IV-32 Asthme + V-19 Anti-asthmatiques Flashcards
Asthme
- Maladie chronique inflammatoire des voies aériennes
- Syndrome obstructif variable dans le temps : obstruction réversible au flux aérien et des épisodes récidivants de :
• Toux
• Sifflements à l’expiration
• Dyspnée
☞ Maladie obstructive : BRONCHOCONSTRICTION : spasme de la musculature lisse bronchique (dyspnée respiratoire, toux, sifflement)
- allergique (allergène et IgE)
- non allergique (hyperréactivité bronchique)
- stimulation cholinergique
☞ INFLAMMATION
- infiltration de la muqueuse bronchique entrainant une hyperréactivité
Cellules impliquées : LT CD4, mastocytes, éosinophiles
→ Inflammation entraîne une majoration de l’hyperactivité bronchique à différents stimuli
- pérennisation de l’inflammation par les lymphocytes, macrophages (cytokines pro inflammatoire)
Médiateurs : histamine, IL4, IL5, Leucotriènes D4
= Obstruction bronchique réversible avec hyper-réactivité bronchique et bronchoconstriction
☞ Lésions pulmonaires
Remodelage bronchique (grosses et petites voies aériennes)
⚠ Chronicité et aggravation de l’asthme
Réactions inflammatoire allergique post-sensibilisation
• Réaction immédiate :
Les mastocytes
- libèrent de l’histamine, de PGD2, de cys-Leucotriène
↪ bronchospasme et ↑ perméabilité vasculaire
puis…
- Cytokines, histamine, tryptase ; ↑ production de mucus, vasodilatation
puis…
• Réaction retardée - Sécrétion de facteurs chimiotactiques (IL8, TNF α, LTB4) par les mastocytes qui permettent le recrutement leucocytaire (LTh2 sécrètent IL3, IL5) qui activent les éosinophiles, neutrophiles, basophiles, macrophages... → libération de leucotriènes, protéines cytotoxiques (par ces éosinophiles, basophiles, neutrophiles, macrophages...) = Bronchoconstriction, hypersécrétion bronchique, lésion épithéliales, remodelage
Asthmes : causes ?
- allergies
- tabac
- facteurs environnemnetaux : pollution, NO, SO2, humidité élevée
- obésité
- stress
- facteurs génétiques
Cibles thérapeutiques / asthme?
Objectifs de la prise en charge ?
-bronchoconstriction : spasme
=> bronchodilatateurs bêta-2 stimulants (courte et longue durée d’action)
=> antagoniste des récepteurs des leucotriènes
=> anticholinergiques = antagonistes muscariniques
=> xanthines
- inflammation et oedème => glucocorticoïdes (par voie systémique et inhalés : association IgEpossible) => cromoglicate => anti-leukotriène => xanthines => biothérapies
- hypersécrétion bronchique
=> anticholinergiques = antagonistes muscariniques
OBJECTIFS : assurer un bon contrôle de l’asthme pour :
- permettre qualité de vie optimale
- limiter la fréquence et la gravité des crises
- éviter asthme aigu grave
- préserver la fonction respiratoire
- Le palier thérapeutique correspond à la sévérité de l’asthme.
Le suivi comprend une évaluation des symptômes, de la fonction respiratoire du traitement.
• Si le tout permet de contrôler l’asthme pendant 3 mois : ↓ progressivement les doses ou le nombre de molécules
• Si absence de contrôle : augmenter les doses de corticoïdes inhalés ou ajouter une molécule
Traitement de la crise : soulager rapidement les symptômes
Traitement de fond : ↓ la fréquence et l’intensité des crises
β2 agoniste d’action brève ?
β2 agoniste de longue durée d’action?
• β2 agonistes d’action brève ?
salbutamol, terbutaline et fénotérol (en association avec ipatropium)
✯ Indications :
- traitement symptomatique de la crise d’asthme et des exacerbations
- prévention de l’asthme d’effort ou par exposition aux allergènes
- traitement symptomatique de l’asthme aigu grave (nébulisation)
- traitement symptomatique de la BPCO de l’adulte
- test de réversibilité de l’obstruction bronchique
Action en qq minutes (en 2-3 mins, max 30 mins) et dure 4-6h
Même traitement de la crise, quel que soit le stade
→ soulager rapidement les symptômes
1ere intention: salbutamol
2e intention : terbutaline
-inhalés :
→ traitement de la crise en 1 à 2 bouffées à renouveler si nécessaire
• à répéter toutes les 20 minutes pendant 1 h (jusqu’à 10 bouffées toutes les 20 minutes pour l’adulte/adolescent)
• s’asseoir et rester calme, respirer lentement et calmement
• sans limitation de dose tant que les symptômes persistent (sans dépasser 15 bouffées/jour))
• si échec : crise d’asthme aigu grave ?
