הרצאה 15 Flashcards
מה ההבדל בין חיסון אקטיבי לפאסיבי?
חיסון אקטיבי-
כאשר מזריקים כחיסון וירוס או חיידק מומתים (לרוב ע”י חום), או שמזריקים זן מוחלש ולא אגרסיבי. צריך זן גורם מחלה שיש לו אפיטופ- רצף חומצות אמינו צולב בין 2 גורמי המחלה: האלים והלא אלים. אם מזריקים מספר פעמים את הגורם הלא אלים שאיתו מחסנים, יוצרים
נגד הגורם איתו מחסנים T ותאי B זיכרון חיסוני של תאי
כשנחשף לגורם המחלה האמיתי התגובה תתעורר. התגובה הצולבת הזו תפגע בוירוס גורם המחלה.
חיסון פסיבי-
טיפול ע”י נוגדנים, ניתן במצבי חירום. לא נחשב חיסון אמיתי.
מהי דטרמיננטה?
מה הקשר בינה לבין החיסון?
אפיטופ, גורמי מחלה מכילים יותר מדטרמיננטה אחת, ויש היררכיה.
לרוב, התגובה החיסונית תהיה כנגד הדטרמיננטה הדומיננטית. לאורך הזמן יש תגובה גם כנגד הדטרמיננטה הנוספת.
הדוגמא הקלאסית הוא ווירוס השפעת, יש רק דטרמיננטה דומיננטית אחת, היא נמצאת על חלבון שחשוף למוטציות. לכן קשה לשמר זיכרון חיסוני לטווח ארוך. צריך כל שנה להתחסן מחדש. לא רק שיש חלבון אחד שהוא אימונוגני, אלא הדטרמיננטה ההומוגנית חשופה למוטציות ואין
determinant spread
determinant spread החסרון של
הוא פתח לשבירה של סבילות חיסונית במחלות אוטואימוניות
אלוהים יודע למה
יכולים להגיב לוירוס מסויים B כמה תאי ?
איך מחליטים את מי לקחת לחיסון?
הרבה,
הבסיס ליצירת חיסונים הוא שבין כל הזרקה מצמצמים את רפרטואר התאים המגיבים שהופכים לתאי זיכרון שהם המתאימים ביותר לפתוגן.
הקלון הכי דומיננטי הוא זה שיילקח, הוא זה שיגרום לתגובה חיסונית וזיכרון חיסוני.
איך נקראים כל התאים* שמכירים את אותו האנטיגן?
*B ותאי T תאי
מה המגבלות בקשר בינם לבין האנטיגן?
line
תאים שונים שנקראים קלונים מכירים את אותו אנטיגן בדיוק, אבל הוא מוכר באופן חד-כיווני. כל מוטציה בו תבטל את ההכרות. ההכרות היא לא כמו אנזים וחלבון שהיא דו-צדדית, זו הכרה חד-כיוונית.
מהם סוגי החיסונים השונים שקיימים?
איך יוצרים אותם?
מה היתרונות והחסרונות שלהם?
1. Inactivated Vaccine
לוקחים וירוס או חיידק, מגדלים ממנו בכמות גדולה והורגים אותו, ומשתמשים בו לחיסון.
יתרונות: קלים ליצירה, לא צריך לעשות סלקציות לזנים מוחלשים, קל להרוג אותם, חום הורג את שניהם, יחסית זולים, קל לנייד אותם.
adjuvant חיסרון: על מנת להיות יעילים חלקם צריכים להיות מוזרקים עם
מגביר את עצמת הגירוי ויש חשש שתהיה שבירת סבילות adjuvant
ומחלות אוטואימוניות. לכן היום משתמשים בזנים עדינים שלו.
2. Attenuated Vaccine- חיסונים מוחלשים
מגדלים אותם בתרביות שמקורן אנימלי.
