III - 11 Toxicologie de l'éthanol Flashcards
De Boeck
Propriétés de l’éthanol
Formule : CH3-CH2-OH
Liquide : d= 0,8, incolore, volatile, odeur caractéristique, saveur brûlante, inflammable
Solubilité eau, éther, solvants organiques
Solvants : graisses, matières plastiques
Absorption : IR (3,3/3,5 µm) → dosage
Degré alcoolique : % d’alcool pur = mL d’alcool pur dans 100 mL
Exposition professionnelle
- modes : inhalation de vapeurs, pénétration cutanée
- origine : fabrication d’alcool, utilisation comme solvant
Exposition non professionelle
- intoxication aigue = ivresse
- intoxication chronique e: alcoolisme, éthylisme
Mécanisme d’action toxique de l’éthanol
Au niveau du SNC :
☞ dépresseur SNC
• modulation positives des récepteurs GABA-A (canal Cl- inhibiteurs), hyperpolarisation
- inhibition canaux calciques voltages-dépendants
↪ ↓ libération des neurotransmetteurs
☞ augmentation de la fluidité membraaire (insertion de l’éthanol dans les membranes plasmiques des neurones)
- stimulation des voies de récompense : stimule la libération de dopamine
Au niveau périphérique
- vasodilatation périphérique
- diurétique : ↓ sécrétion ADH
Toxicocinétique de l’éthanol
✯ ABSORPTION - voie digestive (principale) : estomac et intestin grêle (70%) Diffusion simple, pic plasmatique < 1h → alcoolémie max en 45-60 minutes Alcoolémie ↓ si repas
- voie pulmonaire : efficace 62%
→ intoxication professionnelle (chais, caves) - voie percutanée : faible → enfant/compresses alcooliques
✯ DISTRIBUTION
hydrosoluble → diffusion rapide dans tissus très vascularisés
→ cerveau, poumon, foie
→ [LCR] > [sang], [liquide amniotique] = sang maternel]
Volume de distribution :
Homme : Bd = 0,6 L/kg
Femme = 0,5L/kg
Personne âgée : ↓ Vd
✯ METABOLISME
Non stocké; rapidement biotransformé apr catabolisme oxydait, 4 étapes :
Ethanol → Acétaldéhyde → Acétate → AcétylCoA → CO2 + H20
1- Oxydation de ‘éthanole n acétaldéhyde (80-90% hépatique)
- voie principale : alcool déshydrogénées (ADH) cytosolique
- voies accessoires (alcoolisme chronique ou éthanolémie élevée)
- Mono-oxygénases à cytochrome CYP 450 (MEOS : Microsomal Ethanol Oxidizing System) : days mes microsomes, oxydation par CYP 2E1. indictable par éthanol
- catalase : dans les paroxysmes. voie mineure, ↑ avec chronicité
- Oxydation radicalaire : dans les microsomes
Acétaldhéyde : métabolite toxique de l’éthanol, très réactif, toxicité > éthanol → rapidement transformé
2) Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate (80-90% hépatique)
Aldéhyde déshydrogénase (ALDH) : 2 isofrmes : ALDH1 cytosolique et ALDH2 mitochondriale (affinité maximale)
3) Catabolisme de m’acétate (25%)
✯ ELIMINATION
voies : urines, air expiré : faible
2 à 10% produit inchangé, mais suffisante pour la détection d’une prise récente d’alcool
urine : alcoolémie/alcoolémie = 1,3
Air expiré : [alvéoles]/ [sang] = 1/2000
Symptomatologie de l’intoxication aigue à l’éthanol
Ethanol = narcotique
→ excitation puis dépression SNC
→ Intoxication en plusieurs phases successives si absorption graduelle
Grande variabilité individuelle de la relation alcoolémie/sympto^mes
Synergie avec les benzodiazépine ou autres substances psychoactives.
