V - 43 Médicaments de l’ostéoporose. Flashcards
Médicaments de l’ostéoporose
INHIBITEURS DE LA RESORPTION OSSEUSE
- biphosphonates
AMM dans le traitement de l’ostéoporose et dans la survenue des fractures ostéoporotiques
Action = inhibition de l’action des ostéoclastes et donc diminution de la résorption osseuse.
⚠ La prise d’aliments ou de calcium réduit l’absorption des biphosphpnates (au moins 30 mins avant le petit déjeuner et ne pas s’allonger après la prise du médicament, grand verre d’eau peut minéralisé)
3 molécules possèdent l’AMM
☞ amino-biphosphonates
• alendronate VO
• ibandronate (SMR insuffisant : non remboursé)
☞ biphosphonates cycliques
• risédronate VO
• zolédronate IV
- SERM : modulateur sélectifs des récepteurs oestrogéniques (SERM)
Possède une AMM dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée (fractures vertébrales +++)
Action : diminue la perte osseuse en agissant comme agoniste des œstrogènes au niveau de l’os.
• raloxifène VO - AcM anti-RANK-L : anticorps monoclonal IgG2 humain
AMM dans le traitement de l’ostéoporose chez la femme post-ménopausique et chez l’homme, à risque élevé de fractures
2e intention
• dénosumab
- Traitement hormonal de la ménopause
• 17 β-estradiol
• oestrogènes + progestatifs chez la femme non hystérectomisée
- estradiol + noréthistérone
- estradiol + médroxyprogestérone
- Calcitonine de synthèse
• calcitonine de saumon
• calcitonine de saumon de synthèse
AGENTS STIMULANT L’OSTEOTRANSFORMATION
Analogue de la PTH humaine endogène (1-34)
possède une AMM dans l’ostéoporose post-ménopausique avérée ou chez l’homme avec au moins 2 fractures vertébrale (dans les 2 sexes)
Durée du traitement : 18 mois
• tériparatide SC
• ranélate de strontium
En développement :
-ostéoprotégérine injectable : protéine soluble qui complexe RANK-L
→ diminution de la résorption osseuse
- Inhibiteurs de cathepsine K (Odanacatob, Balicatib), cystéine protéase de l’ostéoblaste qui dissout le collagène I en milieu acide → qui provoque résorption osseuse
- phyto-ostrogènes : à dose élevée, inhibiteurs de ostéoclastes et activateurs des ostéoblastes
OBJECTIF THERAPEUTIQUE : prévention de la survenue de fracture dans un délai de 5 à 10 ans
Vitamine D (D2 = ergocalciférol ou D3 = cholécalciférol en cas de fonctions hépatique et rénale normales ; 25 hydroxy-vitamine D en cas d’insuffisance hépatique sévère ; 1 hydroxy- ou 1,25 hydroxy-vitamine D en cas d’insuffisance rénale).
