Cancérogenèse

Question 1

Agents cancérogènes : exemples?

Answer 1

1) contaminants, exposition professionnelle ou exposition domestique
> benzène
> amiante
> aflatoxines

2) produits de santé
> cyclosporine
> tamoxifène

3)infections
> virus d’Epstein-Barr
> virus de l’hépatite B
> virus de l’hépatite C

Question 2

Cancérogenèse : définition?

Answer 2

• processus multi-étape : initiation, promotion, progression
• initié par des cancérogènes : désordres génétiques et épi-génétiques

-cellules initiées possèdent un avantage en terme de CROISSANCE et de SURVIE par rapport aux autres cellules
> expansion clonage résulte de l’activation de protooncogènes ou inactivation des gènes suppresseurs des tumeurs
==> CANCER

Question 3

Classes de cancérogènes

Answer 3

1) génotoxique : le composé réagit directement avec le matériel génétique
> physique : atteinte directe de l’ADN
> chimique : formation d’un enduit car liaison stable avec nucléotide
> infection virale : recombinaison ADN viral/cellulaire
- directe, indépendant de la métabolisation : agents alkylants
- métabolisation nécessaire : hydrocarbure polyaromatique
-inorganique : métaux

=> molécule évènement aléatoire modification ou no indu génome
=> prédictabilité du risque difficile
=> problèmes des expositions longues à une très faible dose non retrouvée cancérogène chez l’animal

2) non-génotoxique = épigénétique : le composé possède une activité donnant lieu à des mutation secondaires
- promoteur : dioxine
- cytotoxique
- modulateur hormonal ; tamoxifène
- immunosuppresseur : cyclosporine
- solide : amiante
- proliférateur de paroxysmes : phthalates, hypolipémiants

=> action biologique responsable de la cancérogenèse
=> effet dose-dépendant : quantification du risque possible
=> problème pour définir une limite d’exposition

Question 4

Cancérigène ?

Answer 4

= facteur provoquant, aggravant ou sensibilisant l'apparition d'un cancer
> produit chimique 
> exposition professionnelle
> facteurs de risque liés au mode de vie
> agents physiques et biologiques

Question 5

Etapes de la cancérogenèse

Answer 5

Cancérogène : réactions covalentes avec les macromolécules cellulaires : ADN
=> réparation ou non réparation

altérations permanentes du génome

1) initiation
cellule normale => cellule initiée (état quiescent)
> étape nécessaire
> mutation définitive de l’ADN induite par un agent génotoxique (physique, chimique ou viral)
> zone touchée : proto-oncogène ou gène suppresseur de tumeur
> génotype altéré mais phénotype normal
> pas d’autonomie de croissance donc pas tumorales

Compétition entre vitesse de réparation et signaux de prolifération (rôle pour p53 : gène suppresseur de tumeur)
Si réplication de l’ADN avant réparation : fixation de la mutation
=> phénotype change ou non

2) promotion
cellule initiée => lésion précancéreuse
> multiplication des cellules initiées : accumulation de mutations = acquisition de capacité de prolifération
> expression du génotype avec phénotype modifié
> stimulation de la prolifération des cellules initiées par des promoteurs (qui sont des cancérogènes non mutagènes en eux-mêmes donc mécanisme épigénétique => augmentation du risque de mutations)
pouvoir du promoteur défini par la réduction du temps entre initiation et apparition des tumeurs
> acquisition d’une autonomie de division
> formation d’une tumeur bénigne

3) progression
lésion précancéreuse => tumeur maligne

• Acquisition des caractères de malignité:
– autonomie de croissance
– Instabilité génétique de plus en plus marquée
– Acquisition d’un potentiel d’invasion
– Pouvoir métastatique
– Résistance aux antimitotiques

Question 6

mutagenèse

Answer 6

toute modification brusque et permanente de caractères héréditaires par changement dans le nombre ou la qualité des gènes
> implication d’agents physiques, chimiques ou viraux

90% des cancérogènes sont mutagènes (aflatoxines, Benzodiazépines(a)pyrène)

10% des cancérogènes (safrole, éthionine)

Question 7

mutagène : effets retrouvés ?

Answer 7

-mutagenèse : mutation po,stuelle sur une base ou un gène (substitution, délétion, addition)/

-clastogenèse : cassure au niveau d’un chromosome avec perte, gain ou échange de matériel génétique/ anomalie de structure des chromosomes
=> micro-noyau

-aneuploidie : perte ou gain d’un ou de plusieurs chromosomes intacts / anomalie de nombre de chromosome

Question 8

Mécanismes des mutations

Answer 8

1) formation d’enduits à l’ADN
2) ) intercalations dans la double hélice d’ADN

=> rôle de la réparation de l’ADN

3) désaminaion de la cytosine est mutagène
=> donne gracile qui paire avec adénine à la place de la guanine
=> substitution de la guanine par l’adénine sur le brin complémentaire lors de la synthèse du brin complémentaire

4) alkylation : diméthylsylfate et guanine donneO-méthylguanine
5) mutation par méthylation