IV- 5 Tuberculose Flashcards
Epidémiologie de la tuberculose ?
- Famille : Mycobacteriaceae
- 3e cause de mortalité infectieuse dans le monde, principalement dans les pays du sud (grandes zones d’endémie : Afrique, Asie du SE, Moyen Orient)
- foyer important en IdF
- résistances : MDR-TB et XDR-TB
- terrain : patients précaires, immunodéprimés, migrant
Germes impliqués dans la tuberculose ?
- Mycobacteriaceae
- genre Mycobacterium
- espèces du complex tuberculosis : M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis
-majoritairement due à Mycobacterium tuberculosis, autrement appelé Bacille de Koch = BK
- mycobactérie avec ces caractéristiques
- BAAR (bacille acido-alcoolo-résistante à la coloration de Ziehl-Neelsen
- croissance et cultures lentes
- multiplications intra et extracellulaire
- réservoir strictement humain
Souches résistantes :
- MDR-TB : résistance isoniazide + rifampicine
- XDR-TB : résistance isoniasie + rifampicine + quinolones + au moins un antituberculeux de réserve
Physiopathologie de la tuberculose
-transmission strictement interhumaine et aérienne directe, via les sécrétions respiratoire des patients bacillifères (= excréteurs de bactéries)
trois phases dans l’évolution de la tuberculose
1) contamination
- contact entre l’hôte et le BK au niveau intra-alvéolaire
- réaction immunitaire aspécifique via les macrophages : formation d’un granulome
- réaction immunitaire spécifique via les lymphocytes : afflux de monocytes de forme épithéloïde au niveau des foyers infectés qui se nécrosent au centre (histologie : granulome épithéloide giganto-cellulaire avec nécrose caséeuse)
2) Infection tuberculeuse latente : contrôle de la prolifération bacilaire
3) Tuberculose maladie : dépassement du système immuniatire en général à cause d’un facteur déterminant (dénutrition, alcool, tabac, immunodépression, âges extrêmes, diabète déséquilibré)
Diagnostic de tuberculose ?
Primo-infection : asymptomatique dans 90% des cas : fièvre modérée avec AEG, toux transitoire = primo-infection patente
Parfois manifestations immunologiques (érythème noueux, uvéite)
☞ Incubation = 1 à 3 mois
Examens complémentaires
- virage tuberculinique ou politisation d’un test IFN γ
- BK jamais isolé dans l’expectoration
Infection tuberculeuse latente : asymptomatique
Pas d’évolution dan s90% des cas en l’absence d’immunodépression
Tuberculose pulmonaire maladie (forme la plus courante)
-signes généraux AEG, fièvres, sueurs nocturnes
-signes radiologiques prédomiannats aux lobes supérieurs (zones bien ventilées) : infiltrats et possibles cavernes (excavation par nécrose du parenchyme pulmonaire), nodules pulmonaires (souvent multiples et bilatéraux)
-signes pulmonaires : toux prolongée avec expectoration, hémoptysies
☞ diagnostic de certitude = bactériologique avec isolement de bacilles tuberculeux
Autres formes thoraciques
- miliaire tuberculeuse, rare mais grave : dissémination par voie hématogène vers différents organes = formation de multiples granulomes
- tuberculose pleurale
- péricardite tuberculeuse
Tuberculose extra-pulmonaire/extra-thoracique (chez l’immunodéprimé)
- tuberculose ganglionnaire avec adénopathie diffuse (diagnostic différenciel : lymphome)
- tuberculose neuro-méningée
- tuberculose surrénalienne (2e cause d’insuffisance surrénalienne chronique)
- tuberculose osseuse, urinaire, génitale, digestive
Dépistage de la tuberculose ?
