V- 45 Toxicologie systémique pulmonaire Flashcards
Asthme
ETIOLOGIE MECANISME PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE PRONOSTIC
ETIOLOGIE
Allergènes communs de l’environnement (pollen, acarien à, agents biologiques ou chimiques professionnels, sels de platine)
MECANISME
Immunologique ou non immunologiques
PHYSIOPATHOLOGIE
Inflammatoire à éosinophiles, hypersécrétion de mucus
CLINIQUE
Toux, dyspnée, sifflements, oppressions thoraciques, obstruction bronchique, hyperéativité bronchique
PRONOSTIC
Récidive lors d’un réexpédition à l’agent causal (asthme immunologique), ne récidive pas toujours (asthme non immunologique)
BPCO
ETIOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
CLINIQUE
PRONOSTIC
Bronchopneumopathie chronique obstructive
3e cause de décès par maladie en France (15 000/an)
Diminution non-complètement réversible des débits expiratoires
ETIOLOGIE
- tabagisme, inhalation de silice, poussière de charbon, coton ou céréales
- souvent chez > 50 ans
Dans la fumée de cigarette , il y a des irritants et des particules qui se déposent sur les alvéoles → inflammation chronique et destruction des alvéoles.
MECANISME : inhalation de gaz et de particules
1) rétrécissement des bronches :
• inflammation / lésions cellules épithéliales => réparation et remodelage tissulaire
• ↓ calibre lumière ; ↓ passage d’air
• perturbation système mucociliaire : accumulation de mucus
2) emphysème : lésion et dilatation alvéolaires
• hydrolyse de l’élastique par les élastases (macrophages, PNN)
• dyspnée
LOCALISATION
Bronches et parenchymes alvéolaire → impact sur l’échange des gaz
PHYSIOPATHOLOGIE
Obstruction lente et progressive des voies aériennes
- bronchite chronique, emphysème (élargissement anormal des espaces alvéolaires), inflammation à macrophages et neutrophiles
- hypersécrétion de mucus
- dérégulation de la balance protéase/antiprotéase
↪ élastase : protéase qui détruit l’élastine, protéine de la matrice extracellulaire
↪ facteur génétique : déficit en α1- antitrypsine (anti-protéase)
CLINIQUE
- bronchite chronique : toux productive > 3 mois
- dyspnée : effort > repos (forme grave)
=> symptômes gênants quand BPCO déjà évoluée
TRAITEMENT
Arrêt du tabac
Médical : β+, corticoïdes, oxygènes, ATB formes graves, kinésithérapie
EVOLUTION
Irréversible, mortalité en incidence croissante
La maladie s’aggrave avec le temps, mais il est toujours temps de s’arrêter de fumer.
Pas de réparation possible, installation d’une insuffisance respiratoire chronique. Dans les cas graves, la personne peut vivre avec une bouteille d’oxygène. Mais il n’y a pas de thérapeutique.
Diagnostic précoce + arrêt tabac => stabilisation
Pas d’arrêt tabac : IR grave=> complications : IC, infections
Fibroses pulmonaires
ETIOLOGIE
PHYSIOPATHOLOGIE
CLINIQUE
PRONOSTIC
ETIOLOGIE
Inhalation répétée de poussières minérales (silice cristalline = silicose, amiante = asbestose) ou métalliques (fer = sidérose), toxiques d’origine sanguine (bléomycine, busulfan, paraquat)
✯ le plus souvent : pneumoconiose
Pneumopathie intersititielle non néoplasique, insidieuse (délai > 10 ans) (IR => décès), secondaire à l’inhalation répétée (plusieurs années) de particules minérales ou métalliques
• minéraux : silice cristalline (quartz) → silicose, silicate (amiante) => asbestose
• métaux : AL, Be, Co
✯ silicose : silice dans les macrophages
- lyse lysosomes => lyse macrophage