- salbutamol VENTOLINE : suspension pour inhalation dans un flacon aérosol
- terbutaline BRICANYL turbuhaler, Salbutamol VENLASTIN, poudre pour inhalation sans gaz propulseur
=> traitement de crise ou en prévention d’asthme d’effort - inhalés en solution pour aérosolisation
> traitement en 1ere intention de la crise d’asthme aigu sévère
> 5mg/ en 15 mins à renouvler toutes les 4 à 6h si nécessaire - salbutamol SALBUTAMOL IV
- terbutaline BRICANYL IC et SC
=> traitement de la crise d’asthme sévère (aérosolisation)
=> traitement de la crise d’asthme aigu sévère après échec de l’aérosolisation (formes injectables)• β2 stimulants de longue durée d’action?
bambutérol, formotérol, salmétérol
indacatérol, olodaterol (mais seulement en BPCO)
→ lipophile élevée,
→ affinité supérieure
→ cinétique de dissociation lente
Indication
- traitement symptomatique continu de l’asthme (palier 3 du traitement)
- traitement symptomatique de la BPCO
- traitement préventif del ‘asthme induit par l’effort (1 à 2 inhalation 15-30 minutes avant pour le formotérol, 30-60 mins pour le salmétérol
→ effet rapide (formotérol et indacatérol) ou retardé (salmétérol après 15 minutes)
NB : indacatérol uniquement dans la BPCO
→ mais de longue durée : 12h voire 24h avec indacatérol
→ traitement continu de fond
> effet persistant : 1 à 2 prises/jour
• suspension pour inhalation > salmétérol SEREVENT • poudre pour inhalation : > salmétérol SERVENT diskus > formotérol FORADIL • voie orale > terbutaline BRICANYL LP > bambutérol OXEOL
✯ Voie parentérale : asthme aigu sévère
salbutamol, terbutaline
✯ Voie orale : traitement symptomatique continue de l’asthme et BPCO (en association avec corticoïdes inhalés)
⚠ effets systémiques
- terbutaline : comprimés LP
- bambutérol = prodrogue métabolisée en terbutaline suite à l’hydrolyse lente par cholinestérases plasmatqiues
• effet de 1er passage gastro-intestinal et hépatique limité
• durée d’action 24h
• 1 cp au coucher
β2 stimulants
✯ MÉCANISME D’ACTION
Stimulation des récepteurs bêta 2 des fibres musculaires bronchique = bronchodilatation
- liaison du complexe agoniste ß2-récepteur à une protéine Gs permet l’activation de l’adénylate cyclase
- production d’AMPc à partir d’ATP
- activation de la protéine kinase A qui phosphoryle la kinase des chaînes légères de myosine = MLCK devenant alors inactive (alors inactivable par actine)
- relaxation des fibres musculaires
↪ bronchodilatation
Effets mineurs
- effets anti-dégranulant mastocytaires
- diminue la perméabilité endothéliale (légère action anti-inflammatoire)
L’activation des protéines kinases favorise trois types de réponses qui vont concourir à la relaxation des muscles lisses :
- une diminution des concentrations en calcium cytosolique
- l’inhibition des interactions actine-myosine
- l’ouverture de canaux potassiques Ca2+-dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant à une hyperpolarisation et à une mise au repos de la cellule.
A coté de l’effet broncho-dilatateur existe un effet broncho-protecteur par phosphorylation par la PKA de la production d’inositols triphosphates induite par les agents broncho-constricteurs.
Outre les mécanismes évoqués ci-dessus, l’AMPc peut induire la stimulation de facteurs de transcription, protéines dont la liaison à l’ADN permet une augmentation ou une diminution de la transcription de certains gènes.
