5- Cycle II et apoptose Flashcards
Que fait l’expression et la dégradation des cyclines?
Controle l’activation des Cdk et la progression du cycle cellulaire.
À quoi servent les points de contrôle du cycle?
S’assurer que les événements clés se produisent dans le bon ordre.
Le système de contrôle peut arrêter le cycle aux points de contrôle « checkpoints ».
Qu’entraîne un mauvais alignement des chromosomes dans le fuseau mitotique?
Se fait entre la métaphase et l’anaphase, inhibe SAC (avec l’APC non produite), ce qui inhibe la dégradation de la cycline M et de la sécurine.
Si l’ADN est endommagé le cycle cellulaire
s’arrête où?
en G1
Qu’entraine des dommages à l’ADN (DDR)
Production de 2 kinases, ATM et ATR, qui vont phosphoryler:
1- histone gammaH2AX, qui entraine le recrutement de protéines de réparation d’ADN.
2-p53, qui amène un arrêt du cycle cellulaire et recrutement de protéines de réparation d’ADN.
Décrit la boucle impliquant p53 si l’ADN est endommagé (et que le cycle ¢ s’arrête en G1)
- Normalement, p53 est continuellement produite et dégradée.
- p53 devient phosphorylée (par ATM et ATR) et stabilisée (activée) suite à des dommages à l’ADN.
- p53 activée transcrit le gène p21 qui est un inhibiteur de Cdk (CKI).
- Le cycle cellulaire est ainsi bloqué.
C’EST UNIQUEMENT QUAND p53 EST PHOSPHORYLÉE (par les protéines kinases (ATM et ATR)) QUE P21 EST PRODUITE.
S’IL N’Y A PAS D’ACTIVITÉ CDK, IL N’Y A PAS NON PLUS DE CYCLE CELLULAIRE.
Que se passe-t-il à p53 si l’ADN est réparé?
- p53 est dégradée
- p21 est dégradée
- Cdk-G1/S et Cdk-S deviennent activées.
- Le cycle continue, la phase S commence.
TOUT CELA REDÉMARRE LE CYCLE. Le complexe kinases, p53 et p21 est donc une façon réversible d’inhiber le cycle.
Comment s’assure-t’on que l’ADN n’est répliqué qu’une seule fois par cycle?
Cdk-S s’assure que l’ADN n’est répliquée qu’une seule fois chaque cycle.
Le complexe de reconnaissance de l’origine (ORC) se lie à l’origine de réplication et a besoin de Cdc6 et autres protéines pour former le complexe de pré-réplication en G1 en entrainant la liaison avec d’autres protéines.
Cdk-S déclenche le début de la réplication et phosphoryle Cdc6 (2 FONCTIONS DISTINCTES, la seconde empêchant une nouvelle réplication), ce qui entraîne sa dégradation.
La dégradation de Cdc6 assure que ORC ne peut initier la réplication qu’une seule fois par cycle.
Les origines de réplication sont les endroits où L’ADN commence à être répliquée partout en même temps.
Quels sont les mécanismes de contrôle (pour inhiber) des Cdks?
1) Dégradation des cyclines par polyubiquitinilation (ex : protéasomes)
2) Inhibiteurs de cycline/Cdk comme p21
3) Phosphorylation de Cdk
(Wee-1 = Kinase inhibitrice
Cak = Kinase activatrice)
Décrit le processus de phosphorylation des Cdk
Pour être active, Cdk-M doit être phosphorylée sur un site et déphosphorylée sur d’autres.
Cdk est phosphorylé par kinase activatrice (Cak) et est phosphorylé sur le site de kinase inhibitrice (Wee 1), ce qui fait que le complexe cycline Cdk est inactivé. Puis, phosphatase activatrice (Cdc25) enlève les phosphates inhibiteurs (Wee1) ce qui active la Cdk-M.
À quel moment y a-t-il activation de Cdk-M et quelle est son activation?
À la transition G2/M
et activation de Cdk via 2 moyens :
1) phosophorylation par CAK.
2) déphosphorylation de Wee1 par Cdc25.
DONC PAS JUSTE L’ACCUMULATION DE CYCLINE M QUI INDUIT LA TRANSITION DURANT LA MITOSE, IL FAUT AUSSI CES 2 CHOSES.