- libération de facteurs stimulant la production de collagène/ fibroblasts => fibrose
- nodules silicotiques, masses pseudo-tumorales / agglomération
✯ rare : paraquat
PHYSIOPATHOLOGIE
Dépôts des particules au niveau alvéolaires → phogocytose par les macrophages → libération d’espèces réactives de l’oxygène → réaction inflammatoire → prolifération des fibroblastes et synthèse de collagène → fibrose instertisielle : excès de collagène (type I) dans l’interstitium
CLINIQUE
Toux, dyspnée et douleurs thoraciques, asthénie, amaigrissement
Dyspnée ↔ bronchite chronique → IR → décès
PRONOSTIC
Installation lente et irréversible, facteur de risque de cancer
Cancers du poumon
☞ Cancer bronchopulmonaire
ETIOLOGIE
Tabagisme, inhalation de particules (amiante, silice), ou agents chimiques (arsenic, cadmium, hydrocarbures aromatiques polycycliques)
CLINIQUE
Toux chronique, douleur thoracique, dyspnée d’effort
☞ Mésothélium (ou cancer de la plèvre)
ETIOLOGIE
Inhalation d’amiante
CLINIQUE
Dyspnée, douleurs pleurales, altération de l’état général
Syndrome irritatifs
Toxicité pulmonaire AIGUE
Lésions irritatives :
• stimulation réflexe => blocage respiratoire => ↓ exposition
• bronches : bronchoconstriction
• ↑ perméabilité cellulaire : risque d’oedème
ETIOLOGIE :
Gaz très hydrosoluble et/ou réactifs comme :
• Ammoniac NH3
• Chlore
• Dioxyde de soufre SO2
• Vapeurs d’acides, d’aldéhydes (acroléine, formaldéhyde, acétaldéhyde) ou d’isocyanates
LOCALISATION
Voies respiratoires supérieures (surtout bronches)
SYMPTOMES RESPIRATOIRES
Toux, dyspnée, spasme bronchique, hypersécrétion de mucus, inflammation des muqueuses et éventuellement oedème
SYMPTOME ASSOCIES :
- irritation oculaire : brulure, l’aboiement, hyperhémie conjonctive
- irritation digestive : nausées, vomissements, douleurs épigastriques
Oedème pulmonaire lésionnel
Toxicité pulmonaire AIGUE
Attente aigue exsudative = altération des échanges O2/CO2
• Lésion préalvéloalires : ↑ perméabilité alvéolaire
• infiltration liquide dan s interstitium = oedèm interstitiel
• infiltration dans alvéoles “noyade” = oedème alvéolaire
• syndrome de détresse respiratoire
PHYSIOPATHOLOGIE
- accumulation de plasma dans l’interstitium pulmonaire et alvéoles
- atteinte directe des cellules alvéolaires
- ↑ perméabilité membranes alvéolocapillaire
- ↓ ventilation, ↓ diffusion O2 et CO2
SYMPTOMATOLOGIE
- 12 à 48h après début de l’exposition = apparition des symptômes tardive et brutale
• dyspnée, toux incessante +/- productive
• râle crépitant inspiratoires
• hypoxémie => cyanose
SRDA : insuffisance respiratoire aigue hypoxémique la + grave
OPL non cardiogénqiue (sans IC gauche)
Hypoxémie réfractaire à l’oxygénothérapie
Radiologie : opacités alvéolaires bilatérales
Atteintes polyviscérales
EVOLUTION
- Sans séquelle ou bronchiolite oblitérante avec évolution fibrotique.
- Régression le plus souvent
- Résorption de l’oedèm een 24-72h puis guérison sans séquelle qq jours ou semaines
- Séquelles : asthme, bronchiolite oblitérante (trouble obstructif de plus en plus sévère)
- Mort : précoce : OPL massif; SRDA ou secondaire aux infections
PRODUITS
Toxique inhalés :
- NH3, dioxyde d’azote NOx (incendies), ozone, phosgène, chlore, vapeurs de nickel, mercure, cadmium, isocyanate, naphtalène
Toxiques d’origine sanguine:
-4-iproméanol : pré-toxine pulmonaire isolée de patates douces infectées par le champignon Fusarium solani
Fibroses pulmonaires (pneumoconiose) : toxiques en cause ?
