II - 23. Régulation de la calcémie et de la phosphatémie. Flashcards
Calcium et phosphate
- distribution
- concentration plasmatique
- variation de la forme ionisée
- [extracellulaire]/([intracellulaire]
✯ distribution
• CALCIUM :
• 99% - 25 moles soit environ 1 kg dont 99% au niveau osseux sous forme de cristaux d’hydroxyapatite = pool MOBILISABLE
• 0,9% au niveau des tissus mous
• 0,1% au niveau des liquides extra cellulaires (sang et liquide interstitiel) : pool ECHANGEABLE
⚠ calcémie totale : 2,2 mmol/L à 2,6 mmol/L
→ 50% sous forme ionisée, forme libre : actif, soumis à la régulation hormonale et dépendant du pH sanguin (pH acide ↔ charges positives sur l’albumine donc libération de Ca2+)
→ 45% de ce calcium est lié aux protéines (albumine +++) : totalement inerte, inactif biologiquement
→ 5% complexé à d’autres sels (phosphates, carbonates)
• PHOSPHORE : • 85% au niveau de l'os sous forme de cristaux d'hydroxyapatite • 14% au niveau des tissus mous • 1% de ce phosphore est au niveau des liquides extracellulaires : sang et liquide interstitiel → phosphore inorganique : 90% du phosphore sanguin, libre ⚠ concentration sanguine comprise entre 0,8 et 1,4 mmol/L → phosphore organique (sous forme d'ATP circulant, de phospholipides)
✯ concentration plasmatique
• CALCIUM IONISE 1,1-1,3 mM = fraction biologiquement active et contrôlée par voie hormonale
CALCEMIE (calcium total) = 2,2-2,6 mmol/L (88-104 mgl/L)
→ concentration cytosolique Ca2+ ≈ 100 nmol/L
→ gradient chimique en faveur de l’entrée de Ca2+ dans la cellules via les canaux calciques
→ Ca2+ intracellulaire (associé à la membrane des mitochondries, RE) : libération impliquée dans les transductions de signaux
→ 9% complexé, 41% lié aux protéines plasmatiques (albumine, globuline): biologiquement inactif, pas de diffusion, pas d’excrétion
→ variation de la [Ca2+] libre en fonction de la protéinurie et du pH
• PHOSPHORE : 1,3 mM +/- 50% (35 mg/L) - 1% de ce phosphore est au niveau des liquides extra cellulaires : sang et liquide interstitiel Le corps humaine contient environ 0,5 kg de P : 85% au niveau osseux sous forme de cristaux d'hydroxyapatite. - 14% de ce phosphore est réparti au niveau des tissus mous
☞ 2 formes existent, sous PO4 dans l’organisme
→ phosphate inorganique
- 90% libre = 0,8-1,4 mmol/L (25-45 mg/L) = phosphate ionisé ou complexé avec des cations
- 10-15% lié aux protéines
→ phosphate organique : phospholipides, esters, 85 mg/L
✯ [extracellulaire]/([intracellulaire]
CALCIUM : 10^4-10^5
PHOSPHORE : 10
Rôles du calcium ? du phosphate ?
CALCIUM
- rôle structural : constitution de la trame minérale osseuse hydroxyapatite (calcium osseux = 99%)
- rôle neuromusculaire : transmission de l’influx nerveux : contrôle de l’excitabilité, libération de neurotransmetteurs, initiation de contraction musculaire
- second messager intracellulaire : transcription, méiose, prolifération, apoptose
- cofacteur enzymatique : coagulation sanguine, régulation de certaines enzymes
PHOSPHORE
- rôle structural (formation de la trame osseuse) : hydroxyapatite
- régulation enzymatique : enzyme du métabolisme énergétique
- composition de molécules biologiques indispensables:
→ stockage d’énergie : ATP
→ constitution de phosphocréatinine, phospholipides; acides nucléiques
- pouvoir tampon (H2PO4- ↔ HPO4 2-) : équilibre acide/base
⚠ Homéostasie phosphocalcique
-maintien de la concentration sanguine du calcium ionisé dans des limites étroites
- leurs métabolismes sont étroitement liés du fait de la grande insolubilité du phosphate tricalcique
→ rôle hormonal qui porte à la fois sur l’entrée intestinale et la sortie rénale
Squelette : réserve rapidement mobilisable de calcium et phosphate
Contrainte : la régulation des entrées et des sorties de calcium et de phosphore doit permettre le maintien de l’homéostasie phosphocalcique mais aussi la minéralisation optimale du squelette
3 sites de régulation
- à moyen et long terme : intestin, os
- à court terme : reins
3 hormones :
• PTH
• Vitamine D3
• Calcitonine
Calcium : entrées et sorties ?