Par exemple, la PKA, activée par l’augmentation intracellulaire de l’AMPc, induit la phosphorylation d’un facteur de transcription, le CREB (cAMP response element binding) Cette activation du CREB permet la régulation de la transcription du gène codant pour le récepteur ß2.
✯ EFFETS CLINIQUES
Cette bronchodilatation se traduit par
- une augmentation des débits notamment du VEMS
- une réduction des volumes résiduels pulmonaires (capacité résiduelle fonctionnelle et volume résiduel)
- et une augmentation de la capacité inspiratoire.
Les ß2 à longue durée d’action permettent en une prise matin et soir de réduire le recours aux ß2 mimétiques de courte durée d’action de secours.
✯ EFFETS INDESIRABLES
En pratique courante, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :
• tremblements des extrémités
Notamment au niveau des mains, surtout après administration orale, disparaissant généralement alors que le traitement est poursuivi.
• effets cardiovasculaires Tachycardies, essentiellement, rares après administration en aérosol aux doses habituelles. Elles pourraient être la conséquence d'un effet vasculaire, vasodilatateur à l'origine d'une hypotension et d'une activation des barorécepteurs ☞ Formes inhalées (effets majorés par la dose et la voie IV ou VO) -peu de passage systémique → tremblement des extrémités +++ → vasodilatation et tachycardie réflexe → céphalées → toux d'irritation lié au constituant (gaz propulseur ou poudre) → intolérance au gaz propulseur (fréon) de la ventoline => changer de bêta 2 → problème de coordination main-poumon (50%) +++ avec flacon aérosol → utiliser une chambre d'inhalation (adaptée à l'aérosol et à laver à l'eau savonneuse) ou système d'inhalation de poudre → toux, douleur oropharyngée ☞ Formes injectables (NB : récepteurs bêta-2, notamment bronchiques, utérins et vasculaires voire cardiaques) • fréquents : - tachycardie - hypokaliémie => surveiller la kaliémie (surtout si QT long ou association à des médicaments allongeant le QT ou hypokaliémiant) ↪ hypokaliémie responsable de crampes musculaires, troubles du rythme et risque de torsade de pointe • potentiellement grave : - troubles du rythme : arythmie, fibrillations - hyperglycémie ⚠
✯ CONTRE-INDICATIONS et PRECAUTIONS D’EMPLOI
• Tous :
CI : hypersensibilité
• forme injectable / forme orale CI : - cardiopathie sévère : infarctus du myocarde aigu, angor instable, insuffisance coronarienne sévère
PE :
- hyperthyroïdie
- troubles cardiovasculaire : arythmie
- diabète
CI :
terbutaline LP : enfants < 5 ans
bambutérol cp : enfants < 15 ans, grossesse, allaitement
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- antagoniste β adrénergique
- anesthésie volatiles halogénés
Tachyphylaxie des β2 agonistes / asthme ?
La destruction fonctionnelle des récepteurs ß2 par l’inflammation peut être à l’origine de la disparition de l’effet bronchodilatateur en cas de crise grave (antagonisme fonctionnel et désensibilisation hétérologue)
Epuisement de l’effet par l’administration répétée : diminution du nombre de résepteurs bêta 2 par feed back négatif
=> risque d’aggravation de la maladie
=> association systématique des bêta 2 de longe durée à un corticoïde lors d’utilisation régulière de bêta 2 :
- salmétérol + fluticasole : SERETIDE
-formotérol + budésonide : SYMBICORT
- formotérol + béclométhasone: INNOVAIR
Corticoïdes / asthme ?
Corticoïdes par aérosol si la perméabilité bronchique est suffisante (béclométasone, budénoside, fluticasone, ciclésonide, mométasone, proprionate de fluticasone)
NB : pour les spécialités de béclométhasone, les particules sont extra-fines donc posologies à diviser par 2
☞ traitement continu de l’asthme persistant chez l’adulte (à partir du palier 2)
☞ traitement continu de l’asthme persistant sévère de l’enfant
• réponse très variable d’un individu à l’autre
• augmentation des doses avec sévérité de l’asthme
• 2 doses quotidiennes
Corticoïdes par voie orale
☞ traitement de l’asthme persistant, en cure courte, en cas d’échec du traitement par voie inhalée à forte dose (palier 4)
☞ traitement de la crise chez l’adulte en cas d’excerbation sévère / d’asthme aigu grave
☞ traitement de la crise modérée à sévère chez l’enfant (seulement Prednisolone ou Prednisone)
☞ BPCO en évaluation de la réversibilité du syndrome obstructif
• 1 prise le matin (+ 1 le soir si forte dose) au cours du repas - diminution des doses par palier
Corticoïdes par voie injectable
> en cas de VO impossible
> Asthme aigu
Ne sont pas des bronchodilatateurs mais sont des anti-inflammatoires (voie des éicosanoïdes : ↓ synthèse de prostanoïdes et de leucotriènes) = agissent uniquement sur l’inflammation très en amont
= Action par le biais d’un récepteur spécifique appartient à la superfamille des R. nucléaires.
