IV-21 Pneumocystose à Pneumocystis jirovecii Flashcards
Pneumocystose humaine : généralités ?
- due à un microorganisme, cosmopolite, très ubiquitaire à comportement opportuniste, Pneumocystis jiroveci, espèce spécifiquement humaine
- se développant principalement dans les poumons de patients profondément immunodéprimés.
- P. jirovecii est classé actuellement dans le règne des champignons (même si absence d’ergostérol dans sa paroi, impossibilité de le cultiver mais paroi trilamellaire enrichie en chitine et bêta-1,3- glucane
Cycle de Pneumocystis jirovecii
Dans les alvéoles pulmonaires :
- le microorganisme est extracellulaire
- l’environnement alvéolaire est riche en phospholipides et des composés lipidiques constituent 50 % de la paroi kystique.
> > Les kystes matures
- éléments probables infectants
- 6 à 8 μm de diamètre
- libèrent in situ 8 corps intrakystiques qui se transforment rapidement en trophozoïtes.
- Les kystes vides ont une forme en ballon dégonflé caractéristique.
> > Les trophozoïtes ou formes végétatives
- très variables en forme et en taille (2 à 12 μm).
- mononucléés et amiboïdes
- munis d’élongations, les filopodes, visibles en microscopie électronique qui leur permettent de s’arrimer très étroitement aux cellules épithéliales de type I où ils se multiplient activement. C’est à partir des grands trophozoïtes que se forment les prékystes.
> > Les prékystes
- forme ovoïde
- 3 à 8 μm
- d’abord mononucléés, ils deviennent multinucléés avec 3 stades (précoces, intermédiaires et tardifs) en fonction du nombre de noyaux (1 à 8) et de la structure de la paroi
Mode de transmission de la Pneumocystose
- voie aérienne est vraisemblable + transmission interhumaine
- dans l’air, dans des eaux d’étang, dans l’air hospitalier en présence ou non de patients infectés par le microorganisme.
- au niveau nasal ou pharyngé chez des soignants en contact avec des patients développant une pneumocystose avec une identité partielle des génotypes
=> d’où l’importance des porteurs sains dans la transmission de P. jirovecii.
Sujets affectés par la pneuocystose
1) Chez le nourrisson
=> chez le nourrisson prématuré ou malnutris
- 2 à 3 ans
- « pneumonies plasmocytaires »
- incubation longue et un début très insidieux.
- apparition progressive d’une tachypnée et une cyanose périorale aboutissant à une détresse respiratoire généralement sans toux ni fièvre
- Le taux de mortalité était de 25% en l’absence de traitement.
=> chez le nourrisson immunodéprimé non infecté par le VIH
- déficits immunitaires congénitaux (immunodéficiences combinées sévères [SCID] et hypogammaglobulinémies) : apparition < 1 an
- ou de leucémies aiguës lymphoblastiques avec apparition de la pneumocystose entre 1 et 4 ans
- début est brutal avec dyspnée, toux sèche et fièvre
- mortalité de 100% en l’absence de traitement
=> chez le nourrisson et l’enfant immunodéprimés infectés par le VIH
- aujourd’hui exceptionnels sauf dans les pays en voie de développement.
- début clinique progressif avec tachypnée, fièvre et toux .
- mortalité de 100% en l’absence de traitement.
2) chez l’adulte immunodéprimé
=> Formes pulmonaires
- triade classique d’apparition progressive faite de fièvre, de toux sèche et de dyspnée d’intensité croissante dans 50% des cas
- parfois forme fébrile pure
- radiographie pulmonaire : infiltrat interstitiel diffus bilatéral à prédominance hilaire, syndrome interstitiel avec un aspect “en verre dépoli”
- gaz du sang : hypoxie mais, elle peut être normale.
- Au début de l’infection, parfois asymptomatique
- A l’inverse, lorsque le diagnostic est tardif : tableau d’insuffisance respiratoire aiguë avce une hypoxémie sévère (< 60mmHg en air ambiant)
=> formes extra pulmonaires
- dues à un essaimage du microorganisme par voie sanguine provoquant une atteinte disséminée ou localisée.
- localisation splénique est la plus fréquente mais, tous les organes peuvent être atteints
- des formes pseudotumorales digestives ont été décrites. Les formes pulmonaires sont rarement associées
- Les formes extra-pulmonaires de diagnostic difficile ont été favorisées par l’usage d’aérosols de pentamidine. L’abandon de cette pratique font que ces formes ont disparu.