- mécanismes
- influence de l’apport alimentaire
- besoins journaliers
- facteurs influençant l’absorption de calcium
- élimination du calcium
✯ Entrées de calcium
- alimentation (majorité apporté par alimentation) : 25 mmol/24h = 1 g
↪ produits laitiers, poisson, fèves de soja, chou frisé, épinard
Absorption par 2 mécanismes
→ mécanisme actif : flux transcellulaire actif (important dans le duodénum) :
- canal échangeur Ca2+/Na+ au niveau de la lumière de l’entérocyte (TRPVS)
- Fixation à la Calbindine : transport au pôle basolatéral
- Passage dans le sang par ATPase Ca2+-dépendant
→ mécanisme passif : flux paracellulaire passif : présent tout au long de l’intestin grêle, à travers les entérocytes, non ATP-dépendant
☞ sécrétion ou absorption (flux passif dépend du rapport interstitielle/extracellulaire)
⚠ Influence des apports alimentaires sur l’absorption intestinale de calcium
- sécrétion passive si apport < 5 mmol, 200 mg (car excrétion urinaire de 200 mg/jour)
- absorption active si apport > 5 mmol, 200 mg
- à partir d’un certain seuil, absorption passive
Besoins journaliers = 800 à 1000 mg pour un adulte et augmentent chez les adolescents, personnes âgées et femmes enceintes.
⚠ Facteurs influençant l’absorption intestinale du calcium
+ Ca2+ absorbable
+ vitamine D
+ sucre
+ régime pauvre en phosphate ↑ absorption de Ca2+
+ acidité : si H+ se complexe, alors ↑ de Ca2+ absorbable
- substances qui complexent le calcium (oxalate dans l’oseille, rhubarbe, noix ; fibres alimentaires)
- alcoolisme chronique
- pathologies intestinales et vieillesse ↓ absorption Ca2+
Régulation hormonale de l’absorption transcellulaire :
+ calcitriol et oestrogènes la stimulent
- les excès de glucocorticoïdes, et de T3, T4 la diminuent
✯ Élimination de Calcium
- essentiellement fécale et minoritairement urinaire :
- peau : 0,3 mmol/24h
- selles : 20 mmol/24h ≈ 0,8 g
- urines : 5 mmol/24h = 0,2 g
Filtration journalière : 250 mmol (10g)
Excrétion rénale : 5 mmol/jour (200 mg/jour)
- au niveau urinaire : calcium ionisé librement filtré par le glomérule, réabsorbé par les canaux calciques tout le long du tubule (98% du calcium filtré va être réabsorbé) et sécrétion.
La réabsorption se fait majoritairement au niveau du TCP et il n’y a pas de Tmax.
Réabsorption : 96-99%
→ 65% TCP (flux passif para cellulaire)
→ 20% : branche large ascendante de Henlé (flux para cellulaire : le moteur du déplacement de Ca2+ est le potentiel transépithélial créé par la rétro diffusion du K+ par ROMK : excrétion de K+)
→ 15% : TCD (canal au niveau de la membrane apicale, liaison intracellulaire à la calbindine puis échangeur Na+/Ca2+ à la membrane basolatérale)
Elle est régulée par
- la PTH qui ↑ le nombre de canaux calciques
- et par la calcitonine qui diminue la réabsorption du calcium.
