V-30 Antituberculeux

Question 1

Cibles des médicaments antituberculeux .

Answer 1

→ éthambutol : bactériostatique
Inhibition de la synthèse d’acide mycosique et anti-métabolite, effet bactériostatique
- arabinosyl transférase : inhibition de la polymérisation de l’arabinoglycane de la paroi

→ isoniazide : bactéricide
Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne, effet bactéricide, à prendre le matin à jeun
1) action de l’INH sur l’enzyme catalase-peroxydase codée par le gène katG. L’oxydation de l’INH par cet enzyme abouti à la formation d’un métabolite actif entraînant la mort cellulaire.
2) inhibition de la synthèse de la protéine InhA codée par le gène InhA.
InhA : une enzyme du système FAS II de Mycobacterium tuberculosis nécessaire à l’élongation des acides gras qui participent à la synthèse des acides mycoliques qui sont des constituants nécessaires de la paroi de cette mycobactérie.

⚠ Ces deux molécules (INH et ETH) ne sont que des pro-drogues ; elles nécessitent une étape d’activation oxydante induite par une enzyme. Deux enzymes peuvent jouer ce rôle :

☞ La catalase-peroxydase KatG du MTB dans le cas de l’isoniazid (INH)4. L’espèce active (radical isonicotinoyle) peut alors agir via une chaine de réaction qui conduit à la destruction de la paroi de M. tuberculosis ;
☞ La flavine monooxygénase EthA, qui aboutit au même résultat, mais par un processus différent.

→ pyrazinamide : bactéricide
Inhibition de la synthèse des acides gras à chaîne courte, effet bactéricide
- bacilles intracellulaires dits « quiescents » et sur les bacilles à métabolisme lent contenus dans le caséum.
Pour être actif, le pyrazinamide nécessite un pH acide et la présence d’une pyrazinamidase (codée par le gène pncA) qui permet de transformer le pyrazinamide en acide pyrazinoïque, le composé actif, qui agirait en inhibant la synthèse des acides gras à chaînes courtes du BK.

→ rifampicine et analogues : bactéricide
Inhibition de l’ARN polymérase ADN dépendante bactérienne par fixation sur la sous-unité β, effet bactéricide, inducteur enzymatique puissant
- ARN polymérase : inhibition de la synthèse des protéines (par occlusion stérique)
= se lie de façon covalente à la sous-unité bêta, codée par le gène rpoB, de l’ARN polymérase. Cette liaison inhibe l’initiation de la transcription de l’ADN bactérien et la formation de l’ensemble des ARN messagers, des ARN de transferts et des ARN ribosomiaux. La rifampicine a peu d’action sur l’ARN polymérase humaine

-ribosome : inhibition de la synthèse des protéines
→ oxazolidinones (linézolide)

-diarylquinolines: inhibition de la synthèse d’ATP
→ bédaquiline

-cytochrome bc complex : indispensable pour le gradient de protons et synthèse d’ATP
→ imidazopyridine amide (IPA), qui bloque la croissance de Mycobacterium tuberculosis en ciblant le complexe respiratoire cytochrome bc1

Question 2

Stratégie thérapeutique de la tuberculose ?

Answer 2

En début de traitement, 3 ou 4 ABK sont associés pour s’affranchir de la résistance primaire; bithérapie par la suite
=> rifampicine : ARN polymérase = inhibition des ARN mycobactériens

=> isoniazide : synthèse de la paroi = inhibition de la synthèse des acides mycoliques / enzyme catalase-peroxydase codée par le gène katG + protéine InhA

=> éthambutol : synthèse de la paroi = inhibition de la polymérisation de l’arabinoglycane de la paroi /arabinosyl transférase

=> pyrazinamide : bactéricide sur les bacilles intracellulaires dits « quiescents » et sur les bacilles à métabolisme lent contenus dans le caséum. Pour être actif, le pyrazinamide nécessite un pH acide et la présence d’une pyrazinamidase (codée par le gène pncA) qui permet de transformer le pyrazinamide en acide pyrazinoïque, le composé actif, qui agirait en inhibant la synthèse des acides gras à chaînes courtes du BK.