Diagnostic différencie de la pneumocystose
- diagnostic aisé chez un patient infecté par le VIH présentant une pneumopathie avec un taux de CD4 bas (< 200 / mm3).
- Quand le taux de CD4 est < 100 / mm3 d’autres infections opportunistes peuvent être évoquées devant une pneumopathie interstitielle
> d’origine parasitaire ou fongique (toxoplasmose, cryptococcose, histoplasmose, pénicilliose)
> d’origine bactérienne (pneumocoque, Haemophilus, tuberculose).
> Une maladie de Kaposi ou une pneumopathie interstitielle lymphoïde peuvent être également discutées.
> > CO-INFECTIONS POSSIBLES
Diagnostic de la pneumocystose
- NE CULTIVE PAS => examen direct
- ECBC puis, si négatif, LBA
- recherche au niveau des poumons : LBA = plus rentable chez l’immunodéprimé (si stabilité hémodynamique et respiratoire)
=> examen à l’état frais : distinguer les kystes mais examen délicat dans les faibles infestations
=> examen de frottis après colorations spécifiques, associant 2 techniques
1) une technique pour visualiser les trophozoïtes et les corps intrakystiques : MGG, Wright…
2) une techique pour visualiser la paroi des kystes par
→ technique argentique rapide de Musto qui colore bien la paroi des kystes regroupés en amas (imprégantion argentique au Gomori-Grocott = référence mais longue)
→ sulfatation : PAS, le bleu de toluidine, violet de crésyl, …
- Immunofluoresence directe : monoclonaux spécifiques directs marqués à la fluorescéine : méthode très spécifique qui permet un diagnostic direct (surtout formes faible infestation)
- biologie moléculaire mais pas dans les LBA ou crachats : dans le sang, permet le diagnostic des formes extra pulmonaires
- dosage du bêta-D-glucane représente un marqueur non invasuf complémentaire
- Diagnostic biologique :
- dosage des lacticodéshydrogénases (LDH) à taux élevés (non sépcifique)
- mesure de la saturation en oxygène à l’effort = hypoxémie sévère +/- égère alcalose respiratoire : de mauavais pronostoc
- normalité des paramètres inflammatoires (VS, CRP) et de l’hémogramme en règle générale
SEROLOGIE N’A PAS D’INTERET car Ac fréquemment présents chez des sujets sains
Traitement de la pneumocystis (curatif)
→ Traitement curatif
Le traitement de première intention repose sur 2 molécules :
- le cotrimoxazole (triméthoprime, TMP ; sulfamétoxazole, SMZ)
☞ Le triméthoprime inhibe la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate.
☞ Le sulfaméthoxazole inhibe la conversion de l’acide p-aminobenzoïque en dihydroptéroate.
=> 21 jours
=> surveillance cutanée : exanthème avec fièvre dans 50% des cas entre 8e et 12e jour : phénomène allergique imposant l’arrêt du traitement dans les formes graves
=> surveillance hépatique
- l’iséthionate de pentamidine IV : dans les formes SEVERES
Son action trypanocide semble s’effectuer, soit par inhibition de la synthèse de l’ADN par blocage de la thymidine-synthétase, soit par fixation sur l’ARN (acide ribonucléique) de transfert. - Quand il existe une hypoxie associée (PO2 < 65 mm Hg), on peut adjoindre une corticothérapie.
En cas d’intolérance majeure ou si forme peu sévère, on a recours à :
- atovaquone (Welvone®) = formes modérées, avec un repas riche en graisse
- l’association clindamycine (Dalacine®) et primaquine
- dapsone (Disulone®) + triméthoprime (Wellcoprim®) 2
- trimétrexate IV (Neutrexin®) (formes sévères)
⚠ Critères d’efficacité : biologique (LBA négatif), radiologique, clinique
• atovaquone = inhibiteur spécifique et puissant de la chaîne de transport des électrons des mitochondries eucaryotes chez certains parasites protozoaires et chez le champignon Pneumocystis jiroveci. Son site d'action semble être le complexe cytochrome bc1 (complexe III). L'effet métabolique final de ce type d'action semble être une inhibition de la synthèse d'acide nucléique et de l'ATP • primaquine : inhibe l'activité d’une enzyme mitochondriale essentielle à la production d’énergie, l’aconitase, et provoquerait un « stress oxydant », c’est-à-dire une accumulation de composés délétères pour la levure, donc pour le parasite. Cette enzyme est connue pour être essentielle à la production d’énergie par les mitochondries ainsi qu’à certaines étapes du cycle de vie du parasite. L’altération de cette activité enzymatique induirait une diminution du développement parasitaire dans la cellule. • dapsone est un dérivé sulfoné : agit sur les fonctions des polynucléaires neutrophiles en inhibant les fonctions cytotoxiques des polynucléaires et l'activité des lysosomes. Son association avec l’oxalate de fer est destinée à réduire le risque d'anémie hypochrome lié à l'usage prolongé de la dapsone. * triméthoprime et le trimethrexate inhibe la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate. * sulfaméthoxazole inhibe la conversion de l'acide p-aminobenzoïque en dihydroptéroate.