Entrées et sorties du phosphore sur 24 h
Alimentation: 1g
Selles : 300 mg
Urines : 700 mg
Distribution corporelle : 600 g (phosphate inorganique = 0,8-1,4 mmol/L ou 25-45 mg/L)
- Hydroxyapatite : 85% ↔ Plasma : 1% ↔ Tissus mous : 14%
- Plasma ↔ Urines : 700 mg
Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins et des os
✯ Absorption intestinale des phosphates régulée par
- la disponibilité (si régime riche, transport passif paracellulaire possible)
• besoins journaliers : 800 mg pour un adulte : ↑ chez l’adolescent, personnes âgées et femmes enceintes
• majorité apporté par l’alimentation
- l’absorption intestinale du phosphore peut être :
• passive : basée sur un gradient de concentration
• active : basé sur une ATPase P/Mg2+ dépendant
→ le calcitriol (vit D3) qui stimule le transport actif transcellulaire (ATPase P/Mg2+ dépendant)
☞ D’habitude les apports alimentaires en phosphate sont largement en excès par rapport aux besoins.
✯ Elimination URINAIRE du phosphate
- majoritairement rénale avec Tmax
☞ présence de Tmax : capacité limitée de réabsorption du phosphate urinaire. SI cette capacité est dépassée, le phosphate en plus sera éliminé dans les urines, donc une phosphaturie élevée est souvent retrouvée dans une phosphatémie élevée.
- Filtration journalière : 170 mmol (5g)
- Réabsorption (TCP : co-transport Na+/phosphate, 2 transporteurs : NPT2a électrogène, NPT2c est électroneutre) : 80-90%
- Excrétion urinaire ≈ 20 mmol/jour (700 mg/jour)
Calcium et phosphate : mouvements dans l’os ?
CALCIUM Echanges de calcium : -plasma ↔ tube digestif -formation osseuse ↔ résorption osseuse -filtration glomérulaire ↔ réabsorption
☞ régulation hormonale au niveau du tube digestif, du rein et des os
Pools calciques
- Os : 25 000 mmol dont 100 mmol rapidement échangeable
- liquide extracellulaire : 25,5 mmol
- plasma : 9,0 mmol
Durée d’un cycle = 3 mois
☞ RANK Ligand est un médiateur de la formation, fonction et survie des ostéoclastes
Remodelage osseux : 300 mg/jour
• accrétion : calcium, phosphate → os
1) Les ostéoblastes assurent la synthèse de la trame protéique (composée pour 90% de collagène de type I)
2) Les ostéoblastes minéralisent la trame protéique. Ils sécrètent des phosphatases alcalines (cela libère des phosphates des esters phosphoriques). Formation des cristaux d’hydroxyapatite.
• résorption : os → calcium, phosphate
- acidification : libération de calcium et des phosphates
- libération d’enzymes lysosomiales de type cathepsines, hydrobases, etc… → dégradation de la trame protéique
Evolution de la masse osseuse au cours de la vie
Pic de masse ou capital osseux entre 25 et 40 ans
A partir de 40 ans : ↓ 0,2 à 0,3%
A partir de 50 ans : ↓ 2 à 4%
Hyperparathyroïdie secondaire vers 55 ans
☞ seuil de fracture vers 60 ans
Régulation hormonale du métabolisme phosphocalcique.
- quelles hormones ?
- rôle ?
Au niveau ...
• de l'os?
• du rein ?
• de l'intestin ?
• parathyroïdes ?
- régulation ?
