3.5 Rearreglos genómicos Flashcards
¿Qué son los rearreglos genómicos?
Cambios en el ADN que abarcan desde miles de bases hasta regiones completas de cromosomas. Estos son cambios de gran tamaño.
Los rearreglos pueden incluir _______
duplicaciones, inversiones, inserciones y deleciones de grandes fragmentos del genoma.
-> Los rearreglos genómicos no son lo mismo que los InDels, estas afectan regiones de ADN mucho más pequeñas.
Consecuencias clínicas de los rearreglos genómicos
Las enfermedades causadas por estos cambios se conocen como desórdenes genéticos.
Mecanismos propuestos para los rearreglos (3)
- NAHR Mediado por LCRs
- NHEJ (Unión de extremos no homólogos): Proceso de reparación de ADN que une extremos rotos sin usar una plantilla.
- FoSTeS (Fork Stalling and Template Switching): Mecanismo de replicación del ADN que puede causar rearreglos.
Las mutaciones puntuales son cambios que afectan _______
una pequeña cantidad de bases en el ADN. Se originan principalmente por errores durante la replicación o la reparación del ADN.
Los rearreglos genómicos están causado por ______
características genómicas estructurales, lo que puede tener impactos más significativos en la función del ADN.
Rearreglos recurrentes
- Son más frecuentes y están delimitados por LCRs
- El mecanismo que los causa es la NAHR
Rearrreglos no recurrentes
- A diferencia de los recurrentes, los no recurrentes no tienen un lugar específico para la recombinación.
- Pueden estar asociados con regiones más pequeñas de sobrelapamiento llamadas SRO (Smallest Region of Overlap).
Punto de inflexión: En los rearreglos recurrentes, los puntos de ruptura suelen estar concentrados en _________mientras que los rearreglos no recurrentes muestran más _____
regiones definidas por LCRs / variabilidad en las localizaciones de los puntos de ruptura.
Rearreglos no recurrente (con agrupación)
Pueden estar relacionados con estructuras más complejas del genoma, como palíndromos o cruciformes, que generan inestabilidad.
-> los menos frecuentes
¿Qué son las regiones hot spot?
son áreas del genoma donde ocurre la recombinación genética con mayor frecuencia en comparación con otras regiones
¿Dónde ocurren los NAHR? y que provocan
- Ocurren en regiones “hot spot” de los LCRs
- Estas regiones LCR pueden provocar un alineamiento erróneo durante la recombinación, ya que tienen secuencias similares que inducen errores en el cruce entre cromátidas.
Si los LCRs están en diferentes cromosomas, pueden provocar _________
translocaciones, lo que significa que una porción de un cromosoma se une a otro.
Si los LCRs están en la misma orientación en el mismo cromosoma diferentes cromátidas, la recombinación puede generar _________
deleciones o duplicaciones
Si los LCRs están en diferentes orientaciones (sentidos opuestos) en el mismo cromosoma, se pueden generar _________
inversiones -> esto ocurre cuando se invierte el orden de las secuencias dentro del cromosoma.
1- NAHR ocurre en _____
hot spots
- áreas donde se encuentran los LCRs
- Estudios demuestran que la recombinación de alelos homólogos (AHR) también puede ocurrir en hot spots adyacentes a los de NAHR
Los hot spots donde ocurre la NAHR pueden estar cerca o adyacentes a _______
los hot spots donde ocurre la AHR.
-> Esto sugiere que las áreas de alta recombinación (hot spots) son puntos comunes tanto para la recombinación normal (AHR) como para la recombinación errónea (NAHR).
NAHR en meiosis
Si los rearreglos ocurren en células germinales (óvulos o espermatozoides), esto puede llevar a un desorden genético, NO se hereda
NAHR en mitosis
- La NAHR en células somáticas puede resultar en mosaicos de poblaciones de células que portan el rearreglo genómico -> Cáncer
- Esto puede conducir a cáncer o a enfermedades genéticas en un sitio específico (como el neurofibromatosis segmentaria).