✯ Pneumoconiose
DEFINITION :
réaction non néoplasique (non cancéreuse) du tissu pulmonaire consécutive à l’inhalation répétée de poussières minérales ou métalliques
ex : silicone, asbetose
LOCALISATION
Alvéolaire + interstitielle
PHYSIOPATHOLOGIE
→ inhalation de fibres puis migration dans l’espace interstitiel et au niveau des cellules endothéliales
→ augmentation de la perméabilité capillaire; activation en cascade du complément
→ activation des macrophages + présence des neutrophiles
→ phagocytose, cytokines
→ prolifération des fibroblastes dans l’interstitium alvéolaire
→ synthèse de collagène
=> ASBESTOSE (fibrose)
Fibrose pulmonaire avec augmentation de dépôts de collagène sur les parois alvéolaires
→ bilan : l’alvéole se remplit de tissu conjonctif, ce qui perturbe les échanges gazeux et rigidifie les poumons
• latence : 10 à 20 ans • peut progresser vers l'insuffisance respiratoire • risque accrue de cancer broncho-pulmonaire • pas de traitement ↪ essoufflement et insuffisance respiratoire. Identique à la silicose des mineurs.
EVOLUTION
Longue période de latence (jusqu’à plusieurs années)
Irréversible
Dans le cas de l’amiante : cancer broncho-pulmoaire ou mésothéliome
PRODUITS
- Toxiques inhalés :
Particules de silice cristalline, charbon, amiante ou fer
- Toxiques d’origine sanguine
Paraquat, bléomycine
Médicaments : amidarone, anticancéreux (cyclophosphamide, doxorubicin, chlorambucil), imipramine
Radiothérapie
✯ Fibrose pulmonaire
Prolifération fibroblastique, excès de tissu conjonctif non fonctionnel, réaction inflammatoire : induction de facteurs stimulant les fibroblastes et synthèse de collagène.
→ silice (silicose avec nodule fibreux après 5 ans d’exposition)
→ amiante (“asbestose”)
Principaux agents impliqués: amiante, bléomycine, silice
Cancers broncho-pulmonaire : toxiques en cause ?
- une des premières causes de mort par cancer
- 80% des cas associés à la cigarette (+ tabagisme passif, risque augmenté par 20 chez les gros fumeurs)
- latence
Toxiques inhalés :
Fumée de cigarette, amiante, poussière ou fumée de cadmium, hydrocarbures aromatiques polycycliques dont benzo(a)pyrène
Toxique d’origine sanguine
Arsenic inorganic
Amiante : → inhalation de fibres → macrophages activés → stress oxydatif → destruction par les marcrophages → inflammation et cassure de l'ADN par les radicaux libres → CANCER DU POUMON
Risque plus important pour les personnes exposées à l’amiante et pour celles atteintes de fibrose
Carcinome broncho-alvéolaire à partir de cellules épithéliales bronchiques et/ou de pneumocytes de type II
Pathologie dépend de la taille, du diamètre et des propriétés des fibres inhalés :
- 2 µm de long : asbestose
- 5-8 µm long, diamètre < 1,5 µm : mésothéliome (pénètre profondément)
- 10 µm long : cancer du poumon
Mésothéliome : toxiques en cause ?
Amiante
- Dérivés minéraux de la silice sous forme de fibres
- forme hydratée de silicate de magnésium, polaire et basique
- différentes catégories
• AMPHIBOLE (5 variétés) : amosite (amiante brun), crocidolite (amiante bleu), actinolite, anthrophylite, trémolite• SERPENTINE : chrysolite (amiante blanc) - construction : bateau, batiment
☞ 3 types de pathologies : asbestose, mésothéliome, cancer du poumon
→ inhalation de fibres puis migration dans l’espace interstitiel et au niveau des cellules endothéliales
→ augmentation de la perméabilité capillaire; activation en cascade du complément
→ activation des macrophages + présence des neutrophiles
→ phagocytose, cytokines
→ prolifération des fibroblastes
→ synthèse de collagène
=> ASBESTOSE (fibrose)
Fibrose pulmonaire avec augmentation de dépôts de collagène sur les parois alvéolaires
• latence : 10 à 20 ans
• peut progresser vers l’insuffisance respiratoire
• risque accrue de cancer broncho-pulmonaire
• pas de traitement
↪ essoufflement et insuffisance respiratoire. Identique à la silicose des mineurs.
