V-44 Méthodes d'évaluation de la toxicité d'un médicament (à compléter avec De Boeck) Flashcards
Danger ?
carte d’identité de la toxicité du produit étudié, quelle que soit la dose ou la concentration employée
> études de toxicologie
> études cliniques
risque ?
expression de ce danger dans les conditions d’emploi prévues (clinique) ou dans les conditions d’exposition subies (environnement) ou prévues (industriel)
> études cliniques
> études épidémiologiques
Quelle est l’approche actuelle pour définir la sécurité d’emploi des produits de santé ?
-Etudes visant à définir le “danger de la molécule”
> toxicologie
> pharmacologie de sécurité
-Analyse du risque d’emploi
> indications thérapeutiques
> patients (enfants, type de pathologie)
-Cadre réglementaire
> lignes directrices (EMA, OCDE, FDA, OMS)
> AMM, autorisation des essais cliniques
AMM?
Qualité pharmaceutique
B/R => efficacité, sécurité
Pourquoi conduire des études de toxicologie ?
Pour déterminer le profil de toxicité du produit
1) Définir les organes cibles du produit
> administration unique ou réitérée
> effets réversibles ?
> dose sans effet toxique (NOAEL)
> facteur de sécurité : exposition à la dose sans effet chez l’animal/exposition humaine
2) Evaluer la toxicité sur les fonctions de reproduction
> fertilité et capacité de reproduction
> embryotoxicité et tératogenèse
> péri et post-natalité
3) Définir le potentiel cancérogène du produit
> études des effets mutagènes (génotoxiques)
> études de cancérogenèse animale (non-génotoxiques)
4) Relever d’autres toxicités
> tolérance locale (IM, SC, IM, application locale)
> immunotoxicité
Modèle animal : à quoi sert-il ?
- nécessaire car permet de mimer l’exposition humaine
- permet d’utiliser les voies d’expositions observées chez l’Homme
-possibilité d’accès à des analyses in vivo
> clinique
> biologie clinique
> analyse par imagerie, tests fonctionnels
> possibilité d’analyse par organe (histologie)
-modèle intégratif : métabolisme, interaction entre organes
Espèces de laboratoire ?
- rongeurs
- lapin : études des fonctions de reproduction (embryo-tératotoxicité)
- chien
- singe
=> nécessité de connaître les valeurs de référence dans chaque espèce et les contrôles historiques
=> problèmes de l’extrapolation inter-espèce
Objectifs des études de toxicité générales par administration réitérée ?
-identifier les effets toxiques et les organes cibles
(danger, détermination du type de monitoring en clinique (fonction hépatique, cardiaque, …), biomarqueurs de toxicité)
-relation possibles des effets observés avec les expositions au produit parent et/ou à ses métabolites
(AUC, Cmax, métabolites à identifier ++++)
- réversibilité des effets adverses observés
- influence du sexe, de la dose, du temps, …
-déterminer la NOAEL : No Observed Adverse Effect Level
= dose sans toxicité
=> calcul de la première dose à administrer chez l’Homme +++
Examens effectués au cours d’une étude de toxicologie ?
- examens clinqiues
- poids des animaux
- consommation nourriture et d’eau
- examen ophtalmologique
- ECG
- examens biologiques : biochimie (sang, urines), hématologie
- nécropsie
- poids des organes
- anatomo-pathologie
Doses et contrôle ?
- minimum de 3 doses ::faible, moyenne et forte
- forte dose < DMT (dose maximale tolérable)
- témoin : animaux traités avec le milieu utilisé pour administrer le produit à tester
DMT?
dose ne réduisant pas de plus de 10% le gain de poids corporel de l’animal au cours de l’étude
si dose > DMT : toxicité non spécifique du produit étudié
=> non-interprétable pour évaluation du risque
Etudes de pharmacocinétique/toxicocinétique ?
-PK animale
> ADME chez animal pour comparer le devenir du médicament chez l’animal et l’homme
-toxicocinétique
> comparaison des expositions atteintes chez l’Homme au cours de l’essai de phase I avec celles atteintes en toxicologie
=> dosage dans le plasma ou sérum et sang total si nécessaire de la molécule et des pp métabolites
=> permet de comparer les paramètres pk dans les différentes espèces employées et l’Homme
NOAEL? NOEL?
NOAEL : non observed adverse level
NOEL : non observed effect level
Analyse des résultats ?
- NOAEL, NOEL
- dose toxique
- réversibilité des effets ?
- comparaison avec l’exposition humaine (PK, biodisponibilité, AUC, Cmax, métabolismes humain et animal)
facteur de sécurité ?