- mode d'action ?- PTH
- calcitonine
- FGF23
✯ parathormone PTH
• rôle
-↑ calcémie et ↓ phosphatémie
• os
- ↑ résorption osseuse : ↑ [Ca2+] et [P]
- stimule la résorption ostéoclastique et stimule les ostéocytes
• rein
- ↑ réabsorption tubulaire Ca2+ via ↑ canaux calciques
- ↓ réabsorption phosphates via ↓ transporteurs P/Na+ dépendants
- ↑ calcitriol par (+) α1-hydroxylase
• intestin
- ↑ absorption Ca2+ et P par ↑ vitamine D : indirecte via action du rein
• parathyroïde
- lieu de synthèse (récepteurs au Ca2+)
• régulation (+) par ↓ Ca2+ ionisé (-) par vit D et ↑ Ca2+ ionisé pas de régulation directe via la phosphatémie • mode d'action PTH cible l'os et le rein ☞ sur les ostéoblastes de l'os Action différente en fonction de la dose
- ligand d’un RCPG/Gs : ↑ AMPc (marqueur important) = ↑ l’expression de RANK-L
- ligand d’un RCPG/Gq : (+) PKC→ MAPK : prolifération des ostéoblastes + sécrétion de M-CSF
☞ rein :
- ligand d’un RCPG/Gs : ↑ AMPc (marqueur important)
= La PTH active la machinerie de la réabsorption de calcium dans les cellules principales du tube contourné distal TCD
= La PTH provoque l’internalisation du transporteur de phosphate NPT2a. Cela entraîne une augmentation de la phosphaturie et une diminution de la phosphatémie. Dans le plasma, la calcémie augmente et la phosphatémie diminue plus de Ca2+libre
✯ Calcitriol (vitamine D3)
• rôle
- ostéoformation
Le calcitriol ↑ l’absorption de Ca2+et de Pi dans l’intestin et réabsorption de Ca2+dans le rein. Ensuite, le calcitriol favorise l’utilisation de ces éléments pour la minéralisation osseuse
• os - ↑ résorption osseuse (car ↑ différenciation des ostéoclastes) : permet le remodelage osseux • rein
- vitamine D2 → vitamine D3 par l’alpha 1 hydroxylase (synthèse)
- Aucune action
• intestin Augmente la synthèse des calbindines et absorption intestinale du calcium (en association avec la vit K2)
- ↑ absorption Ca2+
- ↑ absorption phosphates
• parathyroïde Inhibe la sécrétion de PTH
- Action directe : le calcitriol inhibe la synthèse de l’ARNm de la PTH → rétrocontrôle négatif (réaction à long terme)
- Action indirecte: élévation Calcémie
• régulation Rétrocontrôle • mode d'action Agit via récepteurs nucléaire : le VDR qui permet de réguler l'expression des gènes • VDR + RXR (vitamine A) • Régule transcription génique
✯ Calcitonine
• rôle
↓ calcémie : permet de lutter contre toute hypercalcémie
NB : marqueur spécifique du cancer médullaire de la thyroïde
• os Action inhibitrice directe sur les ostéoclastes - ↓ résorption osseuse donc ↓ de la libération de calcium • rein Action inhibitrice sur la réabsorption tubulaire du calcium et du phosphate - ↓ réabsorption Ca2+ donc ↑ excrétion de Ca2+ - ↓ réabsorption P - inhibition de α1-hydroxylase • intestin - ↓ absorption Ca2+ et P par ↓ vit D : indirect (inhibition de l' α1 hydroxylase) • parathyroïde ø - synthèse au niveau des cellules C = cellules parafolliculaires • régulation (+) par ↑ Ca2+ ionisé (-) par ↓ Ca2+ ionisé Le calcium extracellulaire agit par l’intermédiaire de récepteurs au calcium appelés CaSR, calcium sensing receptors.
En dehors du calcium ionisé, Ca2+, certaines hormones peuvent augmenter la sécrétion de calcitonine :
• les catécholamines par effet ß
• le glucagon
• la gastrine
• la cholécystokinine
qui agissent en augmentant la concentration d’AMPc dans les cellules parafolliculaires.
• mode d'action La seule hormone qui agit directement sur l'ostéoclaste d'une manière importante, mais transitoire (via ses récepteurs spécifiques). Considéré comme "antagoniste" de la PTH.