Positivité aux tests = il y a eu un contage et une primo-infection
⚠ négatif parfois chez les immunodéprimés
☞ ne permettent pas de distinguer l’infection tuberculeuse latente de la tuberculose maladie
☞ ne permettent pas non plus de définir l’ancienneté de l’infection, le risque d’évoluer vers une tuberculose maladie, ni le suivi d’une antibiothérapie anti‐tuberculeuse
✯ Dépistage d’une infection tuberculeuse latente via IDR à la tuberculine IN VIVO
IDR = mise en évidence d’une réaction d’hypersensibilité retardée dépendante des lymphocytes T
→ 6-12 semaines après un contact avec l’antigène pléïotrope mycobactérien tuberculine (commun à M. tuberculosis, BCG et certaines mycobactéries non tuberculeuses)
-injection intradermique de tuberculine puis lecture à H72 du diamètre d’induration : ne permet pas un diagnostic mais uniquement une aide à la décision de traitement d’une tuberculose infection après élimination d’une tuberculose maladie
-interprétation dépend du statut vaccinal par le BCG et de la présence ou non d’une immunodépression chez le patient
☞ Virage tuberculinique = augmentation du diamètre d’au moins 10 mm entre 2 IDR réalisée à un intervalle > 2 moi, en faveur d’une primo-infection récente.
✯ Dépistage d’une infection tuberculeuse latente via la détection de production d’interféron γ IN VITRO
(QUANTIFERON) = test IGRA
-basé sur la quatification d’IFN gamma produit par les lymphocytes Th1 en présence d’Ag spécifiques du BK
-avantages pratiques par rapport à l’IDR : réalisation facile (prise de sang), lecture non opérateur-dépendante, interprétation rapide, une seule visite, pas de faux positif par le BCG ou infection par mycobactérie atypique
-Indications validées sont encore limitée
Dépistage bactériologique de certiude (isolement et identification du BAAR)
-prélèvement : respiratoire (crachats +++, aspiration bronchique, fribroscopie avec LBA + biopsie) ou tubage gastrique si pas d’expectorations, le matin à jeun, à répéter 3 fois (augmentation de la sensibilité). LBA possible si échec
Pour une forme extra-pulmonaire, prélèvement du site d’infection
- ECBU : comme pour les préèvementsrespiratoires, ECBU est à répéter 3 fois sur les urines d matin
- ganglion (examen en anapath)
- LCR
- selles
☞ Etape 1 : décontamination/concentration du prélèvement (crachat ou tubage) pour éliminer les
contaminants d’origine rhinopharyngée.
- repose sur la résistance de la paroi du genre de Mycobacterium à nombreux agents chimiques et est réalisée
- soit par la soude
- soit par les ammoniums quaternaires.
Les échantillons sont concentrés ensuite par centrifugation.
Le culot sert à l’examen direct et la mise en culture.
Examen direct
- coloration à l’auramine montrant des bacilles brillants sur fond noir en UV (aspect jaune-vert des BAAR sur fond rouge)
- coloration de Ziehl-Nielsen (surtout réalisé en anapath) mettant en évidance des ABAr qui confirma la positivité et donc la contagiosité (patient bacilifère, à isoler!) (coloration rouge vif des BAAR sur fond bleu)
Culture :
-lente (3 semaines pour avoir un résultat, 3 mois pour rendre la culture négative) sur milieu spécifique (Lowenstein-Jensen ou Coletsos.). Colonies en forme de chou-fleur
-rapide sur milieu liquides (milieu MGIT avec détection de croissance automatisée BACTEC)
Par exemple, milieux contenant des fluorochromes qui fluorescent en absence d’oxygène (MGIT). La détection de la croissance est plus rapide (10 à 15 jours).
-identifictaion se fait ensuite par des méthodes génotypiques (hybridation de sondes nucléiques) ou phénotypiques (caractérisation des acides mycoliques par chromatographie)
= (sur le milieu de culture détecté positif) ou directement sur le prélèvement (de plus en plus pour la
sensibilité et la rapidité du résultat) : diagnostic moléculaire par amplification génique (PCR)
-Antibiogramme +++ : milieu solide ou liquide, de nouveau 2 à 3 semaines d’attente
Méthode des proportions sur milieux solides ou méthodes rapides en milieux liquides sur automates de détection de
croissance.
-Intéret de la PCR rapide (CEIPHEID) = permet de répondre à 2 questions en 1 h (uniquement sur prélèvement pulmonaire)
- présence ou non d’une bactérie appartenant à Mycobacterium tuberculosis complex, plus sensible chez les patients très bacilifères
-résistance ou non à la rifampicine (recherche de mutation rpoB). La majorité des BK résistants à la iofampicine l’étant aussi à l’isoniazide (muatation katG); la résistance à la rifampicine signe la présence d’un BK MDR.
» Certains kits commercialisés détectent aussi la résistance à l’isoniazide voire de tous les antituberculueux de réserve.
