injection (voie parentérale), les voies buccale et sublinguale, naso-pharyngée, rectale, par timbre cutané et par inhalation** court-circuitent les effets de premier passage intestinal et hépatique.

Question 90

V ou F : on décrit aussi un effet de premier passage au niveau pulmonaire?

Answer 90

VRAI. Mais il est moins important qu'au niveau hépatique. *L’administration par inhalation des médicaments permet une action locale ou une action systémique. Dans ce dernier cas, il y a absorption des substances par l’intermédiaire de l’épithélium pulmonaire et des muqueuses du tractus respiratoire.*

Question 91

Donner des exemples d'application sur des muqueuses pour administrer les médicaments par voie locale.

Answer 91

- Muqueuses conjonctivales. - Muqueuses naso-pharyngées. - Muqueuses oro-pharyngées. - Muqueuses vaginales. - Muqueuses coliques. - Muqueuses urétrales.

Question 92

Comment fonctionne la voie transdermique (à travers la peau)?

Answer 92

Médicaments rejoignent la circulation sanguine nécessitant l’utilisation d’un dispositif thérapeutique (timbre ou patch). La **substance diffuse alors progressivement à travers l’épiderme et elle est absorbée par des capillaires au niveau du derme** avant de rejoindre la circulation.

Question 93

Définir la biodisponibilité.

Answer 93

La biodisponibilité correspond à la **fraction ou au pourcentage de la dose d’un médicament qui rejoint la circulation sanguine à la suite de son administration**. C’est en fait la « dose-efficace » puisque c’est cette quantité qui est disponible pour rejoindre le site d’action. Par définition, la biodisponibilité après une injection intraveineuse est maximale (100%).

Question 94

Par quoi est diminuée la biodisponibilité?

Answer 94

Les effets de premier passage.

Question 95

Quels transporteurs favorisent l'absorption?

Answer 95

OATP, OAT et OCT et ASBT

Question 96

Quels transporteurs diminuent l'absorption?

Answer 96

MDR1(P-gp), BRCP et MRP.

Question 97

Variations d'absorption selon les transporteurs bloqués responsable de l'efflux.

Answer 97

*Lorsque la quantité absorbée d’un médicament augmente (F’’ > F), par exemple en bloquant la P-glycoprotéine, la Cmax et la SSC augmentent, mais le tmax et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne varient pas. Il ne faut pas oublier que ces situations n’affectent pas ka ni kel.* *Le tmax ne change pas parce que les changements de la quantité absorbée entraînent des modifications de la vitesse d’absorption dA/dt proportionnels à F’ ou à F’’, et la vitesse dE/dt change proportionnellement à la quantité X dans le sang, de façon à ce que le temps nécessaire pour atteindre dA/dt = dE/dt (par définition tmax) n’est pas affecté.*

Question 98

Quels sont les facteurs qui influencent les transporteurs?

Answer 98

- Produits naturels. * Interactions médicamenteuses. * Génétiques. * Pathologies (infections sévères, hypoxie, insuffisance rénale et hépatique...).

Question 99

Quels sont les facteurs qui influencent la quantité de médicament absorbée?

Answer 99

* pH intestinal. * Réactions avec aliments ou médicaments. * Variations de l’expression des transporteurs type: MDR, BRCP, MRP, OATP/OAT, OCT, etc. * Variations du métabolisme dans la paroi intestinale.

Question 100

Que fait le jus de pamplemousse?

Answer 100

Inhibe la P-gp et CYP3A4 dans l’intestin. Les jus de fruits inhibent aussi les MDR1. Tout cela **augmente l'absorption intestinale** et donc la dose absorbée dans le sang

Question 101

Que fait l'artovastine.

Answer 101

L’atorvastatine en bloquant la P-gp, **augmente les concentrations de la digoxine à cause**: - absorption augmente. - élimination diminue.

Question 102

Mutations et polymorphismes des gènes MDR1. | Pas de question, juste lire et savoir que ça existe.

Answer 102

Question 103

Qu'est-ce qu'un effet de premier passage exactement?

Answer 103

L’effet de premier passage consiste en une **perte de médicament par métabolisme ou transport AVANT son arrivée dans la circulation systémique**. **La conséquence est une diminution des concentrations du médicament et de son effet.*

Question 104

Quels seraient les conséquences d'une réduction de l'effet de premier passage?

Answer 104

* Augmente la biodisponibilité. * Augmente les concentrations sériques. * Favorise l’apparition de toxicité.

Question 105

Quels sont les mécanismes de réduction de l'effet de premier passage?

Answer 105

Mécanismes de réduction : - **États pathologiques** (*insuffisance rénale, états inflammatoires ou septiques*). - **Interaction de plusieurs médicaments**. - **Jus de pamplemousse**. *Augmentent tous l'absorption*.