Raloxifène EVISTA, OPTRUMA VO ✯ MÉCANISME D'ACTION ✯ PHARMACOCINÉTIQUE ✯ EFFETS INDESIRABLES ✯ CONTRE-INDICATIONS
SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator)
Modulateurs sélectifs des récepteurs oestrogéniques
⚠ Ce médicament réduit le risque de fracture vertébrale mais ne diminue pas le risque de fracture de hanche
✯ MÉCANISME D’ACTION
• agoniste des récepteurs aux oestrogènes des ostéoblastes (stimule la production d’oestroprotégérine)
☞ réduction significative du risque de fracture vertébrale mais sans effet sur celle du col de fémur
• agoniste oestrogénique sur le profil lipidique/ du métabolisme du cholestérol ☞ réduction du cholestérol total et du LDLc) • antagoniste des récepteurs aux oestrogènes du sein et de l'endomètre (pas d'effet sur les autres symptômes ménopausiques : - bouffées de chaleur)
☞ indications
Traitement et prévention de l’ostéoporose post-ménopause (2e intention), âgées < 70 ans
Posologie ; 60 mg/jour
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- faible biodisponibilité ≈ 2% (effet de premier passage hépatique important)
- métabolisme hépatique
- élimination biliaire
✯ EFFETS INDESIRABLES
- bouffées de chaleur, oedèmes périphériques
- accidents thrombo-emboliques veineux
- crampes aux jambes
- syndrome grippal
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilté
- femme en âge de procréer
- accidents thrombopénie-embolique veineux
- cancer de l’endomètre
- insuffisance rénale et insuffisance rénale sévères
⚠ arrêt en cours d’immobilisation
Dénosumab PROLIA SC ✯ MÉCANISME D'ACTION ✯ PHARMACOCINÉTIQUE ✯ EFFETS INDESIRABLES ✯ CONTRE-INDICATIONS
Anticorps monoclonal humain anti-RANK-Ligand (IgG2)
Inhibiteur de l’activation des récepteurs RANK
Prescription réservée aux spécialistes
Il est administré en 2 injections sous cutanées par an
✯ MÉCANISME D’ACTION
Neutralisation spécifique du RANK-L empêchant l’activation du récepteur RANK à la surface des ostéoclastes
→ inhibition de la formation, de la fonction et de la survie des ostéoclastes et diminue ainsi la résorption osseuse
☞ indications :
- traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (2e intention) chez la femme à risque élevé de fracture
- traitement de la perte osseuse associée à u traitement hormone-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à haut risque de fracture
☞ réduction de l’incidence des fractures vertébrales et fractures de la hanche à 3 ans
- Biphosphonate après le dénosumab
⚠ Un risque de rebond du remodelage osseux lors de l’arrêt du traitement peut conduire, avec une fréquence mal définie, à des fractures vertébrales multiples, ce qui implique de prévoir un traitement antirésorbeur par bisphosphonates à l’interruption du traitement.
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
t1/2 long
↪ 1 SC/6 mois
✯ EFFETS INDESIRABLES
- hypersensibilité
- hypocalcémie
- ostéonécrose de la mâchoire +++ : similaire à celui observé avec les bis- phosphonates.
↪ examen dentaire avant le traitement
☞ risque infectieux (urinaire et des voies respiratoires supérieures, cellulite infectieuse)
☞ un risque allergique (éruption cutanée).
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilté
- hypocalcémie
Biphosphonates
Alendronate (FOSAMAX VO)
+/- Vitamine D3 (FOSAVANCE)
Ibandronate (BONVIVA VO, IV)
Risédronate (ACTONEL VO)
+/- Vitamine D3 (ACTONEL COMBI)
Zolédronate (ACLASTA) IV
✯ MÉCANISME D’ACTION
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
✯ EFFETS INDESIRABLES
✯ CONTRE-INDICATIONS
- Analogues du pyrophosphate caractérisés par la liaison P-C-P de forte affinité pour l’os
- Anti-ostéoclastique, réduisant la résorption osseuse, entraine un gain progressif de masse osseuse
Classés en fonction de la nature de leur chaîne latérale R → Amino-biphosphonates - Alendronate : 1/jour \+/- Vitamine D3 : 1/semaine - Ibandronate : 1/mois
→ Biphosphonate cyclique
- Risédronate +/- Vitamine D3 : 1/semaine
- Zolendronate : 1 perfusion/an
✯ MÉCANISME D’ACTION
- Adsorption sur l’hydroxyapatite et empêche la résorption osseuse par inhibition de l’activité des ostéoclastes (inhibition de synthèse d’acide lactique, de pyrophosphatase et d’enzymes lyosomales)
→ effet retardé au bout de 48h
→ inhibition de la résorption osseuse est responsable d’hypocalcémie et d’hypocalciurie.
- se caractérisent par une structure P-C-P, ce qui en fait des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique, caractérisé par la liaison P-O-P
Cette substitution de l’oxygène par un carbone rend la liaison résistante à la dégradation enzymatique. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour le phosphate de calcium solide. - Les propriétés pharmacologiques de chaque bisphosphonate dépendent de la nature des deux chaînes, et les différents composés ont des propriétés variables dépendant de la structure de ces deux chaînes.