RCPG/Gs → AMPc
RCPG/Gq → PLC → Ca2+
✯ FGF23 (protéine appartenant à la famille des facteurs de croissances des fibroblastes)
• rôle
↓ phosphatémie
• os
--
• rein
- ↓ réabsorption P
- ↓ α1 hydroxylase
• intestin - ↓ absorption Ca2+ et P par ↓ vitamine D : indirect • parathyroïde -- • régulation (+) par vitamine D • mode d'action Se lie aux récepteurs aux FGF, à l'aide du cofacteur Klotho
CALCITRIOL
- synthèse ? transport?
- propriétés?
- rôles ?
- dérivé de la vitamine D
- essentiel pour assurer une minéralisation osseuse correcte
- apports alimentaires (exogènes) = 30%
- cutanés (endogènes = 80%)
→ absorbée dans l’intestin grêle et stockée dans le tissu adipeux et le foie
→ substance liposoluble
→ protéine de transport : Vitamine D Binding Globuline (Protein), DBG (DBP)
Calcitriol favorise
→ l’absorption du calcium dans l’intestin en augmentant
• l’expression du canal calcique (TRPV6)
• l’expression de calbindine
• l’expression de la Ca-ATPase basolatérale
• l’expression du transporteur des phosphates dans le jéjunum : NPT2b (qui est un co-transporteur sodium–phosphate favorisant l’entrée de phosphate dans l’entérocyte)
→ la réabsorption de calcium dans le rein (TCD) en augmentant :
- l’expression du canal calcique
- expression de la calbindine
- expression de la Ca-ATPase basolatérale
(pas d’effet sur le phosphate)
→ minéralisation de l’os et du cartilage
- augmente les concentrations plasmatiques en calcium et phosphates
- active les ostéoblastes
- stimule la sécrétion par les ostéoblastes de facteurs locaux tels que l’IGF et la PGE2
PTH
- glandes parathyroïdienne
- une seule chaîne
- sensible à l’oxydation et aux enzymes du tube digestif, donc non utilisable per os
- hormone fragile, la demie-vie est courte (5 mins)
✯ Synthèse de la PTH
- gène PTH (chromosome 11)
→ ARNm PTH après transcription
→ Pré-pro-PTH (115 aa après traduction et localisation dans le réticulum endosplasmique par la séquence signal)
→ Pro-PTH (90 aa, après clivage de la séquence signal)
→ PTH (84 aa, maturation dans l’appareil de Golgi, sous l’action de la convertase tyrosine like)
→ Stockage dans des granules sécrétoires
↪ Clivage par la cathepsine B Ca2+-dépendante, dans la glande parathyroïde : Fragments C-terminaux inactifs + PTH intacte 1-84 active
↪ Clivage de la PTH intacte 1-84 active dans le foie et le rein en PTH 1-34 active et en fragments C-terminaux inactifs
✯ Actions de la PTH
- maintenir la calcémie constante en luttant contre toute hypocalcémie
- deux cibles : os et rein
1) OS
☞ favorise la résorption osseuse et par conséquent augmente la calcémie et la phosphatémie
Action tissulaire :
↪ sur les ostéoblastes : qui sécrètent M-CSF et RANKL
↪ multiplication et différenciation des précurseurs en ostéoclastes
↪ Résorption de la matrice osseuse en Ca2+ + PO4 3-
Action cellulaire :
↪ stimulation de Gs + Gq
↪ Gs : ↑ cAMP ↔ + PKA ↔ transcription de facteurs d’activations et de gènes d’expression ↔ production de M-CSF, OPG (ostéoprotégérine) et de RANK (précurseurs → ostéoclastes)
↪ Gq : ↑ directe de Ca2+ intracellulaire et voie PKC ↔ MAPK ↔ prolifération cellulaire
2) REIN
☞ réabsorption rénale du calcium dans les cellules principales du TCD
↪ stimulation GαS ↔ (+) AC ↔ ↑ [APMc] ↔ + PKA ↔ ↑ expression de canaux Ca2+ au niveau de la lumière tubulaire
☞ inhibition de la réabsorption rénale du phosphate