(- PLAQUES PLEURALES
Fibrose localisée au niveau de la plèvre pariétale
Epaississement localisés des feuilles constituant la plèvre)
→ inhalation de fibres
→ migration via la lymphe vers les cellules mésothéliales
→ stress oxydatif
→ diminution de GSH, expression c-fos, c-jun, production de radicaux libres, inflammation
→ effet clastogène et augmentation de la prolifération
→ MESOTHELIOME (cancer de la plèvre)
Tumeur couvrant la surface de la plèvre à partir des cellules mésothéliale
↪ touche l’enveloppe des poumons (plèvre)
↪ touche la cavité péritonéale (péritoine)
→ inhalation de fibres
→ macrophages activés
→ stress oxydait
→ destruction par les marcrophages
→ inflammation et cassure de l’ADN par les radicaux libres
→ CANCER DU POUMON
Risque plus important pour les personnes exposées à l’amiante et pour celles atteintes de fibrose)
Carcinome broncho-alvéolaire à partir de cellules épithéliales bronchiques et/ou de pneumocytes de type II
Pathologie dépend de la taille, du diamètre et des propriétés des fibres inhalés :
- 2 µm de long : asbestose
- 5-8 µm long, diamètre < 1,5 µm : mésothéliome (pénètre profondément)
- 10 µm long : cancer du poumon
REGLEMENTATION
- interdit en France depuis 1997
- inscription au tableau des maladies professionnelles
Systèmes d’épuration de l’appareil respiratoire
Ces systèmes ne cohabitent pas.
Ils sont localisés dans les différents niveaux de l’arbre bronchique :
- zone de cartilage
- zone d’épithélium pluristratifié
Il existe 3 systèmes :
1) système d’épuration : voies de conductions supérieures
- zone de clairance muco-ciliaire :
• cellules épithéliales : cellules à mucus et cellules ciliées
• mucus : piège les toxiques solubles ou articulaires puis est dégluti d’où une exposition orale aux toxiques inhalés
2) deuxième système d’épuration : bronchioles
- zone de métabolisme :
• cellules de Clara possédant la plus forte capacité métabolique des cellules du poumon
• pneumocyte de type I : occupe 95% de la surface alvéolaire et permettent la diffusion des gaz
• pneunomocyte II occupe 5% de la surface alvéolaire et sécrète le surfactant pulmonaire.
↪ capacités métaboliques (CYP 450)
↪ capacité de régénération
=> cellules pseudo-différenciées qui peuvent se différencier en type I pour réparer la paroi alvéolaire lors d’une lésion;
3) troisième type d’épuration : alvéoles
- zone de clairance alvéolaire
• macrophages : phagocytent les virus, bactéries, et toutes les particules qui franchissent les premières étapes
→ barrière : 0,4 à 2,5 µm
Peu sélective, laisse passer beaucoup de toxines qui pourront rejoindre la circulation sanguine et atteindre le coeur.
→ Surface d’échange : 85 m² pour les alvéoles
toxiques respiratoires - généralités
Inhalés :
→ Les toxiques inhalés
• Gaz : gaz toxiques, vapeurs toxiques volatiles
• Aérosols : particules (solides, liquides) en suspension dans un gaz
• poussières : particules solides
• fumées : produits de combustion (HCN)
→ Inhalation des gaz
Profondeur de pénétration
• Inversement proportionnelle à l’hydrosolubilté
• Détermine le site de l’atteinte initiale
• gaz : solubilité dans l’eau détermine la pénétration dans le système respiratoire
- très hydrosoluble (NH3, SO2) : voies aériennes supérieures : nasopharynx (humidification) => toxicité faible
- peu hydrosoluble : O3, NOx : alvéoles => toxicité locale
- très peu soluble : CO, H2S : sang => toxicité systémique
→ Inhalation de particules
- Profondeur de pénétration : inversement proportionnelle à la taille de particule
- Mode de dépôt : selon les changements directionnels et la vitesse de l’air
- Élimination des particules
• nez : mouchage, essuyage
• zone de conduction (bronche) : tapis mucocilliare, expectoration ou déglutition
• zone d’échanges : tapis mucociliaire, macrophage alvéolaire
Systémique
- médicaments, pesticides, toxines, additifs alimentaires
- peuvent présenter une toxicité pulmonaire
- possible toxicité locale ou systémique
⚠ Susceptibilité du système respiratoire aux toxiques
Echanges air/sang importants
- exposés aux toxiques inhalés (gaz, aérosols)
- exposés aux toxiques volatils à élimination pulmonaire
Flux sanguin important ; exposé aux toxiques présents dans la circulation générale
• ex : amiodarone, méthotrexate
Activité métabolique importante => production métabolite toxiques
Facteurs jouant sur le dépôt des particules
- IMPACTION
Au niveau des muqueuses nasales ou des bifurcations bronchiques.