- La liaison P-C-P, ainsi que la chaîne R1 servent à la liaison à la matrice osseuse (crochet osseux), alors que la chaîne R2 est responsable des propriétés biologiques. L’affinité pour le minéral osseux est augmentée par le radical hydroxyle sur la chaîne R1. La puissance du bisphosphonate s’accroît avec la présence d’un radical amine (aminobisphosphonates).
- . Ils agissent directement sur les ostéoclastes en inhibant leurs propriétés lytiques
☞ indications dans l’ostéoporose
- traitement et prévention de l’ostéoporose post-ménopause (traitement de référence)
- prévention de l’ostéoporose cortisonique
- ostéoporose masculine adulte (zolendronate)
☞ autres indications
- maladie de Paget
- par voie IV et dans le traitement des hypocalcémies sévères et de l’ostéolyse maligne
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- adsorption oral
• faible (< 3% dû aux charges négatives)
• dose-dépendante (variabilité)
• biodisponibilité diminuée avec l’alimentation (repas) ou la prise de calcium(formation de complexes non résorbables), de fer, de café ou de jus d’orange
- captation par le squelette (50% stocké dans l’os)
t1/2 dans le sang = 6h
t1/2 os = 1 an
→ effet rémanent après arrêt (mais effet retardé de 48h)
- élimination urinaire (réduire les posologies si insuffisance rénale)
⚠ modalités d’emploi =
Prise au lever, à jeun, avec un grand verre d’eau peu minéralisé en position debout ou assise et sans manger pendant au moins 30 mins après la prise (risque d’oesophagite)
✯ EFFETS INDESIRABLES
- réactions cutanées (prurit, urticaire)
- troubles digestifs (nausées, diarrhées, oesophagites, gastrites +++)
⚠ érosion oesophagienne : augmentation du risque chez les patients ayant des troubles oesophagiens (sténose, RGO) pouvant retarder le transit du médicament
érosions œsophagiennes et des ulcères sévères allant jusqu’à des hémorragies et perforations.
- ostéonécrose de la mâchoire ⚠
→ soins dentaires avant et pendant le traitement
- arrêt du remodelage osseux en cas de traitement prolongé avec risque de fracture atypiques
→ prévoir une fenêtre thérapeutique après plusieurs années de traitement ou substituer par une autre classe si risque de fracture élevé
- hypocalcémie à fortes doses
⚠ prise à jeun avec un grand verre d’eau peu minéralisée
⚠ prise du médicament en position debout ou assis pendant 30 minutes minimum (pas de prise en position couchée)
⚠ prise du comprimé avec un grand verres d’eau peu minéralisé
⚠ pas de nourriture ou de médicament pendant au moins 30 à 1h après la prise
⚠ suspendre le traitement jusqu’à consolidation en cas de fracture.