שמו לב שכשלוקחים וירוס אלים ומעבירים אותו כמה העברות
בתוך המצע האנימלי או העוברי, הווירוס מתחיל התאים את עצמו למצע החדש ועובר מוטציות, מספיק כדי שיהפוך להיות לא אלים. כמות המוטציות שיצטרכו להחזיר אותו להיות אלים הן מאוד גדולות, לכן רמת הסיכון היא מאוד קטנה.
ajuvant יתרונות: קל לאדם לקחת (אפשר אפילו בשתיה), לא מכילים
חסרונות: אי אפשר לתת לאנשים עם מערכת חיסון חלשה, יכולה להיות מוטציה חוזרת- אבל הסיכוי לכך הוא קטן.
רוב החיסונים הם כאלו!
3. Passive Vaccination- מקור אנימלי
מזריקים נוגדנים שמביאים מחיה.
יתרונות: מטפל באדם חולה במצב מתקדם שימות בטרם מערכת החיסון שלו תצליח לעשות תגובה חיסונית. זול.
חסרונות: מכיוון שזה מופק דרך חיה ולא דרך אדם אי אפשר לתת נוגדנים מאותה החיה (למשל סוס) יותר מפעם אחת ב10 שנים כי זה עלול לפתח תגובה סוערת.
4. Passive Vaccination- מקור אנושי
נוגדנים שמפיקים מאנשים בריאים- צריך לנקות אותם, או נוגדנים שמייצרים בהנדסה גנטית.
חסרונות: ארוך ויקר, לא מאמן את המערכת החיסונית להתאמץ כך שיהיה לה זיכרון חיסוני, לא תמיד החיסון בצורה הזאת מספיק כדי להתמודד עם הוירוס.
יתרונות: מטפל באדם חולה במצב מתקדם שימות בטרם מערכת החיסון שלו תצליח לעשות תגובה חיסונית.
איזו מחלה ניתנה כדוגמה לכזו שכדאי לתת בה במקביל חיסון אקטיבי ופסיבי ולמה?
כלבת
למחלה לוקח זמן רב להתפתח, בזמן זה יש הזדמנות להזריק נוגדנים לאיזור שבו הוירוס מכה על מנת לבלום אותו שם (הוא וירוס מקומי ולא סיסמטמי).
במקביל מכניסים חיסון אקטיבי, כי מכיוון שהכלבת מתקדמת לאט יש זמן ליצור זיכרון חיסוני ולהפעיל אותו בצורה יעילה.
זו המחלה היחידה שחיסון פסיבי מקומי לא מפריע למערכת החיסון ליצור זיכרון חיסוני, כשבמקביל נותנים חיסון אקטיבי סיסטמי. אם הווירוס הגיע למוח, יש מעט מאוד מה לעשות.
מהם השלבים ליצירת חיסון?
צריכה להיות נגישות לסרום של מחלימים מהמחלה, אחרת קשה מאוד לעבוד. מהסרום צריך לברר האם יש לווירוס דטרמיננטה אימונוגנית חשובה- שבעזרתה נוכל להבין אם החיבון עובד או לא.
השלבים:
- לוקחים את הוירוס ועושים לו קלונינג לתוך חיידק. החיידק יודע להפריש את החלבונים של הוירוס. כל חלבון מתקבל בבארית אחרית.
קוראים לזה ספריית החלבונים שהרכיבה את הוירוס.
- מחולים שהחלימו מהוירוס (IgG לוקחים נוגדנים (עדיף
מה החלבונים של הווירוסים שהם מכירים ELISA ובודקים דרך
ואיזה דטרמיננטות רוב הסרומים יודעים לזהות.
- מזריקים את החיבון למתנדבים ואחרי הבוסט השני בודקים שאין תופעות לוואי. בנוסף לכך אפשר להוציא להם נוגדנים ולראות
לאפיטופים שמיפינו בשלב הקודם IgG אם הם מייצרים נוגדנים ברמת
אחרי שיש אינפורמציה בשני שלבים אלו, ניתן להעריך כמה חזק החיסון, ואז מחכים ורואים מה אחוז החולים מאלו שקיבלו את החיסון ואת אלו שלא.
אילו ובאיזו תדירות מחדשים חיסונים?