Après fixation du ligand (cortisol), le récepteur se dimérise et se fixe sur l’ADN en tant que facteur de transcription.
Inhibition de facteurs de transcription AP1 et NF-kappaB, qui activent de nombreux gènes, codant pour des médiateurs inflammatoires
✯ VOIE GENOMIQUE = modulation de la transcription génique
→ ↓ la synthèse d’ARNm codant pour
- les cytokines pro-inflammatoires (IL4-IL5, TNF α)
- la cyclooxygénase (COX2) : ↓ synthèse des prostanoïdes
- les facteurs d’adhésion cellulaire : redistribution des cellules inflammatoires
→ ↑ la synthèse d'ARNm codant pour
- les cytokines anti-inflammatoires (IL10)
- l'annexine-1
→ inhibition de la PLA 2
→ ↓ synthèse des prostanoïdes et LT
- R. β adrénergiques (effet permissif)
=> traitement de fond de l’asthme
✯ VOIE NON GENOMIQUE
- voie des MAPK
→ facteurs de transcription
→ modulation de la transcription génique
Association avec bêta 2 agonistes pour les formes modérées à graves
Intérêt
- effets complémentaires sur la physiopathologie de l’asthme
- interactions entre corticoïdes et agonistes β 2 adrénergiques (effet permissif)
☞ Indications
- asthme persistant modéré et sévère non contrôlé par corticoïdes inhalés (associer un agoniste β 2 d’action prolongée au corticoïde)
- traitement symptomatique de la BPCO sévère à très sévère ave VEMS < 50% antécédent d’exacerbations répétées, symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu. Utilisation d’une association fixe.
✯ EFFETS INDESIRABLES
• locaux
- dysphonie (raucité de la voix)
- candidose oropharyngée ☞ se rincer la boucher après inhalation
• effets indésirables systémiques :
- syndrome de Cushing iatrogène si traitement prolongée, à fortes doses, par voies orale et inhalée (rare mais possible)
- état d’immunodépression
- troubles métaboliques
- troubles du métabolisme phosphocalcique (retard de croissance, ostéoporose)
- hyperglycémie voire diabète
- prise de poids et redistribution de la masse graisseuse
- désordre hydroélectrolytique (hypokaliémie et rétention hydrosodée)
- troubles neuropsychiques (euphorie)
- ↓ fonction surénalienne
- cataracte, glaucome• phénomène rebond si arrêt brutal d’un traitement de longue durée
✯ CONTRE-INDICATIONS si traitement prolongé, à fortes, doses, par voie orale - état infectieux, viroses en évolution - états psychotiques non contrôlés - vaccin vivant
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- suivi de la croissance de l’enfant
- antécédent d’ulcère gastro-duodénal
- situations hypokaliémiants
Anti-cholinergiques inhalés : produits commercialisés ?