Meilleur VPP dans les population à faible prévalence
-réserver ce test de suspicion de tuberculose MDR ou aux examens directs positifs, devant le cout du test
- Proposer systématiquement un dépistage VIH, faire un bilan des comorbidités et un bilan pré-thérapeutique
- NFS, plaquettes
- créatinémiie : adaptation des posologies
- bilan hépatique : hépatotoxicité du pyrazinamide et de l’isoniazide
- uricémie = hyperuricémie sous pyrazinamide
- test de visoin des couleurs : névrite optique sous éthambutol
- bêta-HCG : adaptation si grosssesse
3 populations de bacilles
Extracellualire : responsables de la contagiosité et de la symptomatlogie
ATB actif : isoniazide, rifampicine, aminoside +/- Ethambutol
Intracellualire quiescents : dans les macrophages (milieu acide), responsable de la persistance de l’infection et de la longueur du traitement
ATB actif : pyrazinamide, rifampicine
Extra-cellualire au sein du caseum : responsable du risque de rechute
ATB actif : rifampicine
Traitement de la tuberculose latente
Traitement préventif des patients à risque de développer une tuberculose maladie si
- originaire d’un pays endémique (Afrique, Asie du SE, Moyen Orient)
- ATCD de tuberculose maladie non ou mal traitée
- IDR à la tuberculine ou test IGRA positif
- Contact étroit ou prolongé avec un patient bacillifère
traitement préventif de l’entourage d’un patient bacilifère
- si IDR positif
- si IGRA positif
Modalités de traitement
- Monothérapie : isoniazide pendant 6 mois (9 mois chezl le VIH+)
- Bithérapie : isoniazide + rifampicine 3 mois
Si le patient source de la contamination présente une souche résistante : adpater
Tuberculose maladie : traitement ?
La mise sous traitement doit être rapide, dans l’intérêt du patient + entourage
Précautions complémentaires air (anciennement : isolement respiratoire) dès la suspicion de tuberculose maladie et tant que le patient est bacillifère ou que les 3 BK-racahts ne sont pas rendus négatifs par le laboratoire
L’information du patient est obligatoire et importante pour l’observance. Un programme d’éductaion thérapeutique peut être proposé
Le schéma de traitement classique =
• 2 mois de quadrithérapie isoniazid + rifampicine + éthambutl + pyrazynamide
+ 4 mois de biothérapie : isniazide / rifampicine
- Traitemetde 12 mois si tuberculose neuro-méningée
- Traitement de 9 mois si CI au pyrazinamide
Prise orale quotidienne, le matin à jeun (permet une meilleure biodisponibilité). Il existe certaines formes combinées favorisant l’observance.
Rifater ® (rifampicine + INH + pyrazinamide), Rifinah ® (Rifampicine + INH).
Mesures associées :
☞ corticothérapie : pendant 3 semaines puis décroissance sur 4 semaines en cas de miliaire, de méningite ou de péricardite tuberculeuse
-prévention des neuropathies à l’isoniazide chez les patients à risque de carence (VIH+, grossesse, débutais, diabétiques) : vitamine B6
dans les cas de tuberculose résistantes ou ultrarésistanres, il existe certaines molécules alternative
- FQ : lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine
- antibiotiques injectables en 2e ligne : aminosides (amikacines), capreomycine
- antibiotiques bactériostatique de 2e ligne : ethionamide, cycloserine, PAS
- Antibiotqiue de réserve “groupe 5 drugs” : linezolide, imipenem, clarithromycine, bédaquiline, clofazimine
NB ; Association d’antituberculeux obligatoire pour éviter la sélection de mutants résistants.
(probabilité de mutants résistants : 1 sur 10^6 pour l’isoniazide, 1 sur 10^8 pour la rifampicine ; si association risque de mutants 1 sur 10^14).
Femmes enceintes, enfants et tuberculose ?