יש חלוקה לשני סוגים של גורמי מחלה:
- Airborn-
גורמי מחלה שכל הזמן נמצאים דומים להם
באוויר cross reactive עם דטרמיננטות
אם הבנתי נכון- נותנים חיסון פעם אחת ואז הוא תאי הזיכרון עוברים חידוש מחדש בתגובה לזנים הדומים באוויר (למשל, שחפת בארץ)
- Airborn כאלו שהם לא-
בשביל לחדש תאי זיכרון גורמי המחלה צריכים להיות מוכנסים לדם עי הזרקה או פציעה מברזל חלוד, מכיוון שזה לא סביר שיקרה בטווח של החיים של תאי הזיכרון צריך לתת חיסון מחדש כל כמה שנים (דוגמה שניתנה בכיתה- טטנוס)
מהם הציטוקינים?
אילו אפקטים הם מפעילים?
חלבונים קצרים שמהווים כלי תקשורת בין תאי מערכת החיסון, תאי מערכת החיסון מתקשרים באמצעותם או באמצעות העברת סיגנלים.
הדברים לא מנוגדים- העברת סיגנלים והפרשת ציטוקינים אחויזם זה בזה.
יכול להיות להם אפקט אוטוקריני (ייקשרו לתא שמפריש אותם) או אפקט פאראקריני (ייקשרו לתא השכן).
לרוב הציטוקינים נותנים אפקט חיובי מגביר- נקרע אוטוקריני פוסיביטיבי. זה משרת את הצורך בתגובה חיסונית מהירה- התהליך מגביר את עצמו על הזמן. זה מחייב תהליכים מרסנים אחרים שלא יהיה מצב בו המערכת תפוצץ את עצמה.
מה ההבדלים בין ציטוקינים להורמונים?
שניהם כלי תקשורת חלבוניים, ההבדל בינהם:
- זמן חיים- אצל ציטוקינים קצר יותר- ככה אפשר לשלוט במערכת עם האפקט האוטוקריני החיובי.
- מרחב פעולה- ציטוקינים לרוב פועלים באופן מקומי, הורמונים יכולים לעבור מאזור לאזור מרוחק אחר בגוף.
*ישנם ציטוקינים שפועלים כהורמונים.
מהו המכניזם של הציטוקינים עם/על תאי המטרה?
1. היקשרות לרצפטור והפעלת סיגנלים לתור התא.
זו הדרך הקלאסית בה כל הציטוקינים שנקשרים לרצפטורים אמיתיים, עם קצה פנימי מזרחן, עובדים.
2. חלק מהציטוקינים בנוסף להעברת הסיגנלים עובדים במנגנון שני שכולל החדרה לתוך התא של הצפטור יחד עם הציטוקין- אינטרנליזציה. בתוך התא הציטוקין והרצפטור נפרדים, הרצפטור עובד דגרגציה והציטוקין ממשיך להיות פעיל ביולוגית, לקשור חלבונים נוספים ולהפעיל סיגנלים תוך תאיים. היתרון במנגנון זה הוא שהוא בולם פעילות יתר של ציטוקינים (אם הרצפטור נכנס פנימה לוקחות לו 24 שעות להתחדש, ואם יש פחות רצפטורים יש הקטנת רגישות). החיסון במנגנון זה הוא שיש וירוסים שתופסים טרמפ על המערכת ובעזרתה חודרים לתוך תאים.
מה היתרון בכך שחלק מהציטוקינים עובדים באינטרנליזציה (כניסה של הציטוקין והרצפטור לתוך התא)?
מה החיסרון?
ישנו היגיון ביולוגי המסביר את הסיבה שלאורך האבולוציה נוצר התהליך של אינטרנליזציה של ציטוקינים וכימוקינים והרצפטור שלהם. זהו מנגנון הגנה בפני פעילות יתר. החיסרון העיקרי של תהליכים אוטוקרינים זה שהם מגבירים את עצמם והמערכת יכולה לצאת משליטה. הרעיון של אינטרנליזציה של רצפטור פותר באופן חלקי את הבעיה, כי אם רצפטור מוחדר לתוך התא, יש פחות רצפטור על פני התא שיוכל להגיב לעוד ציטוקינים, עד שלא ייווצר רצפטור חדש (תהליך של 24 שעות). זה מנגנון בלימה מפעילות יתר של ציטוקינים.
הקטנת רגישות התא כתוצאה מזה desensitize התהליך נקרא
מזה שהאצפטור עובר החדרה פנימה.