Pourquoi peut-on dire que Cdk-M active son activateur (la phosphatase Cdc25)?
Par une boucle de rétrocontrole positif, Cdk-M phosphoryle (et donc active) la phosphatase activatrice Cdc25.
Ceci assure que la transition G2/M se fait comme un interrupteur.
Qu’est-ce que la quiescence?
C’est la pause des cellules.
Au moment de passer de G1 à S, l’environnement doit être propice pour que le changement de phase se fasse. Sinon, la cellule peut prendre une pause en G0, la quiescence, avant de s’engager dans la phase S
Qu’est-ce qu’un mitogène? Décrit la cascade
Mitogène : signal stimulant * l’entrée dans le cycle cellulaire *.
En se liant au récepteur, le mitogène déclenche la cascade des MAP-KKK, KK, K qui active Cdk-G1 et Cdk-G1/S qui phosphorylisent Rb.
Rb phosphorylé est désactivée et cela permet l’activation des régulateurs de transcription pour permettre la transcription et traduction de facteurs de prolifération cellulaire
Rb (rétinoblastome) agit donc comme un frein de la prolifération cellulaire**.
Lorsqu’on l’inhibe via les Cdk qui le phosphoryle (eux-même activées par la cascade map-kinase déclenchée par un mitogène*), on permet la prolifération cellulaire.
Qu’arrive-t-il en absence de mitogène?
En absence de mitogène, la cellule n’active pas les gènes de la prolifération cellulaire, en raison de freins tel que la protéine Rétinoblastome (Rb)
Quels sont les suppresseurs de tumeurs?
Rb et p53 p/e
- Les cancers sont caractérisés par la prolifération non-controlée.
- p53 est le gène le plus fréquemment muté (et donc inactivé) dans les cancers, +50%. Son surnom est le gardien du génome.
QUAND ON PERD p53 PAR MUTATION, ÇA DONNE UN AVANTAGE AUX ¢ POUR DEVENIR CANCÉREUSES (CAR PERTE D’UN DES FREINS LES PLUS IMPORTANTS POUR BLOQUER LE CYCLE).
- Même chose pour Rb qui est inactivé dans tous les rétinoblastomes.
- Ces 2 suppresseurs de tumeurs agissent normalement comme freins à la prolifération. Leur inactivation (par mutation) promeut ainsi le cancer.
Que se passe-t-il en absence de Rb?
Cellule active gènes de la prolifération sans facteurs mitogènes.
Qu’est-ce qu’un récepteur proto-oncogène?
Un récepteur qui a le potentiel de devenir oncogénique, i.e. mutation peut produire l’activation de sa fonction sans avoir reçu de substrat.
Dans le cas des récepteurs mitogènes, une mutation activatrice entrainerait l’activation permanente de la voie de prolifération cellulaire même sans mitogène.
Que se passe-t-il si le dommage à l’ADN est plus sévère (pas réparable par p53) ?
Un autre inhibiteur plus fort que le p53, le p16, est produit.
Le cycle cellulaire est alors arrêté de manière irréversible: c’est la sénescence cellulaire (LA CELLULE ARRÊTE DE SE DIVISER LORSQU’IL Y A TROP DE DOMMAGES).
Quels sont les effets à court et long terme de la sénescence?
Court terme=protection contre le cancer.
Long terme=conséquences négatives.
Qu’est-ce qui peut induire la sénescence cellulaire?
1) Activation des oncogènes.
2) Défaus des télomères.
3) Culture cellulaire.
4) Stress oxidatif (radicaux libres).
5) Dommage ADN.
6) Drogues cytotoxiques.
Quand la sénéscence cellulaire augmente-elle?
Augmente avec le vieillissement.
Que développe la cellule sénescente?
SASP: phénotype sécréteur associé à la sénéscence ou senescence associated secretory phenotype.
Que sont les télomères?
Extrémités des chromosomes ne pouvant pas être répliqués au complet par l’ADN polymérase.
Raccourcissent à chaque division, donc avec l’âge et le stress.
À quoi mène le raccourcissement des télomères?
Dommages à l’ADN.
Que causent les SASP?
- Conséquences négatives.
-
Sécrétion d’un cocktail de cytokines pro-inflammatoires, menant à :
1) Recrutement de cellules immunitaires.
2) Remodelage de tissus.
3) Sénescence paracrine.
4) Sénescence autocrine.