Bactérie à multiplication LENTE donc TRAITEMENT LONG

4 ATB/j pendant 2 mois puis 2 ATB/j pendant 4 mois

Malgré cette règle : souches multi-résistanres et même ultra-résistantes

Schémas thérapeutiques actuels

6 mois :
=> 2 mois ; quadrithérapie = pyrazinamide + isoniazide + rifampicine + éthambutol
=> 4 mois : bithérapie = isoniazide + rifampicine

9 mois
=> 2 mois : trithérapie : isoniazide + rifampicine + éthambutol
=> 7 mois : bithérapie : isoniazide + rifampicine

☞ en France, pour un premier épisode de tuberculose pulmonaire, le schéma de traitement habituel est de six mois et comprend 2 mois de quadrithérapie (rifampicine, isoniazide, éthambutol, pyrazinamide) puis quatre mois de bithérapie (rifampicine, isoniazide) chez l’adulte. Chez l’enfant, la première phase de 2 mois consiste seulement en une trithérapie, l’utilisation de l’éthambutol étant réservé aux cas riches en bacilles ou suspects d’être à bacilles résistants.

⚠ Une durée insuffisante ou une prise irrégulière du traitement augmente les risques de rechutes et d’apparition de résistance ou de multirésistance aux antituberculeux.

Question 3

Isoniazide :

• indication
• pk
• effets indésirables
• origine
• mécanisme d’action
• cible
• résistance

Answer 3

Hydrazide de l’acide nicotinique
1) action de l’INH sur l’enzyme catalase-peroxydase codée par le gène katG. L’oxydation de l’INH par cet enzyme abouti à la formation d’un métabolite actif entraînant la mort cellulaire.
2) inhibition de la synthèse de la protéine InhA codée par le gène InhA.
InhA : une enzyme du système FAS II de Mycobacterium tuberculosis nécessaire à l’élongation des acides gras qui participent à la synthèse des acides mycoliques qui sont des constituants nécessaires de la paroi de cette mycobactérie.

-Indication
> tuberculose
- en polythérapie dans la primo-infection tuberculeuse symptomatique et la tuberculeuse maladie (pulmonaire ou extra-pulmonaire)
- en monothérapie ou en association à la rifampicine dans la primo-infection tuberculeuse asymptomatique et l’infection tuberculeuse latente

-Posologie : 4 à 5 mg/kg/j en 1 prise à jeun

Le plus actif des ATB et le plus spécifique des mycobactéries tuberculeuses : effet BACTERICIDE mais taux important de résistance
> bactériostatique/germes quiescents
> bactéricide/germes en croissances
> actif vis-à-vis des germes intra- (excellente pénétration) et extra-cellulaire
> peu actif sur les mycobactéries non tuberculeuses

-origine : synthétique

-mécanisme d’action : prodrogue : inhibition de la synthèse des acides mycoliques
=> activation par une enzyme mycobactérienne, la catalase-peroxydase KatG, qui forme un radical isonicotinoyle
=> métabolite actif = INH-NAD est formé par liaison covalente avec le cofacteur Nicotinamide Adénine Diculéotide NAD+
=> inhibition de l’enzyme InhA (réductase) impliquée dans la synthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de la paroi bactérienne
(InhA appartient au complexe FAS = fatty Acid synthase, de type II)

• cible : FAS II (InhA)
• résistance : 75% des résistances à l’isoniazide sont liées à des mutations sur les gènes katG (codant pour l’enzyme d’activation) ou inhA (codant pour l’enzyme cible)

-PK
A : bonne résorption digestive
D : excellente (dont LCR) ; LPP : faible
=> bonne diffusion intracellulaire (macrophage) et tissulaire (caséum, LCR, placenta, lait)
M : hépatique
1) un métabolite inactif en acétyl-isoniazide
2) puis par hydrolyse, en acide isonicotinique et en acétyl-hydrazine HEPATOTOXIQUE
> Consititution génétique :
- acétyleurs “lents” (européen : t1/2 = 2-5h
- acétyeurs “rapides” (japonais, esquimaux) = t1/2 = 1h
Dosage plasmatique pour ajuster la posologie
E : principalement urinaire (75 à 95% de la dose)

Association avec

• isoniazide + rifampicine = RIFINAH
• isoniazide + rifampicine + pyrazinamide = RIFATER