- Cel se vuelve mutante clonal
una prte en un sitio espcíico de las cx del cuerpo tiene el rearreglo
Factores que influyen en la eficiencia de NAHR
1- Longitud del LCR
2- Cercanía entre los LCRs: Cuanto más cercanos estén los LCRs, mayor es la probabilidad de que ocurra NAHR
3- Mayoría de los rearreglos se han encontrado en regiones que contienen LCRs con una longitud que varía entre 10 y 400 kb.
Los LCRs en estas regiones tienen una identidad superior al 96%
4- En NAHR: Deleciones y duplicaciones no ocurren ______
y en meiosis dónde los encontramos?
en la misma frecuencias
- En la meiosis NAHR puede ocurrir en:
- En la misma cromátida (intracromátida).
- Entre cromátidas hermanas (intercromátida).
- Entre cromosomas homólogos (intercromosómico).
Tipos de rearreglos: Intercromosomal/intercromátidas
La recombinación entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas (intercromátidas) puede llevar a la duplicación de una región en un cromosoma y la deleción en otro.
Tipos de rearreglos: Intracromátidas
Cuando ocurre una deleción en una misma cromátida, puede formarse una estructura circular en el ADN, lo que indica que ese fragmento ha sido eliminado (deleción)
5- El mecanismo de NAHR lo podemos usar como _____
predictor de desórdenes genómicos
-> el estudio de los mecanismos junto con los análisis bioinformáticos permite la predicción de regiones propensas a inestabilidad genómica y por ende el desarrollo de nuevos desórdenes
Unión de extremos no homólogos (NHEJ, Non-homologous end-joining) ¿Qué es y xq ocurre?
- Es un mecanismo de reparación que se utiliza para corregir las rupturas de doble cadena (DSB) en el ADN.
- Estas rupturas pueden ser provocadas por errores en la recombinación, radiación, o especies reactivas de oxígeno.
Pasos del proceso NHEJ
1- Detección de la DSB: El primer paso es detectar la ruptura en el ADN.
2- Puenteo de los extremos dañados: Las proteínas de unión, como Ku, se unen a los extremos rotos del ADN y los mantienen juntos, creando un “puente molecular”.
3- Modificación de los extremos para compatibilidad. (artemis)
4- Ligation (Unión final): Finalmente, la ligasa XRCC4/DNA Ligase IV une los extremos del ADN, completando el proceso de reparación.
La proteína Ku juega un papel clave en _____
el puenteo de los extremos rotos del ADN, alineando y estabilizando los extremos para que puedan unirse correctamente.
¿Qué es NHEJ y cómo se compara con NAHR?
mecanismo de reparación de rupturas de doble cadena. No es tan específico como el NAHR, pero su formación de rearreglos puede estar regulada por la arquitectura del genoma.
¿Cómo surgen las duplicaciones en NHEJ?
En el primer paso del rearreglo
Las duplicaciones en NHEJ ocurren cuando los extremos rotos del ADN invaden y copian una secuencia de la cromátida hermana, lo que lleva a una duplicación del segmento.
¿Qué relación tiene NHEJ con el cáncer?
NHEJ es el mecanismo más común en las translocaciones cromosómicas observadas en cáncer, ya que puede unir extremos de cromosomas no relacionados, generando rearreglos que afectan la célula.
FoSTeS (Fork Stalling and Template Switching) cómo ocurre?
Mecanismo que ocurre durante la replicación del ADN cuando la horquilla de replicación se detiene o bloquea y luego cambia de plantilla (template switching).
Estructuras que favorecen FoSTeS (3)
- ADN palindrómico: Secuencias que se leen igual en ambas direcciones.
- Estructuras de stem-loop: Formaciones de bucle en el ADN.
- Estructuras cruciformes: Cruces o estructuras en forma de cruz que pueden generar inestabilidad.
Proceso de FoSTeS
Cuando la horquilla de replicación se detiene (stalling), la maquinaria de replicación cambia a una nueva plantilla de ADN cercana, lo que puede resultar en la formación de deleciones, duplicaciones o rearreglos complejos.