Quelles sont les conséquences à court et long terme de la sénescence?
Court terme: suppression de tumeurs et réduction de dommages tissulaires.
Long terme: cancer (promotion via sécrétions dans cellules voisines) et vieillissement cellulaire.
Qu’est-ce que l’homéostasie tissulaire?
Équilibre entre cycle cellulaire et apoptose.
Quelles sont les étapes morphologiques de l’apoptose?
- Condensation de la chromatine (pycnose).
- Fragmentation du noyau.
- Perte de l’asymétrie des pospholipides de la membrane plasmique (phosphatidylsérine dans le feuillet externe).
- Boutons cytoplasmiques bourgeonnent à la membrane plasmique («blebbing») et peuvent être libérés
- Fragments de cellules contenant du matériel nucléaire s’appèlent des corps apoptotiques.
- Fragments apoptotiques peuvent être phagocytés par des macrophages (cellules nettoyeuses).
De quoi ont besoin les cellules pour inhiber l’apoptose?
Les ¢ ont besoin de signaux des cellules voisines qui vont activer les protéines Bcl-2 pour inhiber l’apoptose.
Qu’est-ce que Bcl-2?
BCL-2 :
Protéine inhibitrice de l’apoptose (et proto-oncogène, car une ¢ cancéreuse pourrait activer Bcl-2 pour bloquer l’apoptose).
Décrit l’apoptose des neurones dans le développement
Il y a une surproduction de neurones dans le développement, suivie d’apoptose de ceux n’ayant pas reçus assez de signaux de survie. Assure que toutes les connections appropriées sont faites
Quelles sont les étapes biochimiques de l’apoptose?
Apoptose implique une famille de protéases de suicide intracellulaire cytoplasmique appelées caspases.
Les caspases se trouvent sous formes inactives appelées pro-caspases, qui sont activées par le clivage de prodomaines.
Que font les caspases activées?
Une fois activées, les capases …
-Peuvent cliver et activer d’autres pro-caspases dans une cascade.
- La première à être activée est la caspase-9.
- Suite à cette cascade, les composantes de la cellule sont clivées.
Comment est activée la caspase-9?
La caspase-9 est la première à être activée au sein de l’apoptosome **suite à des signaux provenant des mitochondries **(voie intrinsèque).
Un stimulus apoptotique entraine la libération de cytochrome C par les mitochondries, activant la protéine adaptatrice.
Celle-ci s’associent et vont recruter des pro-caspases-9, qui seront activées dans ce qui s’appelle l’apoptosome, qui pourra engendrer la cascade de caspases conduisant à l’apoptose.
Caractéristiques de la nécrose vs apoptose
Nécrose:
- Non-spécifique.
- Manque d’ATP.
- Cellules éclatent.
- Endommage les tissus.
Apoptose:
- Spécifique.
- Besoin d’ATP.
- Ordonné.
- Phagocytose/recyclage.
Qu’est ce que la nécrose?
Éclatement qui libère le cytoplasme de la cellule.
Quelles forment peuvent avoir les mitochondries?
Filaments ou graines.
Combien de membranes ont les mitochondries?
2, une interne (avec des replis: les crètes) et une externe.
Comment sont apparues les mitochondries dans les cellules eukaryotes
Par fusion et endosymbiose d’une protobactérie aérobie.
Même chose pour les chloroplastes avec des protobactéries photosynthétique pour les plantes.
Décrit les membranes et la matrice des mitochondries
Membrane externe :
- Lisse.
- Canaux et pores perméables aux molécules de + de 1kDa.
Membrane interne :
- Invaginations ou crêtes.
- Moins perméables.
- Très imperméable aux H+ (PROTONS / essentiel pour son rôle dans la production d’ATP) par la cardiolipine.
Matrice :
- ADNmt (sans histones, codes pour 13 protéines de la membrane int) enzymes (transcription/traduction)
- Ribosomes.
Qu’est-ce que la cardiolipine
- Phospholipide spécifique des membranes des bactéries et des mitochondries (autre nom diphosphatidylglycérol).
- Comme 2 phospholipides liés ensemble.
- 10% des phospholipides du coeur de bovin.
- On les trouve principalement dans la membrane interne des mitochondries, et ils sont essentiels pour la chaîne respiratoire et pour l’imperméabilité aux H+.