• Euphorie puis ébriété (ivresse éthylique simple) Logorrhée, dés inhibition (actes impulsifs, puis perturbation de la coordination motrice → gestes maladroits, troubles visuels, ↓ réflexes, attention, perception : air risque accident) Vasodilatation périphérique → sensation chaleur + rougeur • Ivresse puis stupeur (phase de dépression)
- incoordination motrice
- ataxie, somnolence
- désorientation spatio-temporelle, démarche ébrieuse
- ↓ sensibilité à la douleur
- vomissement, hypothermie• Coma
Coma calme hypotonique avec sphincters relâchés (incontinence), hypotension, bradypnée, risque de dépression respiratoire ⚠
Fin de l’ivresse : “gueule de bois” : syndrome de sevrage avec céphalée, bouche pâteuse, haleine fétide, asthénie
Prise en charge /intoxication aigue à l’éthanol
Ebriété et ivresse :
- agitation → benzodiazépine
- excitabilité neuro musculaire → vita B6 + magnésium
- surveillance
- position latérale de sécurité
Complications métaboliques et coma
- traitement symptomatique :
- hypothermie → réchauffement
- hypotension → remplissage vasculaire si besoin agents sympathomimétiques
- hypoglycémie → apport oral ou intraveineux de sérum glycosé
- détresse respiratoire → intubation trachéale et ventilation assistée
Traitement spécifique : aucun
Traitement épurateur : aucun
Perturbation du bilan biologique/ intoxications aigue et chronique à l’éthanol
Intoxication aigue
Alcoolémie : indice de gravité
Glycémie Hypoglycémie, intoxication sévère + acidocétose/ cas extrême
Intoxication chronique :
✯ marqueurs indirects
• Transferrine désiaylée ou carboxydéficiente (CDT)
Ethanol inhibe sialyltransférases → augmentation des formes 0,1 ou 2 résidus d’acide salique, appelées CDT, après consommation de 50-80 g/j pendant au moins 1 semaine ; marqueur indirect le plus utilisé
☞ Volume Globulaire Moyen, γ- Glutamyltransférase (γ GT)transmainases (ASAT, ALAT) : marqueurs indirects pe spécifiques et/ ou peu sensibles
✯ marques directs = métabolite smienurs
(métabolisme non oxydatif) de l’éthanol, d’utilisation croissante en addictologie, hépatologie, contexte médicolégale
☞ Ethylglucuronide capillaire (EtG) : produit par glucuroconjugaison de l’éthanol par des UGT
☞ Phosphatidyléthanol sanguin (notamment PEth 16:0/18:1) : produit par la transphosphoatidylation de phosphilipides (principalement la phosphatidylcholine) avec l’éthanol
Mécanisme d’action toxique de l’éthanol
EXPOSITION CHRONIQUE
Désordres métaboliques:
(métabolisme oxydatif→ production cytoplasmique très importante de NADH2 qui doit être réoxydé)
✯ Réoxydation cytoplasmique par lactate déshydrogénase (LDH)
- réduction pyruvate en lactate → ↑ lactatémie → acidose métabolique (lactique)
- ↓ excrétion urinaire acide urique → crise de goutte
✯ Réoxxydation mitochondriale par navette malate/aspartate (membrane imperméable NADH2)
- accumulation NADH2 dans la mitochondrie → dépassement des capacités oxydation de la chaoien respiratoire : carence en NAD+
- ↓ β oxydation des acides gras
- ↓ cycle Krebs
Au niveau SNC :
✯ Perturbation progressive des neurotransmissions :
Tolérance (nécessité d’augmenter les doses consommées)
Stimulation du système ed erécompese : libération de dopamine dans le noyau accumbens
Au niveau périphérique :
• Foie :
- production chronique d’acétaldéhyde et de radicaux libres (toxiques) : ↓ défenses (glutathion, vitamines), lésions des hépatocytes (hépatites alcooliques)
- ↓ β oxydation acides gras → accumulation triglycérides
- irritation chronique des voies digestives supérieures : gastrites, oesophagites, ulcère gastro-duodénal
- dysfonctionnement villosités intestinales → malabsorption
Système cardio-vasculaire :
- cardiomyopathie dilatée : réversion partielle/sevrage
- HTA : activation systèmes sympathique et rénove / angiotensine
Système endocrinien
- homme : ↓ testostérone et spermatogenèse
- femme : ↓ sécrétion LH, dysovulations, aménorrhées
Système hétopoïétque
- anémie, neutropénie, thrombopénie
Symptomatologie de l’intoxication chronique
Alcoolisme éthylisme (consommation élevée et durable dans le temps) Seuils de dangerosité (OMS) : - 14 verres/ semaine pour les femmes - 21 verres/ semaine pour les hommes
Recommandations France (Agence Nationale Santé Publique) 10 verres maximum par semaine, indifféremment du sexe