EI
- excellente tolérance, index thérapeutique élevé
- troubles hématologiques (anémie, agranulocytose)
- troubles cutanés (photosensibilisation)
- trouble hépatique (IH sévère) : surveillance hépatique et arrêt du traitement si ALAT > 3 fois la normale
- troubles neurologiques
→ neuropathies périphériques: imputables à un antagonistme vit B1 = nicotinamide (par analogie structurale) et B6 = pyridoxine (par augmentation de l’excrétion urinaire)
→ convulsions surtout si administré chez les sujets “acétyleurs lents” ou chez les sujets prédisposés),
- troubles du comportement dont une euphorie
-lupus induit
-douleurs musculaires

CI

• hypersensibilité
• allaitement
• insuffisance hépatique sévère

AD

• crabamazépine
• disulfirame

PE

• grossesse
• sujet âgé, insuffisance rénale : adapter la posologie
• adpater les posologies e fonctions de la vitesse d’éctylation
• rifampicine (inducteur enzymateur)
• kétoconazole (inhibiteur enzymatique)
• phénytoïne (inducteur enzymatique)

Question 4

Pyrazinamide :

• indication
• pk
• effets indésirables
• origine
• mécanisme d’action
• cible
• résistance

Answer 4

• hydrazide de l’acide nicotinique
• inhibiteur de la synthèse des acides gras à chaînes courtes du BK
• effet BACTERICIDE : actif sur le BK intracellulaire et intra-caséeux à métabolisme lent
• posologie : 20-30 mg/kg/j en 1 prise le matin à jeun

indication :

• en polythérapie dans la primo-infection tuberculeuse symptomatique et la tuberculose maladie (pulmonaire et extra-pulmoaire) habituellement pendant les 2 premiers mois
• administré chez l’adulte en associatio avec isoniazide, éthambutol, rifampicine les 2 premiers mois de traitement : permet la guérison en 6 mois

-origine : synthétique
-mécanisme d’action : prodrogue, inhibition de la biosynthèse des acides mycoliques + autres
=> Le métabolite actif est l’acide pyrazinoïque (POA) obtenu via l’enzyme pyrazinamidase (Pzase), encodée par le gène pncA
Mécanisme à ce jour mal élucidé : quelques hypothèses :
à pH acide, le métabolite actif agirait en inhibant la synthèse des acides gras à chaînes courtes des mycobactéries.
Autres actions possiles : action sur la protéine ribosomale S1 (RpA), perturbation de la production d’énergie de la membrane de la mycobactérie.

-cible : Fas I
=> biosynthèse des acides mycoliques chez MTB est gouvernée par 2 complexes muti-enzymatiques : FAS I et FAS II
=> acide pyrazinoïque agit sur FAS I (mécanisme complémentaire sur FAS II de ll’isoniazide)
-résistance : mutation du gène pncA cause principale de résistance

-PK
> absrption rapide et complète
> bonne diffusion cellulaire et tissulaire
> métabolisme par désamination en acide pyrazinoïque puis par la xanthine xydase en acide 5-hydroxypyrazinoïque
> élmination urinaire des métabolites en compétition avec l’acide urique +++

-Effets indésirables :
> hyperuricémie par compétition avec l’élimination d’acide urique avec arthralgie et risque de goutte
=> correction de l’hyperuricémie si > 100mg/L par un hypouricémiant à l’exception des inhibiteurs de la xanthine (allopurinol)
> hépatotoxicité dose dépendante
⚠ aux doses usuelles faible toxicité
=> surveillance hépatique surtout lors d’association avec isoniazide et/ou rifampicine

-indication
> Malade en activité professionnelle (6 mois)
> immunodéprimé

-contre-indication
> sujet âgé
> IH et IR
> grossesse et allaitement

Association avec isoniazide et rifamicine : RIFATER

CI

• hypersensibilité
• grossesse
• insuffisance rénale ou hépatique
• porphyrie

PE
-isoniazide (hépatotoxiques)

Question 5

Ethambutol :

• origine
• mécanisme d’action
• cible

Answer 5

-énantiomère SS (dexabutamol) : ACTIF = eutomère
MAIS énantiomère RR (lévogyre) toxique (cécité!) = distomère ; isomère méso peu actif
-dérivé de l’éthyldiamine
-origine : synthétique

• inhibiteur de la synthèse d’acide mycolique et anti-métabolite (bloque la synthèse d’ARN)
• effet BACTERIOSTATIQUE : actif sur le BK intra et extra-cellulaire (moins actif que les autres antituberculeux mais absence de résistance croisée)

