III - 11 Toxicologie des éthers de glycol

Question 1

Propriétés des éthers de glycol

Answer 1

• liquides incolores
• co-solvants eau-huile
• modérément volatils; à odeur agréable, fruitée et légèrement éthérée
• amphiphile

Les éthers de glycol sont répartis en 2 grandes familles :
• les dérivés de l’éthylène glycol (éther de type E)
R(O-CH2-CH2)n- O-R”
• les dérivés du propylène glycol (éthers de type P) : 2 isomères
R (O-CH2-CH(CH3))n-OR majoritaire
R (O-CH-CH2(CH3))n-OR minoritaire
Dans chaque série, 2 types de composés :
→ les éthers
→ les acétates

Question 2

Toxicocinétique des éthers glycol

Answer 2

Absorption
- voie cutanée : absorption très importante
Varie enfoncions inverse du poids moélculaire

• voie pulmonaire : absorption totale : tous les compartiments (dans les minutes qui suivent l’absorption)
  Après quelques heures, fortes concentrations dans le foie, les reins et le tissu adipeux. Les éthers de glycol passent ainsi dans le sang et se répandent dans le corps avec contamination foetale.

Métabolisme
✯ Dérivés de l’éthylène glycol
1) Estérase déalkylase : éthylène glycol → élimination dans les urnes (phase 2 : 10%) ou formation de CO2 et prise en charge par le cuycle de Krebs
2) ADH : obtention d’alkoxyaldhédyde
3) ALDH : obtention de Alkoxyacide (→ puis rentre en phase 2 : sulfoconjugaison)

✯ Dérivés du propylène glycol
1) Estérase déalkylase : 
série α → alcool secondaire
série β → alcool primaire
2° ADH
alcool secondaire → cétone (moins toxique)
alcool primaire → ADH : alkoxyaldéhyde 
3) ALDH : alkoxyaldéhyde → alkoxyacide

→ Les éthers de glycol éthyléniques sont dégradés en métabolites puis toxiques que la molécule mère
ALKOACIDES = TOXIQUES
→ Les éthers de glycol propyléniques sont en grande majorité, éliminés par l’expiration

Elimination
Rapidement métabolisés
t1/2 : 20-30 minutes

Les métabolites peuvent avoir des cinétiques d’éiination beaucoup plus lentes

Question 3

Symptomatologie / intoxication aux éthers de glycol

Answer 3

Type E plus toxique

INTOXICATION CHRONIQUE
• Hématotoxicité
- ligne des polynucléaires neutrophiles, d’origine entre et médullaire
- cytopénie réversible

 •  Reprotoxicité et perturbations gynécologiques

• oligospermie
• anomalies de la durée ou de la régularité des cycles menstruels• Tératogénicité :
  Embryotoxicité, avortements spontanés, malformations congénitales• génotoxicité à l’origine de malformations
  Test de micro noyaux + pour le propylène glycol• Cancérogenèse : discutée
  Cas de cancers de l’estomac, des testicules, leucémies myéloïdes aigues

INTOXICATION AIGUE (are)
Toxicité croissante : éthers de propylène glycol < éther du di ou tri-éthylène glycol < éther de l'éthylène glycol
Plus le poids moléculaire est élevé, plus la toxicité est importante

→ liée à la métabolisation en éthylène glycol

• troubles digetsifs : nausées/vomissements
• dépression du SNC : ébriété, somnolence, coma
• hyperosmolarité : polyurie
• acidose métabolique : hyperventilation
• hypocalcémie : paresthésies, fasciculations, myoclonies

→ troubles hématologiques : effet hémolysant (dérivés butyliques = CGBE)

→ troubles rénaux sévères

• IRA avec atteint tubualire
• coma et oedème pulmonaire avec insuffisance cardiaque et défaillance multi-viscérale
• irritation oculaires et des voies aérienne si inhalation de vapeurs

Question 4

Prise en charge en cas d’intoxication aux éthers de glycol

Answer 4

Idem Ethylène glycol

✯ Premiers gestes/évacuateurs
LG < 1h si risque vital potentiel, à discuter

✯ Traitement symptomatique
- déshydratation : réhydratation, soluté de remplissage
- acidose : alcalinaisation par bicarbonates + KCl pour prévenir hypokaliémie
- convulsions : administration d’un anticonvusilvant par IV : (benzodiazépine : diazepam, clonazepam)
- défaillance respiratoire : oxygénothérapie, intubation trachéale et ventilation assistée possible
Prudence lors du traitement de l’hypocalcémie

✯ Traitement spécifique = saturation (éthanol) ou inhibition (fomépizole) de l’ADH
• Fomépizole (4-méthyl-pyrazole) : inhibiteur compétitif de l’ADH
IV : dose charge 15 mg/kg en 45 minutes puis dose entretien de 10 mg/kg toutes les 12h
Posologie augmnetée chez l’hémodialyse et le patient alcool-dépendant
• Ethanol : substrat préférentiel de plus haute affinité pour l’ADH par rapport à l’éthylène glycol (substrat compétitif)
une éthanolémie de 1g/L empêche complètement l’oxydation de l’éthylène glycol.
Administration le plus précocement :
- VO : 50 mL puis 10 mL/h
- IV(coma : 0,75 kg/kg puis 0,5 g/kg toutes les 4h ou perfusion 2-3 L d’éthanol à 5%

✯ traitement épurateur
EER par hémodialyse en association avec le traitement antidotique (= épuration + traitement de l’acidose)

Question 5

Ethers de glycol : Contamination ? Origines ? Prévention?

Answer 5

CONTAMINATION

• percutanée
• inhalation d’aérosols (milieu professionnel)
• digetsive (tentative d’autolyse ou ingestion d’aliments contaminés ou accidentelle)

ORIGINE

• Solvants des peintures
• Colles, encres, vernis
• Diluants, cosmétiques
• Teintures pour cheveux, produits pharmaceutiques, crèmes de soins
• Produits d’entretien, produits de mécaniques
• Substitution aux solvants habituels inflammables

PREVENTION
→ Substitution des éthers de glycol les plus dangereux en particulier ceux qui sont reprotoxiques, catégorie 2

→ Stockage dans des récipients métalliques fermés

→ Limitation de l’exposition respiratoire

• mesures de protection collective : système d’encombrement et de captage au plus proche des émissions pour évacuer les aérosols et les vapeurs
• port de masque à cartouche si mesure insuffisantes

→ limitation de l’exposition cutanée : gants en caoutchouc butyle

→ contrôle du niveau d’exposition

• mesures de concentrations dans l’atmosphère
• mesures d’indications biologiques d’exposition dans les urines
• acide 2-méthoxuacétique dans les urines pou rl’EGME

Question 6

Acidose métabolique lactique et AT et TO ↑ ?

Answer 6

→ acidose par acide exogène

• ingestion de méthanol (alcool frelaté)
• ingestion d’éthylène glycol (liquide antigel)
• ingestion d’acide acétylsalicylique
• Intoxication à l’éthanol : vérifier l’éthanolémie ?
• Acidocétose diabétique : glycémie normale?
• Acidose lactique : intoxication à la metformine : contexte ?

→ doser la calcémie pour éliminer l’intoxication à l’éthylène glycol (oxalate de calcium formés provoquent une hypocalcémie)