⚠ suivi buccodentaire périodique et mesures d’hygiène rigoureuse avec soins dentaires avant le traitement pour réduire le risque d’ostéonécrose de la machoire
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- grossesse, alalitement
- hypocalcémie
- insuffisance rénale sévère
- maladies de l’oesophage
- personne alitée
- ostrogenes seuls = 17 β -estradiol
OSTRODOSE gel
VIVELLEDOT patch
PROGYNOVA VO - ostrogènes + progestatifs chez la femme non hystérectomisée
• estradiol + noréthistérone ACTIVELLE VO
• estradiol + médroxyprogestérone DUOVA VO
Traitement hormonal de la ménopause (THM)
Prévention médicamenteuse dans la période post-ménopausique du risque ostéoporotique si associé à des troubles climatériques (période des changements endocriniens, physiques et psychologiques qui survient à la ménopause)
☞ administration 21 jours/mois
✯ MÉCANISME D’ACTION
Action anti-ostéoclastique des oestrogènes par augmentation de production de l’ostéoprotégérine
→ prévient la perte osseuse
Les progestatifs ont un effet anti-ostrogéniques sur l’endomètre qui participe à la prévention de l’hyperplasie/cancer de l’endomètre, sans effet délétère sur l’os n’empêche pas le bénéfice osseux de l’oestrogénothérapie)
☞ indications
Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture liée à la carence oestrogénique
↪ correction des troubles liés à la ménopause : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, sudations nocturnes
⚠ rapport bénéfice/risque défavorable (augmentation du risque de cancer du sein, de l’endomètre et des événements cardio-vasculaires)
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
• formes orales
- résorption rapide
- effet de 1er passage hépatique
- métabolisme hépatique
- élimination biliaire avec cycle entéro-hépatique et urinaire
• formes cutanées
- seul 10% de la dose administrée est absorbé
- diffusion systémique lente
✯ EFFETS INDESIRABLES
- Les oestrogènes oraux et les associations à certains progestatifs de synthèse majorent le risque thrombo-emboliqes veineux par production de facteurs pro-coagulants et pro-inflammatoires par le foie
→ préférer l’utilisation d’oestrogènes par voie transdermique
- Céphalées
- Tension mammaires, dysménorrhée, ménorragie, leucorrhée, hyperplasie endométriale
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersenisbilité
- grossesse, allaitement
- tumeur ostrogéno-dépendante
- cancer du sein ou antécédent
- accident thrombo-embolique ou antécédent
- affection hépatique aigue ou antécédent
- hyperplasie de l’endomètre non traitée
- porphyrie
Calcitonine
Hormone polypeptidique sécrétée par les cellules parafolliculaires C de la thyroïde
✯ MÉCANISME D’ACTION
Agit sur l’os en diminuant la maturation des pré-ostéoclastes en ostéoclastes
→ hypocalcémie et hypophosphatémie par
- diminution de la résorption osseuse par fixation sur les récepteurs ostéoclastqiues
- augmentation de la fixation du Ca sur l’os par l’intermédiaire des ostéoblastes
→ effet vasodilatateur
→ effet antalgique
☞ indications:
- prévient la perte osseuse aigue liée à l’immobilisation, chez des patients avec des fractures ostéoporotiques récentes
- maladie de Paget
- hypocalcémie maligne
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- dégradation rénale
- élimination urinaire
✯ EFFETS INDESIRABLES
- hypersensibilité
- troubles digestifs
- bouffées vasomotrices
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hyeprsensibilité
- hypocalcémie
Tériparatide
FORSTEO SC
Médicament d’exception
Agent ostéo-formateur (analogue de la parathormone), entrainant un gain progressif de la masse osseuse
- fragment 1-34 de la parathormone humaine recombinant = séquence minimale active de la PTH
- 1 injection SC de 20 µg/j
- durée maximale de traitement : 24 mois
- durée du traitement : 18 mois
Remarque : la PTH a un effet catabolique osseux lorsqu’elle est administrée à des taux élevée de façon continue (hyper-parathyroïde est responsable d’ostéoporose secondaire)
L’administration intermittente de PTH a en revanche une action anatomique (stimule le remodelage osseux prédominant sir l’ostéoformation)
✯ MÉCANISME D’ACTION
→ Activation des récepteurs de type PTH-1 couplés aux protéines G
1) Au niveau du rein
- augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium
- diminution de la réabsorption tubulaire des phosphates
- activation de la 1α hydroxylase (☞ vitamine D2 =ergocalciférol et vitamine D3 = cholécaciférol → calcidiol (foie) → calcitriol (rein) = forme active)
2) Au niveau de l’os
- stimulation de la résorption ostéoclastique
La PTH possède aussi un effet sur le pancréas : elle favorise la sécrétion de gastrine qui provoque une augmentation des sécrétions acides au niveau de l’estomac pouvant entraîner la formation d’ulcère.