החיסרון: ישנם ווירוסים שתופסים טרמפ על המערכת ובעזרתה חודרים לתוך תאים (כמו איידס)
מהן שלוש מערכות העברת הסיגנלים שמאפייניות ציטוקינים?
The JAK-STAT signaling pathway .1
כשציטוקין נקשר לקולטן, הוא גורם לקירוב, לדמיריזציה, לצימוד של שתי השרשראות של הרצפטור. כתוצאה מהצימוד, החלק התוך-תאי של הרצפטור עובר פוספורילציה. כתוצאה מהפוספורילציה נקשרים
הן נקשרות אחת לשניה ויכולות, STAT ומזדרחנים מולקולות שנקראות
להעביר את הסיגנל הלאה למולקולות אחרות, או לנדוד ישירות לגרעין ולשמש שם כפקטורי שעתוק, ואז יש סינתזה של חלבונים.
קבוצת המולקולות היחידה באבולוציה בה הפקטור הציטופלזמתי יכול להפוך לפקטור שעתוק
Cytokine signaling via MAPk pathway .2
של זרחונים STAT זהה יחסית לרעיון הביולוגי של קבוצת ה
ההבדל העיקרי הוא שפקטור השעתוק הוא לא פקטור ציטופלזמתי, אלא הוא פקטור שנמצא בגרעין בצורה שקטה, והוא משופעל כשיש פקטור ציטופלזמתי נקשר אליו ומפעיל אותו. זו הוספת דרגת סיבוך שמביאה לכך שמרגע שמקבלים גירוי, לוקחות לפחות 24 שעות עד שמקבלים אפקט ביולוגי משמעותי.
בשני המנגנונים הנל התגובה איטית מאוד. במנגנון הבא יש תגובה מהירה.
Activation via NFkB (microbes via TOLL, TNF-alpha) .3
יש התקשרות של המיקרוב לרצפטור מגרה, כתוצאה מכך יש פוספורילציה מהירה, ופקטור השעתוק שהוא הגורם המגביל, הוכן
IKB בעודף עצום מראש, הוא מעוכב על ידי מעכב שנקרא
שמונע ממנו להיות פעיל. הסיגנל הפעיל גורם לדגרדציה של
דרך מערכת היוביקוויטין. לאחר מכן הוא משחרר את IKB.
להגיע לגרעין ולפעול מהר. זו מערכת מאוד יעילה ומאוד מהירה NFkB
TLR הדוגמה הקלאסית של ההפעלה היא דרך.
JAK-STAT מהו מסלול העברת הסיגנלים ?
ציטוקינים
MAPK מהו מסלול העברת הסיגנל
בציטוקינים
NFkB (microbes via TOLL, TNF-alpha) מהו מסלול העברת הסיגנלים
בציטוקינים
של ציטוקינים Pleotropism מהו העיקרון?
ציטוקין אחד יכול להתקשר לאותו רצפטור שלו על גבי תאים שונים, אבל להעביר בכל תא מערכת סיגנליים אחרת ומכאן שמפעיל(?) גם פעילות ביולוגית אחרת.
של ציטוקינים Redundancy מהו העיקרון?
אם יהיה נוק אאוט לאחד מהציטוקינים החשובים ישנם ציטוקינים אחרים שיחפו על חסרונו.
IL15 הוא IL2 המצפה הכי משמעותי ל
יש להם רצפטור דומה וסיגנל דומה. חוסר של שניהם הוא מסוכן
יש הבדל גדול בין נוק אאוט לנטרול ביולוגי! הרידנדנס מוגבל מאוד במצב של ניטרול. במצב של נוק אאוט הרידנדנס מאוד גבוה.
מהן הכי חשובות כדי ליצור פעולה מהירה והחזרה של מערכת להומיאוסטזיס (במערכת החיסון- ציטוקינים)?
1. Synergy
במצב בו שני ציטוקינים שונים בעלי פעילות דומה על אותו תא מטרה, הפעילות לא שווה אבל מגבירה אחד את השני.
2. Antagonism
פעילות נוגדת
אילו ציטוקינים ניתנו כדוגמאות למרכזיים בהתפתחות תאים המטופואטים בהרצאה?