Traitement prophylactique de la pneumocystose
→ Prophylaxie secondaire
-obligatoire tant que le patient reste immunodéprimé
`SIDA : tant que CD4 < 200 / mm3
-1ère intention : cotrimoxazole PO
> En cas d’intolérance, les alternatives sont :
- pentamidine : aérosol mensuel
- Atovaquone
- dapsone PO
- dapsone PO + pyriméthamine (Malocid®) 50 mg / semaine.
→ Prophylaxie primaire
- dès que les CD4 chutent en dessous de 200 / mm3 ou < 15-20%.
- plus tôt s’il existe une baisse rapide des CD4 ou une chimiothérapie associée (lymphome, kaposi), une autre infection opportuniste ou encore une altération sévère de l’état général.
- L’attitude thérapeutique est la même que celle faite en prophylaxie secondaire
- Par ailleurs, compte tenu du risque nosocomial, les patients infectés par P. jirovecii doivent être isolés des patients possiblement réceptifs pour éviter le risque de contamination interhumaine.
→ Interruption des prophylaxies primaires et secondaires
- Après amélioration sous antirétroviraux, si les CD4 sont > 200 / mm3 de façon durable (6mois) et si la charge virale (ARN VIH plasmatique) est < 1000 copies / ml, il est possible d’interrompre les traitements prophylactiques.
Moyens de défense et facteurs favorisants
=> chez les sujets sains
- macrophages, polynucléaires neutrophiles et les médiateurs d el’immunité (INF, TNFalpha, autres cytokines) vont permettra la destruction du champignon.
=> chez les patients à risque (immunodéprimés notamment), le dévelopement des formes trphozoïtes et kystiques entraînent des lésion sépithéliales avec épaississement des septums, et in fine, un état d’immunodépression : `
> terrain à risque d’affaiblissement des défenses (prématurité, dénutrition ou malnutrition)
> d”ficit immunitaire cellulaire congéintal ou acqui (VIH +, CD4 < 200, corticothérapie, cancers, greffe de moelle ou d’organes solides, hémopathies, maladies autommunes)
=> Facteurs de risque émergents (ac anti-CD20, anti-CD52, anti-TNFalpha, inhibiteurs de la calcineurine) suggérant que les état prédisposant à la pneumocystose ne se limitent pas à un déficit de ‘immunité cellulaire
Points essentiels de la Pneumocystose ?
- La pneumocystose humaine est due à un agent fongique Pneumocystis jirovecii. - P. jirovecii est un microorganisme ubiquitaire, cosmopolite et opportuniste.
- Il développe son pouvoir infectieux chez les patients immunodéprimés et en particulier ceux infectés par le VIH avec des taux de CD4 < 200 / mm3.
- La contamination se ferait par voie aérienne mais, l’agent infectant n’est pas encore connu.
- Le cycle du microorganisme s’effectue dans l’alvéole pulmonaire.
- La pneumocystose est surtout une pneumopathie interstitielle, plus atypique chez le nourrisson.
- Les formes généralisées sont rares.
- Le diagnostic est réalisé par l’examen direct après coloration (argentique) principalement dans le LBA.
- Le traitement essentiel est le cotrimoxazole pour le traitement d’attaque et pour les prophylaxies primaires et secondaires.
pneumopathie atypique chez un sujet sidéen profondément immunodéprimé : toux sèche, dyspnée, bilan radio thoracique normal ? .
Les étiologies infectieuses sont donc :
- La grippe
- La Legionellose
- La pneumocystose
+ rajouter dans ce contexte, le CMV voire les cryptocoques, les candidoses … (la toxo pulmonaire existe aussi)