-posologie : 20/mg/j en une prise le matin à jeûn

-mécanisme d’action :
=> bloque la formation de la paroi des mycobactéries par inhibition de l’arabinofuranosyl transférase, enzyme qui biosynthétise l’arabinogalactane = polymère de galactofuranoses sur lequel sont fixés des chaînes d’arabinane (inhibition de l’incorportion des arabinanes)

-résistance : liée à la mutation au niveau du gène embB qui code pour l’enzyme: arabinofuranosyl transférase

-indications
> antituberculeux majeur : seul l’isomère dextrogyre est très efficace
- traitement curatif de la tuberculose active et de la primo-infection symptomatique

> grande spécificité pour mycobactéries (inactif sur bactéries à gram + et gram -)

> formes et posologies : VO et IV
A : 20-25 mg/kg/j
E (6 à 12 ans) : 10-15 mg/kg/j
pendant 2 ans
dans le cadre d'un traitement de 6 ou 9 mois

-PK
> bonne résoprtion digestive
> bonne diffusion tissulaire y compris dans le LCR mais passe mal la BHE
> bonne diffusion cellulaire (hématie, macrophage)
> élimination urinaire à 80% sous forme active
=> précaution si insuffisance rénale

-effets indésirables
> NORB : Névrite optique rétro-bulbaire : par chélation du zinc nécessaire à la synthèse des pigment sphoto-récepteurs : dyschromatopsie, diminution de l’acuité visuelle, scotome central, décoloration papillaire voire cécité définitive
=> examen ophtalmologique avant et pendant le traitement (surtout chez le diabétique, alcoolo-tabagique ou si lésions oculaires pré-existantes)
=> rare mais gravssime : névrite optique avec séquelles définitives (cécité, si le traitement n’est pas interrompu)
> baisse réversible de l’acité visuelle, mauvaise perception des couleurs (dyschromatopsie)
> troubles digestifs
> vertiges, confusions
> hypersensibilités
> hyperuricémie par compétiton avec élimination de l’acide urique

-contre-indications
> NORB
> hypersensibilité
> IR sévère
> grossessse : à éviter car tératogène chez l'animal

-interaction médicamenteuse :
> toxicité dose-dépendante : srveillance rénale et adapter la posologie
> Al(OH)3 [anti-acide] : réduit l’absorpton de l’éthambutol
=> intervalle > 2 entre les prises

Question 6

Rifampicine :

• origine
• mécanisme d’action
• cible

Answer 6

• lactame macrocyclique comportant un noyau naphtohydroquinone
• particulièrement efficace vis-à-vis de mycobatéries (tuberculose, lèpre)

-mécanisme d’action : inhibition des ARN polymérase mycobactériens
> fixation à la sous-unité bêta de l’ARN polymérase ADN-dépendante des bactéries par formation d’un complexe stable => effet BACTERICIDE (le plus efficace)
> justifiant le blocage de l’initiation des ARN mycobactériens
> peu d’intéférence avec l’ARN polymérase humaine (sélectivité des mycobactéries)
> bactéricides des germes intra et extra-cellulaires
> taux de RESISTANCE spontanée important ! recherche la présence d’une mutation du gène rpoB avant traitment et toujours utiliser en association !

-posologie : 8 à 12 mg/kg/j en une prise le matin à jeun
=> en moyenne 600 mg/j à adapter en cas de IH ou IR

-spectre d’activité :
> mycobactéries : M. tuberculosis et atypiques, complexes Mycobacterium avium (VIH), Mycobacterium leprae
> germes à Gram + (Staphylococcus) e Gram - (Neisseria)

• indications
  1) antituberculeux majeur par VO ou IV (que pour situations graves) :
• en polythérapie dans la primo-infection tuberculeuse symptomatique et la tuberculeuse maladie, pulmonaire et extra-pulmonaire
• en association à l’isoniazide dans la primo-infection tyberculeuse asymptomatique et l’infection tuberculeuse latente

2) contre la lèpre en association (sulfone-rifampicine-éthionamide) et contre les brucelloses
3) dans la prise en charge des infections des matériels prothétiques comme les prothèses articulaires, les prothèses vasculaires ou encore le matériel d’oestéosynthèse (active sur le biofilm)
4) prophylaxie des méningites à méningocoques (éradication de Neisseria méningitidis de l’oropharynx)