Le dosage de l’AMPc néphrogénique ainsi que des phosphates urinaires permet d’évaluer la fonctionnalité de la PTH
→ Activation des récepteurs de type PTH-2 = effet vasodilatateur
☞ Indications : (AMM pour > 2 fractures)
- traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée avec fracture
- ostéoporose masculine chez l’adulte à risque élevée de fracture
- ostéoporose cortisonique
☞ réduction de l’incidence des fractures vertébrales (65%) mais pas de démonstration de l’efficacité sur fractures de la la hanche ou du poignet
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
t1/2 = 1h après injection SC
✯ EFFETS INDESIRABLES
- nausées, vomissements,
- hypercalcémie
- douleurs dans les membres, crampes
- céphalées, vertiges
- asthénie ,dépression, réaction cutanée au site d’injection
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- grossesse, allaitement
- hypercalcémie
- insuffisance rénale sévère
- maladie métabolique osseuse autre que ostéoporose
- antécédent de radiothérapie
- tumeurs osseuses malignes, métastases osseuses
Ranélate de Strontium
PROTELOS
Sachet de granulés pour suspension buvale
Prise unique le soir 2h après le dîner +++, à distance des repas (dose quotidienne = 2g/jour)
Strontium = alcaline-terreux (comme le calcium)
⚠ place controversée :
- anti-ostéoporotique : ostéoformateur et antirésorptif : il rééquilibrerait le métabolisme en faveur de la formation
- traitement de l’ostéoporose sévère chez la femme ménopausées et l’homme à risque élevée en cas d’absence d’alternative.
✯ MÉCANISME D’ACTION
rééquilibre le métabolisme osseux en faveur de l’ostéoformation
- augmente la formation osseuse par stimulation de la réplication des pré-ostéoclastes et stimulation de leur différenciation en ostéoclases
- réduit la résorption osseuse par diminution de la différenciation des pré-ostéoclastes et apoptosis des ostéoclastes
☞ indication:
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique et masculine en dernière intention (diminue le risque de fracture vertébrale et de la hanche)
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- absorption digestive
- biodisponibilité = 25% (diminuée si alimentation ou prise de Ca2+)
- affinité pour l’os
- élimination urinaire
✯ EFFETS INDESIRABLES
- réactions d’hypersensibilité graves (parfois fatales : syndrome de DRESS= Drug Réaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
- accidents thrombo-emboliques
- infarctus du myocarde
- céphalées
- troubles digestifs
- troubles cutanés : dermatite, eczéma
✯ CONTRE-INDICATIONS
- > 80 ans
- hypersensibilité
- insuffisance rénale sévère
- accidents thrombo-emboliques récents
- artériopathie périphérique
- hypertension non contrôlée
- patients immobilisés
- maladies vasculaires cérébrales
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- diminution de l’absorption des quinolones, et des tétracyclines
- diminution de l’absorption du renégate de strontium en cas d’association à des produits à base de calcium ou de magnésium et en cas de prise de nourriture
Prise en charge thérapeutique : pré-requis ?
☞ Prévention des chutes
- ergonomie de l’habitat
- activité physique
- correction visuelle
- adaptation des médicaments “chuteurs” : BZD, hypotenseurs
☞ Correction des carences potentielles en vitamine D et calcium
- apports alimentaires
• recommandation : apports quotidiens optimaux 1000 à 1200 mg/jour
- médicamenteux
• le calcium est prescrit en association à toute médication anti-ostéoporotique à la posologie de 500-1000 mg/j
⚠ interaction médicamenteuse pas de prise concomitante de : - tétracycline - fluoroquinolone - fer - biphosphonate - phénytoïne
↪ dosage de la 25-OH-vitamine D : reflet de l’impregénation
→ en cas d’ostéoporose, maladie favorisant l’ostéoporose, mise en route d’un traitement, chutes à répétition
- apport alimentaires + exposition solaire
- médicamenteux :
☞ supplémentation en vitamine D en cas de carence
☞ ↑ de la force musculaire et ↓ risque de chute
Vitamine D
☞ vitamine D2 ou ergocalciférol : inactive (STEROGYL, UVESTEROL)
☞ vitamine D3 ou cholécalciférol (UVEDOSE, ZYMA D)
☞ 25-OH cholécalciférol : califédiol (DEDROGYL) si insuffisance hépatique
☞ 1-OH colécalciferol (Un-α) si insuffisance rénale
☞ 1-25-cholécalciférol (ROCALTROL) si vitamino-résistance
☞ association Vitamine D + Ca
- en dehors des repas
Quel traitement dans quel cas ?