Antagonistes NON SELECTIFS des récepteurs muscariniques (la bronchoconstriction est surtout due à M3 +++)
- ipratropium bromure
- tiotropium bromure
- glycopyrronium bromure
✯ ipratropium ATROVENT :
• flacon pressurisé
☞ indication :
- traitement symptomatique de la crise d’asthme
- traitement symptomatique de BPCO chez l’adulte
• solution pour inhalation par nébuliseur
- traitement de l’asthme aigu grave chez l’enfant et l’adulte
- traitement symptomatique des poussées aigues de BPCO chez l’adulte• effet en 2-3 minutes, persistant 4 à 6h “de courte durée d’action”
✯ MÉCANISME D'ACTION - Opposition au spasme bronchique par stimulation parasympathique suite à l'inhibition des récepteurs M3 => bronchodilatation moins puissante qu'avec les β2 Stimulation du RCPG M3 couplé à Gq → (+) PLC → ↑ IP3 et DAG → ↑ de Ca2+ → (+) MLCK → relaxation = bronchodilatation
✯ EFFETS INDESIRABLES
Formes inhalées
=> peu d’effet systémiques atropiniques mais possibilité de
- sécheresse buccale (le plus fréquent) +++
- infection respiratoire haute, rhino-pharyngite, sinusite
- infection urinaire
- insomnie, cépahlée
- tachycardie, fibrillation auriculaire (peu fréquent par voie inhalée)
- mydriase (une augmentation du diamètre de la pupille par contraction du muscle dilatateur de l’iris, dont les fibres sont radiales)
(pas de rétention urinaire, ni de constipation)
CI : hypersensibilité
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- glaucome à angle fermé / dépôt direct dans l’oeil - (forme nébulisée)
- hypertrophie de la prostate
- trouble du rythme cardiaque
- insuffisance rénale modérée à sévère
Corticoïdes inhalés/ asthme ?
- béclométhasone BECOTIDE
- budésonide PULMICORT tubuhaler
- flutocasone FLIXOTIDE
Association avec bêta 2 stimulant > salmétérol + flutocasone SERETIDE > formotérol \+ budésonide : SYMBICORT turbuhaler \+ béclométhasone INNOVAIR
=> Indiqués en traitement de fond de l’asthme non contrôlés (palier 2 à 5) : inhalation + VO pour palier 5
✯ MÉCANISME D’ACTION
Effets anti-inflammatoires (modulation de la synthèse la transcription génique par voie génomique et non génomique qui aboutit à la ↓ de synthèse des facteurs pro-inflammatoires - prostanoïdes et leucotriène - et augmentation de synthèse de facteurs anti-inflammatoires : cytokine IL10)
+ diminue l’hyperréactivité bronchique
+ restaure la sensibilité des récepteurs bêta aux bêta 2 stimulants (effet permissif)
✯ EFFETS INDESIRABLES et CONTRE-INDICATIONS
- peu d’effets indésirables systémiques
> raucité de la voix, dysphonie
> irritation pharyngée
> candidose buccopharyngée (se rincer la bouche avec de l’eau alcaline + nettoyer l’embout après utiliseation +++)
CI : hypersensibilité
Anti-leucotriènes et asthme : molécules ? indications ? EI ?
Montelukast SINGULAIR, VO = antagoniste sélectif du récepteur CysLT1
Zileuton (ATU) = inhibiteur de la lipo-oxygénase
✯ MÉCANISME D’ACTION
- Inhibition des phases précoces et tardive de bronchoconstriction induite par allergène
- diminution du taux d’éosinophiles circulants et des expectorations (mais pas de lien clinique direct avec l’asthme : surtout bronchodilatateur)
- amélioration du contrôle clinique de l’asthme
✯ Indications
• Dosage 10 mg (> 15 ans) et 4-5 mg (enfant)
- traitement additif de l’asthme persistant léger à modéré, insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez les agonistes β2 de courte durée administrés à la demande n’apportent pas un contrôle clinique suffisant. Dès le palier 2 du traitement.
- prévention de l’asthme d’effort
- asthme induit par les AINS +++
• Dosage 4-5 mg (enfant) Alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les enfants présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d'asthmes sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée.
adulte : 1 comprimé de 10 mg au coucher
Métabolisme hépatique : CYP 450 3A4
✯ EFFETS INDESIRABLES
- Infection des voies aériennes supérieures
- douleurs abdominales
- céphalées
- ↑ des transamianses sériques ASAT et ALAT
Pas efficace chez tous les asthmatiques
Anti-leukotriènes : mécanisme d’action de Montelukast ? Zileuton ?