→ Les particules en suspension dans l’air ont tendance à suivre leur trajectoire initiale. La probabilité d’impaction dépend de
• la vitesse de l’air
• la masse de la particule. - SEDIMENTATION
Aux endroits où le débit d’air est faible.
→ Au cours du déplacement des particules dans l’air l’attraction gravitationnelle et la résistance de l’air finissent par annuler leur flottabilité (tendance à demeurer dans l’air), ce qui entraine leur dépôt à la surface des poumons.
☞ Ce type de dépôt est très commun dans les bronches et les bronchioles. - INTERCEPTION
Si la particule passe très près de la surface : ++ pour les fibres avec importance de la longueur de la fibre
→ Une particule est interceptée ou se dépose quand elle se déplace si près de la surface des voies aériennes qu’une de ses extrémités y touche.
☞ ce mode de dépôt est plus important pour des fibres comme l’amiante. - DIFFUSION
Le mouvement brownien = aléatoire des particules est semblable à celui des molécules de gaz dans l’air dans le cas des particules de moins de 0,5 µm.
→ Plus la particule est petite, plus cette agitation est énergétique.
☞ La diffusion est le mécanisme de dépôt le plus important dans les voies aériennes fines et dans les alvéoles.
Mécanismes de défense au niveau pulmonaire après agression toxique
Non spécifique
- transport mucociliaire : nasopharynx + trachéo-bronchique (minutes à heures)
- macrophages : alvéolaire (mois)
- migration interstitielle : pulmonaire (mois)
- dissolution : pulmonaire (mois à années)
Spécifique
Lymphocytes : système immunitaire (mois)
Mécanismes de toxicité pulmonaire
La distribution et les caractéristiques chimiques des molécules et matériaux inhalés sont essentiellement pour la compréhension de la toxicité pulmonaire.
1- Pneumotoxicité après métabolisme local
ex :
- 4-ipoméanol : toxine présente dans les pommes de terre contaminées par un champignon, Fusarium solani
- tétrachlorure de carbone
- bromobenzène
2- Pneumotoxicité après métabolisme hépatique
Xénobiotique activé dans le foie, métabolite actif transporté dans le sang jusqu’au poumon où il exerce ses effets néfastes.
ex:
- alcaloïdes métabolisés (monocrotaine) en déhydro-pyrrolizdine
3- Pneumotoxicité après métabolisation et réaction d’oxydoréduction
ex :
- paraquat
• formation d’un radical PQ• par réduction CYP 450
• présence d’O2 restitue le PQ tandis qu’une forme “anion super oxyde” O2•- est formée => cascade de FRO
4- Autres facteurs
- dose inhalée
- caractères chimiques (acidité ou alcalinité, réactivité chimique)
- oxydants tels que l’ozone (oxydation des macromolécules)
Fièvre des métaux ?
Fièvre des polymères ?
syndrome toxique des poussières organiques ?
Syndrome fébrile et transitoire
Mécanisme : activation des macrophages : libération de TNF α, IL6, IL8
FIEVRE DES METAUX
Fièvre isolées et transitoires
ex : oxydes métalliques : oxyde de zonc
FIEVRE DES POLYMERES
Fièvre pseudo-grippale causée par de produits de pyrolyse
ex : Téflon (polymère thermostable)
SYNDROME TOXIQUE POUSSIERES ORGANIQUES
ex: grains moisis, poussières de bois, coton.
Clinique
- syndrome pseudo-grippal : 4 à 8h après le début de l’exposition : début de semaine “fièvre de lundi”
* gout métallique, céphalées, asthénie, myalgie * hyperthermie (40°C), hyperidéation
- auscultation et radio pulmonaire : normales
- hémogramme : hypermeucocytose (9 à 21h après exposition)
- Evolution : rémission spontanée sans séquelle en 24-48h