- fracture sévère non vertébrale
- fracture sévère vertébrale
- fracture on sévère
- traitements injectables
✯ fracture sévère non vertébrale
- biphosphonate (zolandronate si fémur)
- dénosumab +++
✯ fracture sévère vertébrale
- tériparatide ( si > 2 fractures)
- biphosphonate
- raloxifène (si T-score hanche ok et pas de risque de chute ou antécédent fracture non vertébrale)
- THS (50-60 ans)
✯ fracture non sévère
- biphosphonate
- raloxifène
- THS
✯ traitements injectables
- DMO < 3
- fémur
- troubles mnésiques, problèmes d’observance
Suivi du traitement
• Marquage du remodelage osseux (CTX)
- Médicaments inhibant le remodelage osseux
- 3e et 12e mois• Evaluation (2 à 3 ans après initiation)
- clinique
- DMO : pas de perte osseuse et augmentation si DMO fémorale initiale < 3• Durée du traitement
- 3 à 5 ans si pas de fracture, facteurs de risque, diminution DMO, T-score > 2,5
- réévaluation après 2 ans d’interruption
Stratégie thérapeutique en cas de corticothérapie au long court ?
✯ Densitométrie
Si T> -1,5 : pas de traitement, anti-ostéoporotique
Si T < -1,5
- correction d’une éventuelle carence vitamino-Ca2+
Traitements :
- biphosphonates
- tériparatide (si > 2 fractures vertébrales)
✯ Femme ménopausée, avec fracture ostéoporotique (densitométrie inutile)
Prise en charge des hypercalcémies
Ca2+ > 3,5 mmol.L ou > 3 mmol/L avec signes cliniques
- arrêt des traitements potentialisateurs
• vit D +/- Ca
• diurétique thiazidique
• vitamine A - réhydratation
• NACl 0,9% +/- furosémide - prise en charge spécifique :
• biphosphonate IV (pamidronate = acide pamidronique)
• calcitonine (IV; SC ou IM) : 4 à 8 UI/jour en 6h;
☞ action rapide mais limitée : diminution de 0,5 mmol/L
• dénosumab
L’hypercalcémie aiguë est une urgence médicale car le pronostic vital est menacé par la survenue inopinée d’un coma ou d’un arrêt cardiaque.
· Le traitement d’une hypercalcémie aiguë grave nécessite
→ l’hospitalisation en réanimation
→ la réhydratation systématique
→ une diurèse entraînée compensée
→ l’association de calcitonine et de biphosphonate
→ et l’éradication de la cause.
Prise en charge des métastases osseuses
La PTHrP est une hormone dans la genèse de métastases ostéologiques (cancer du sein, myélome). Elle est sécrétée par les cellules tumorales et stimule l’activité ostéoclastique par la production de la cytokine RANKL par les ostéoblastes.
→ RANKL se lie et active le récepteur RANK exprimé par les précurseurs des ostéoclastes
☞ Biphosphonates par voie IV
Indications :
- traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs
- prévention des complications osseuses chez les patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseus
- ostéolyse
* ZOMETA : 4 mg IV/ 3semaine = acide alendronique * BONDRONAT: 6 mg IV/3 semaines = acide ibandronique * OSTEPAM 15-90 mg IV/mois : acide pamedronqiue
☞ denosumab
• PROLIA
- traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fracture
- traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormone-ablatif chez les hommes atteints de cancer d ela prostate à risque élevée de fractures
• X GEVA - prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire, ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteins de tumeurs solides présentant des métastases osseuse.