- bronchodilatateurs lents
- effets anti-inflammatoire important
Rappel
Phospholipases A2 produisent de l’acide arachidonique
=> par les Cyclooxygénases COX1 et COX2 : prostaglandines et thromboxanes A2 = prostanoïdes
=> par la 5-lipooxygénase + FLAP (qui fixe AA et le met à disposition de la lipo-oxygénase) : 3-cystéinyl-leukotrièes (LT, LTC3, LTCD4 et LTE4) et de LTB4
NB :
• BPCO : LTB4 impliqué
• asthme : LTD4 impliqué
Ces cystéinyl-leucotriènes :
> contractent le muscle lisse bronchique (bronchoconstriction)
> augmentent la perméabilité capillaire et les sécrétion de mucus (oedème)
> possèdent des chimiotactiques (polynucléaires)
Théophylline, bamiphylline
-Injectable : à l’hôpital, sous surveillance de la théophyllinémie et de l’ECG = AMINOPHYLLINE
=> traitement de la crise d’asthme aigu sévère (si échec des autres bronchodilatateurs)
⚠ marge thérapeutique étroite : 5-10 mg/L de théophyllinémie
-voie orale (forme à Libération modifiée pour augmenter le T1/2 apparent et diminuer le pic)
= EUPHYLLINE LA, DILATRANE LP
=> traitement de fond de l’asthme persistant modéré et sévère (si échec des autres bronchodilatateurs)
☞ ↑ AMPc et GMPc (car inhibition de la PDE) = à la fois bronchodilateur et antiinflammatoire
☞ effets chronotropes et inotropes positifs sur le coeur
☞ à dose toxique : convulsions !
☞ elle est diurétique en augmentant le débit sanguin rénal et donc le DFG et en inhibant la résorption tubulaire de sodium
☞ stimule presque autant que la caféine la sécrétion gastrique
✯ MÉCANISME D’ACTION
→ antagoniste des récepteurs à l’adénosine
- limite l’effet contractant de l’adénosine sur le CML bronchique : effet bronchodilatateur ⚠
- s’oppose à la libération d’histamine par mastocytes : effet anti-inflammatoire ⚠
→ dérivé xanthique inhibiteur non sélectif des phosphodiestérases (PDE)
=> inhibition de l’isoenzyme PDE III
- augmentation de l’AMPc et relaxation des muscles lisses bronchiques (concentration sanguine entre 10 et 15 mg/L)
- localisation cardiaque : augmentation del’AMPc et GMPc : effets inotropes et chronotrope positifs
=> inhibition de l’isoenzyme PDE IV
- prédominant dans les cellules impliquées dans l’inflammation
- diminution de l’activation et de l’infiltration de ces cellules, effet anti-inflammatoire (concentration sanguine entre 5-10 mg/L)
=> inhibition de toutes les phosphodiestérases
↪ inhibition non spécifiques des PDE : responsable des nombreux EI
- action stimulante respiratoire
- accélération du transport mucocilliaire (ce qui permettrait une meilleure évacuation, éventuellement une hypersécrétion)
→ activateur d’histone désacétylase : modulation de la transcription de gènes inflammatoire (peut-être pas aux doses thérapeutiques)
✯ INDICATIONS
- Voie orale : traitement symptomatique continu de l’asthme persistant (palier 3) et de la BPCO
• théophylline : forme orale LP
• bamiphylline : forme orale
⚠ Traitement en 2nde intention, chez les patients non contrôlés ⚠
✯ EFFETS INDESIRABLES à partir de 20-40 mg/L
MARGE THERAPEUTIQUE ETROITE
- troubles neurologiques : céphalées, insomnie, nervosité, anxiété
- troubles cardiaques : palpitations, tachycardie et donc arythmie (tout comme la caféine)
- troubles digestifs : nausées, douleurs épigastriques, anorexie
⚠ Intoxication : à partir de 40 mg/L : vomissements, désorientation, convulsions, arythmies importantes
- dosage de de la théophylline : 2h après prise LP, il faut attendre l’état d’équilibre en 2-3 jours soit 5 à 7 t1/2
☞ risque d’inhibition ou d’induction enzymatique (en cas d’ajout d’un nouveau médicament, même s’il n’est pas CI, il est conseillé de refaire un dosage de la théophyllinémie)
☞ risque de surdosage en cas d’altération des capacités d’élimination (insuffisance rénale, insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque, enfant < 30 mois, sujets âgés, obésité posologie selon poids idéal)
Une consommation excessive en caféine va modifier la théophylline et provoquer un surdosage
- la caféine est aussi un stimulant qui va potentialiser les effets indésirables de la théophylline : céphalées, insomnie, hypertension artérielle et tachycardie.