Femmes enceintes : désormais, traitement classique
→ pas de tératogénicité du pyrazinamide + vitamine K à M8 et à la naissance poyr prévenir la maladie hémolytique auto-immune du nouveauné induite par la rifampicine
Enfants: pas d’éthambutol sauf forme grave, schéma clcladsique par ailleurs
Rôle différents des différents antituberculeux
✯ Isoniazide = activité bactéricide initiale +++ réduction rapide du nombre de bacilles
→ Mécanisme d’action : inhibition de la synthèse des acides mycoique de la paroi bactérienne par inhibition de l’enzyme InhA
→ EI : hépatotoxicité, majorée par la rifampicine et alcool
→ IM : addition de l’hépatotoxicité avec rifampicine et pyrazinamide
→ PE : suivi hépatique régulier, arrêt si transmise > 3N
✯ Rifampicine : activité bactéricide et stérilisante, bonne action dans le caséum (empêche les rechutes), définitla durée du traitement
→ Mécanisme d’action : inhibition de la RNA polymérase bactérienne DNA dépendante, par fixation sur la sous-unité beta
→ EI : coloration des sécrétions en orange/rouge : bénin
- hépatitoxicité avec isoniazide
→ IM : inducteur enzymatique puissant
→ CI : contraceptifs (inducteur), IP (inhibiteur de protéase “navir” = du VIH)
→ PE : suivi hépatique régulier
diminution de la posologie si INSUFFISANCE HÉPATIQUE, espacer les prises si insuffisance rénale
✯ Pyrazinamide :activité stérilisante importante, aperis la réduction du traitement de 9 à 6 mois
→ Mécanisme d’action : inconnu. Hypothèse : cible FAS1, complexe responsable de la biosynthèse des phospholipides à chaîine courte
→ EI : hépatotoxicité, hyperuriéqcémie (arthralgie possible)
→ IM : addition de l’hépatotoxicité avecrifamppicine et pyrazinamide
→ PE= suivi hépatique, rénal e uricémie
Ethambutol : protège la rifampicine de la résistance native à l’isoniazide (sinon, rifampicine en monothérapie sur les vacilles extra-cellualire, risque +++ de délection de mutants R)
→ Mécanisme d’action : inhibition de l’incorporation d’acides mycosiques dans la paroi bactérienne
→ EI : Toxicité oculaire : décrite optique rétro-bulbaire (NORB)
→ PE : bilan + suivi rénal et ophtalmologique avant instauration, adapter la posologie si clairance créatine < 90 mL/min
Suivi en cours de traitement ?
- consultations médicales régulières avec suivi de la régression des symptomes de la maladie, d el’observance et des effets secondaires
- suivi poids+++ : adpatation des posologies si besoin
- radio du thorax de contrôle si tuberculose pulmonaire
- bilan biologique à la recherche d’effets secoacndaire : transaminase
- dosages des antituberculeux possible, si toxicité ou mauvaise efficacité
Cytolyse < 3N : poursuite du traitement + suivi rapproché
Cytolyse 3-6N :
-arret du pyrazinamide puis poursuite de la trithérapie pour 9 mois
-ou arrêt puis réintroduction prudente après normalisation du blan
Cytolyse > 6N
-arrêt définitif du pyrazinamide
-arrêt de l’isoniazide puis réintroduction prodente du traitement de 2nd eligne
-prolongation du traitement 9 mois
- déclaration de pharmacovigilance !!
Prévention // tuberculose ?
-tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire aupr!s de l’ARS/CLAT
En cas de tuberculose pulmonaire avérée : `-solement respiratoire (chambre close à air renouvelé, masque FFP2) à maintenir jusqu’à négativation des crachats (envrion 2 à 3 semaines après l’initiation du traitement)
- demander une recherche de cas secondaires après du CLAt (Centre de lutte anti-tuberculeuse), basée sur la clinqiue, la radiographie de thorax et l’IDR
- Traiter les cas secondaires
Vaccination par le BCG
BCG = Bacille de Calmette et Guérin (souche atténuée vivante de M. bocvis)
effiacité de 50% pour la TB pulmonaire, surtout si vacciné à l’enfance
- pas obligatoire mais recommandé pour les enfants à risque (zone d’endémie, BCG)
Indications des tests immunologiques
3 situations
- dépistages avant mise sous traitement par ani-TNF α ou chez les patients infectés par le VIH afin de rechercher une ITL ancienne qui pourrait se réactiver du fait de l’immunodépression
- les actions de dépistage et de surveillance d’une ITL qui rentrent dans le cadre d’une situation réglementaire : personnel de santé, migrants
- les enquêtes autour des cas dont l’objectif est de dépister des infections récentes.
L’IDR de contrôle apr!s vaccination par le BCG est inutile (pas d’indication de revaccination même en cas d’IDR négative)