-PK
> bonne diffusion dans le rein et les poumons (moins bonne dans l’os et le LCR)
> métabolisme hépatique en désacéty-rifampicine
> INDUCTEUR enzymatique puissant : nombreuses interaction médicamenteuses surtout avec l’Ethambutol et le Pyrazinamide (augmente la formation de métabolites hépatotoxiques +++)
> élimination biliaire

• effets indésirables
  > syndrome grippal
  > hématotoxicité : leucopénie, éosinophilie, thrombopénie+++
  > accélération du métablisme du cortisol
  => risque de décompensation d’un Addison en insuffisance cortico-surrénalienne aigue
  > coloration rouge des urines, larmes, fèces
  > troubles hépatiques, digestifs, cutanés
  > réactions d’hypersensibilité très rares

-Surveillance : NFS, transaminase

- contre-indications
> allergie 
> prophyrie
> enfant< 6 ans
> allaitement
> inhibiteur de protéase, voriconazole (diminution de leurs effets par induction enzymatique)

-AD
> induction enzymatique 
- des contraceptifs oestroprogestatif
- Névirapine
- Atorvastatine
- Bosentan
- Dabigatran
- Fluconazole, Itraconazole
- Praziquantel

• PE :
• 3e trimestre de grossess : risque hémorragique par carence en vitamine K
• insuffisance rénale ou hépatique : adaptation de posologie !

Question 7

Rifabutine

Answer 7

• antibiotique de 2e ligne : indiquée dans le traitement des mycobactéries atypiques chez l’immunodéprimé et dans la tuberculose dans certains conditions
• ansamycine

-mécanisme d’action : inhibition des ARN mycobactériens
> fixation à la sous-unité bêta de l’ARN polymérase ADN-dépendante des bactéries (encodée par gène rpoB dont les mutations induisent 95% des résistances)
> justifiant le blocage de l’inhitiation des ARN mycobactériens
> peu d’intéférence avec l’ARN polymérase humaine (sélectivité des mycobactéries)
> bacétricides des germes intra et extra-cellulaires

-pK : longue demie-vie et moindre induction enzymatique

-effets indésirables les plus fréquents
> rash
> intolérance G
> neutropénie
> myalgie et gysgueusie

Question 8

Antituberculeux de réserve “2e ligne”

Answer 8

ANTITUBERCULEUX BACTERIOSTATIQUES : voie orale
-acide p-aminosalicylique :
> cible : dihydrofolate
> inhibition de la synthèse des acides foliques, thymidilate synthase et transport de fer

-cyclosérine
> cible : D-alanine racémase
> inhibition synthèse peptidoglycane

-éthionamide
> cible = enoyl réductase (InhA)
> inhibition de la synthèse des acides mycoliques

AMINOSIDES ET APPARENTES : voie injectable
akamycine (de préférence), streptomycine, capréomycine, kanamycine
> cible : ARN ribosomal
> inhibition de la synthèse des protéines

FLUOROQUINOLONES : par voie orale
> cible = ADN gyrase
> inhibition de laréplication ADN et transcription
=> ciprofloxacine
=> moxiflocaxine (efficacité +++), essai phase III, traitement total de 4 mois (emplace éthambutol ou insoniazide)
=> ofloxacien : hors AMM/ tuberculoses multi-résistantes : traitement total 3 mois

Question 9

Antituberculeux de réserve de 3e ligne

Answer 9

-Bédaquiline
> cible : ATP synthase
> inhibition de la production d’énergie

-Délamanid :
> cible : inconnue
> inhibition synthèse acides mycoliques, production de radicaux NO toxique !

Question 10

Linézolide

Answer 10

• famille des oxazolidinones
• moins de résistances : nouvelle famille contre les Gram +
• effets indésirables graves : myélosuppression, neuropathie
• urilisé hors AMM si ultrarésistance

Question 11

Antituberculeux et grossesse

Answer 11

Traitement anti-tuberculeux si nécessaire peut être mené mais des précautions particulières sont à prendre :
Si la rifampicine est poursuivie jusqu’à l’accouchement :
- prescription de vitamine K1 à la mère à la posologie de 10 mg/j per os pendant les 15 derniers jours de grossesse
- administrer au nouveau-né en salle de travail 0,5 à 1 mg IM ou IV lente de vitamine K1 (posologie de nouveau-né à risque hémorragique majoré)

Si l’isoniazide est prescrit, l’administration de vitamine B6 (pyridoxine) est recommandé à la dose de 50 mg/j pendant la durée du traitement.