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- très bien résorbée par voie orale
- LPP ≈ 50%
- inactive en aérosol
- transformation en caféine par méthylation particulière au nourrisson
- PK non linéaire : si on double la posologie de Théophylline, la théophyllinémie est multipliée par 4
- métabolisme hépatique à 90% par CYP 1A2 et grande variabilité interindividuelle
- t1/2 ↑ par : alcool, insuffisance hépatologie-cellulaire, insuffisance respiratoire, régime riche en hydrate de carbone, défaillance cardiaque aigue, nouveau-né
- t1/2 ↓ chez le fumeur, l’enfant (1 à 16 ans), régime riche en protides
↪ Adaptation de posologies individuelles ⚠
• Bamiphylline
- important EPP hépatique → biodisponibilité absolue faible (20%) : ↓ par la prise concomitant de nourriture
- cinétique non linéaire (saturation du métabolisme lors du 1er passage hépatique)
- t1/2 ≈ 20h
- adaptation posologique individuelle
✯ EFFETS INDESIRABLES
- troubles gasrto-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques
- troubles neuropsychiques : insomnie, excitation, céphalées, convulsions (à haute dose)
- troubles cardiaques : tachycardie
- effets diurétiques
- hypokaliémie
- affection du système immunitaire : urticaire, oedème de Quincke
Avec la Bamphylline
- affection de la peau et du tissu sous-cutané : éruption, pustules exanthématique aigue généralisée
✯ CONTRE-INDICATIONS et ASSOCIATIONS DECONSEILLEES
CI
-hypersensibilité
-enfant < 30 mois
-porphyrie aigue
-association avec Enoxacine et Millepertuis
AD
- insuffisance hépatique, rénale et cardiaque (diminue l’élimination de la théophylline)
- érythromycine
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- enfant
- IC aigue, hypertrophie cardiaque, insuffisance coronarienne, tachyarythmie
- obésité
- dysthyroïdie
- insuffisance hépatique
- épilepsie
- fièvre prolongée (> 24h, > 38°C) en particulier chez le jeune enfant
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
→ Contre-indiquée :
- inhibiteur enzymatique : énoxacine
- inducteur enzymatique: millepertuis
→ déconseillées :
- inhibiteur enzymatique : érythromycine
→ précautions d’emploi :
- inhibiteur enzymatique : cimétidien, azotés, fluoroquinolone, ritonavir, …
- inducteur enzymatique : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïe, primions, rifabutine, rifampicine
✯ SURDOSAGE (théophylline)
- agitation
- logorrhée
- confusion mentale
- convulsion
- hyperthermie
- vomissements
- douleurs abdomiales
- hypotension
- hyperventilation suivie d’une dépression respiratoire
- concentrations plasmatiques > 15 µg/mL
Cromoglicate de sodium LOMUDAL
✯ Mécanisme d’action : mal connu
Effet anti-inflammatoire par action sur la muqueuse bronchique
- inhibition de la libération des médiateurs contenus dans le mastocyte bronchique
- inhibition des réflexes neuronaux stimulés par les récepteurs à l’irritation ?
→ effet anti-inflammatoire faible, de courte durée d’action
✯ Indications thérapeutiques
Anti-inflammatoire de 2e intention
☞ traitement continu de l’asthme persistant léger
- utilisé en solution pour nébulisation
☞ prévention de l’asthme d’effort
> en alternative à l’utilisation des corticoïdes inhalés (effets indésirables ou chez enfant)
Kétotifène
Anti-histaminique H1
-utilisé en plus
-n’est pas une indication des anti-H1, administrés uniquement en cas de rhinite allergique associée.
-certains anti-H1 possèdent des effets multiples dont :
=> une réduction partielle de l’hyperréactivité bronchique : anti-inflammatoire, mais aussi anti-H1, anti-5-HT2 (rôle non négligeable dans l’asthme)
EI : somnolence, sécheresse buccale (premiers jours)
Roflumilast DAXAS
- inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 4 (PDE4)
- PDE4 inactive l’AMPc en l’hydrolysant en AMPc
inhibition de la PDE-4 élève donc la concentration en AMPc
=> effets anti-inflammatoires
Indication :
BPCO à la posologie de 1 cp/j
Roflumilast-N-ixyde = métabolite actif du roflumilast
=> inhibition totale des pDE4 est considérée comme l’effet conjugué du roflumilast et du roflumilast-N-oxyde