- rapport des EXPOSITIONS obtenues chez l’animal par rapport à celles mesurées chez l’Homme
- à partir des AUC ou des Cmax mais pas des doses administrées
à ne pas oublier !!!
- facteur d’accumulation : cinétique linéaire après administration de doses répétées
- phénomènes d’induction et d’inhibition métabolique
A quoi servent les études de la toxicité foetale et examen de la fonction reproductrice ?
-obligatoire sur ton les nouveaux médicaments afin de mettre en évidence tout effet sur :
> le comportement d’accouplement
> la perte du foetus
> apparition d’anomalies foetales et de malformations
> altération plus tardive de la descendance
Chez espèce humaine : 3e à la 8e semaine : période délicate !!
1) études de fertilité
2) toxicité embryo-foetale
3) études péri-post-natales
Thalidomide
- utilisé comme hypnotique et contre les nausées matinales de la femme enceinte
- approuvé pour la lèpre érythémateuse nodulaire par la FDA
=> phocomélie (malformation des os longs)
=> rat : espèces peu sensibles
=> dosages excessifs (embryotoxicté)
Distilbène
conséquences toxiques généralement visibles uniquement après la puberté, de la descendance
Toxicité embryo-foetale
- qui ?
- quand et comment ?
- examens?
- paraùètres évalués ?
- rat et lapin
- traitement aux jours de gestation 6 à 17
- césarienne aux jours 21 (rats) ou 28 (lapins), avant mise bas
-examens foetaux ; externe, viscéraux, squelettique, variations, anomalies, malformations
-paramètre évalués
> toxicité maternelle : poids, consommation alimentaire, signes cliniques
> embryotoxicité
Etudes de fertilité
- qui ?
- quand et comment ?
- examens?
- paraùètres évalués ?
-que chez le rat
> mâle : 4 à 10 semaines avant accouplement
> femelle : 2 semaines avant accouplement jusqu’à J6
-examens foetaux externe uniquement
- toxicité paternelle et maternelle
- fertilité des mâles et des femelle : index d’accouplement, index de fertilité, analyse de sperme, frottis vaginaux, …
Etudes péri et post-natalité
-uniquement chez le rat
> traitement : femelle : de J6 de la gestation à J21 de la lactation
> examens de la génération 1 (exposée in utero et pendant la lactation) et 2 (descendance)
-examen post-sevrage : poids, consommation, comportement, puberté, ..
- toxicité maternelle
- examens des petits
Toxicologie génétique
-comment ?
Evaluation des interactions avec l’ADN
- 2 paramètres importants : gène et chromosome
- tests in vivo et in vitro (bactéries, cellules mammifères, rongeurs)
- tests de station génétique sur bactéries
études de cancérogenèse non-géntoxique : objectifs ? quand sont-elles requises ?
- identifier effets cancérogènes potentiels chez l’animal
- évaluer le risque pour les patients
- déterminer le rôle potentiel d’effets confondants comme le métabolisme, …
> si alerte identifiée en toxicologie génétique ou générale
utilisation continue de 6 mois ou plus
modèles in vitro ?
ne remplace pas l’expérimentation animale
- cultures de cellules
- utile pour définir le mécanisme d’action ou les cibles moléculaires
- pour sélectionner des molécules en amont dans le développement des produits de santé
Etudes no cliniques dans être réalisées avant le passage chez l’Homme ?
- toxicité par administration unique (2espèces, 2 voies)
- toxicité par administration réitérée (14j à 1 mois, 2 espèces)
- génotoxicité : 2 test in vitro minimum
- études sur la fonction de reproduction : tératogenèse, embryotoxicité (en fonction de l’emploi)
- tolérace locale (en fonction de la voie)
- pharmacologie de sécurité : coeur, SNC, poumons
- PK et métabolisme des espèces animales
avant entrée phase II?
- fin des études de la génotox
- administration réitérée (durée = durée de l’essai clinique)
- fonction de reproduction : fertilité
- immunotoxicité (si nécessaire)
- suite PK animale en fonction des résultats de la phase I chez l’Homme
- non obligatoires : suites études pharmacologie sécurité du rein
avant entrée en phase III?
- administration réitérée
- études sur fonction de reproduction mâle et femelle : fertilité obligatoire
- débit des études de cancérogenèse : 2 espèces de rongeur
au cours de la phase III?
-fonction de reproduction ; développement pré et post-natal
-finalisation des études de cancérogenèse
=> attention il existe des exceptions
-études mécanistiques et satellites si nécessaires