• Troubles du SNC Névrites optiques (↓ vision, scotomes, couleur), atrophie cérébelleuse (trouble d l'équilibre, ataxie) détérioration intellectuelle (sommeil, irritabilité, dépression, mémoire) troubles démentiels (confusion...) , épilepsie, encéphalopathie (Gayet-Wernicke) • troubles du SNP
- polynévrite des membres inférieurs (fatigabilité à la marche, crampes hyperesthésie)
- perturbation réflexes ostéo-tendineux• Cancer des voies aéro-digestives, colo-rectal et hépatique• Toxicité hépatique
Stéatose hépatique réversible, hépatite (cytolyse centrolobulaire), fibrose, cirrhose
Exposition > 30g/jour : ↑ atteinte hépatite
→ Stéatose : précoce et lapsus courante, surtout macrovésiculaire, souvent symptomatique
Réversible en 3-4 semaines à l’arrêt
→ Hépatite alcoolique : cytolyse (nécrose + inflammation), parfois asymptomatique
Peut évoluer en fibrose si répétition des hépatites à long terme
→ Fibrose : production excessive de matrice extracellualire (dépôt de collagène), formation de nodules hépatiques
→ Puis cirrhose : 75% dues à l’éthanol, après 10-15 an d’exposition. Risque important dès 50g/j chez H, 30g/j chez F. Stade d’insuffisance hépatique avec ascite, hypoalbuminémie, hypertension portale, rupture des varices oesophagiennes, cholestase• Toxicité pancréatique
Pancréatite : fibrose avec destruction irréversible du parenchyme endocrine → altération de la production de suc pancréatique → diabète- Troubles cardiovasculaire (augmentation du risque d’AVC, infarctus du myocarde)
- Trouble hématologique : macrocytes érythrocytaire avec anémie, leucopénie, thrombopénie, ↓ facteurs de la coagulation
- Descendance : effets aigus de l’alcool sur le doetus 5EAF) pour des consommations moindres et syndrome d’alcoolisme foetal (malformation, retard de croissance, troubles comportement, ↓ QI) pour les plus fortes consommations
Tolérance → dépendance
• Dépendance physique et psychique
Syndrome de sevrage : hallucinations, tremblements, insomnies, ↑ activité du SNA (hyperthermie, myriade, tachycardie, sueurs)
- tremblements : trémulations + irratibiliré + signes GI (max 24-36h après arrêt)
- hallucinations : visuelles, auditives ou mixtes
- épilepsie alcoolique : convulsions jusqu’à état de mal (rare)
- delirium tremens : forme la plus grave de la symptomatologie du syndrome de sevrage alcoolique. peut se manifester par une hyepractivité du SNA, une désorientation, confusion, délire hallucinatoire et la survenue possible des crises convulsives.
Prise en charge /intoxication éthylique ?
Sevrage :
- préparation (information, documentation)
- suppression absolue : boissons alcoolisées
- prévention : anxiété, tremblements (benzodiazépine haute dose), delirium tremens (surveillance température, neuroleptiques)
Aide au maintien de l’abstinence
- naltrexone, nalméfène : antagoniste récepteurs opioïdes
- acamprosate : agoniste GABA-A acétylé, il passe la BHE et stimule la neuromédiation inhibitrice gabaergique
- baclofène : agoniste GABA-B myorelaxant, il entraine une indifférence à l’alcool à haute dose (AMM Octobre 2018)
Cure de dégout (déconditionnement)
Disulfirame
- inhibiteur ALDH → accumulation acétaldéhyde
→ effet antabuse : nausées, vomissements, vertiges, tachycardie)
→ sous surveillance médicale
Consolidation : psychothérapie, ateliers
Autres médicaments :
Vitamine B1-B6 en IV : hydratation, apport oral ou IV de sérum glucosé, β bloquant pour éviter la rupture des varices oesophagiennes
Analyse toxicologie /alcoolisme
Dosage sur sang total : par technique chromatographie
EN routine hospitalière, le dosage peut se faire par méthode enzymatique (problème de spécificité)
La méthode de Cordebard n’est plus utilisée en pratique.
Limite en France ; alcoolémie à 0,5g/L de sang (0,2g/L de sang si permis probatoire) soit 0,25 mg/L d’air expiré.
Acidose métabolique lactique avec trou anionique augmenté et un trou osmolaire ↑ : diagnostiques possibles ?
→ acidose par acide exogène
- ingestion de méthanol (alcool frelaté)
- ingestion d’éthylène glycol (liquide antigel)
- ingestion d’acide acétylsalicylique
- Intoxication à l’éthanol : vérifier l’éthanolémie ?
- Acidocétose diabétique : glycémie normale?
- Acidose lactique : intoxication à la metformine : contexte ?
→ doser la calcémie pour éliminer l’intoxication à l’éthylène glycol (oxalate de calcium formés provoquent une hypocalcémie)