La PTH provoque l’internalisation du transporteur de phosphate NPT2a
↔ ↑ phosphaturie et ↓ phosphatémie
↔ dans le plasma : calcémie ↑ et phsophatémie ↓ donc ↑ Ca2+ libre
✯ Régulation de la sécrétion et de la synthèse de PTH : 2 types de régulation :
- à court terme : sécrétion
- long terme : synthèse
La sécrétion et la synthèse de PTH
- stimulées par hypocalcémie
→ hypocalcémie chronique : transcription ++
→ hypocalcémie aigue :
• ↑ convertase trypsine like (Pro-PTH → PTH)
• ↑ stockage dans des granules sécrétoires
• ↓ du clivage par la cathepsine B Ca2+ dépendante
- inhibées par calcitriol et calcémie
→ calcémie perçue par le récepteur membranaire
↪ cascade PLC → IP3 → libération de Ca2+ du réticulum endoplasmique → PLA2 → métabolites de l’acide arachidonique inhibent la sécrétion de PTH (réactions à court terme)
+ et augmente l’expression des récepteurs pour le calcitriol (réaction à long terme)
↪ calcémie inhibe la croissance de la glande parathyroïde. Par contre, l’hypocalcémie enlève cette inhibition et favorise la croissance ↔ ↑ PTH (réaction à long terme)
→ calcitriol (vitamine D) : inhibe la synthèse de PTH (réaction à long terme)
Différences entre calcitriol (vitamine D) et PTH
- régulation de différents paramètres
→ calcitriol ↔ ostéoformation
- ↑ absorption de Ca2+ et de phosphate inorganique (expression ↑ de NPT2b) dans l’intestin et réabsorption dans le rein.
- favorise l’utilisation de ces éléments pour la minéralisation osseuse
→ PTH ↔ calcémie
- augmente la réabsorption de Ca2+ dans le rein (comme le calcitriol) mais favorise la résorption osseuse.
- diminue la réabsorption de phosphate inorganique (internalisation de NPT2b) ↔ ↓ phosphatée et augmente la [Ca2+] libre plasmatique
Calcitonine
- antagoniste pur de la PTH : lutte contre toute hypercalcémie
- Permet de lutter contre toute hypercalcémie
- sécrétée par les cellules C (cellules parafolliculaires) de la thyroïde
- polypeptide composée d’une seule chaîne avec un pont bisulfure
- demi-vie < 15 mins
- sites de gradation : rein et foie
→ action inhibitrice directe sur les ostéoclastes ↔ diminution de la libération du calcium et du phosphate à partir de l’os (garde la minéralisation des os)
→ action inhibitrice sur la réabsorption tubulaire du calcium et du phosphate
Résultat : diminution de la calcémie et de la phosphatée
(EI : hypocalcémie)
Les récepteurs : membranaires couplés aux protéines G
Les seconds messagers : AMPc et PLC → Ca2+
SYNTHESE DE LA CALCITONINE
- hypercalcémie favorise la sécrétion (à court terme) et la synthèse (à long terme) de la calcitonine : stimulation de la transcription du gène de la calcitonine (chromosome 11)
- hormones gastro-intestinales (surtout la GIP) stimulent la sécrétion de la calcitonine (rôle en période post-prandiale) : favorise la minéralisation des os et permet une normalisation de la calcémie
Le calcium extracellulaire agit par l’intermédiaire de récepteurs au calcium appelés CaSR, calcium sensing receptors.
En dehors du calcium ionisé, Ca2+, certaines hormones peuvent augmenter la sécrétion de calcitonine : les catécholamines par effet ß, le glucagon, la gastrine, la cholécystokinine qui agissent en augmentant la concentration d’AMPc dans les cellules parafolliculaires.
NB : La calcitonine est synthétisée sous forme d’un précurseur plus long (pré-pro-calcitonine) comme la PTH.
La partie pré-pro est la même que pour un autre peptide, le CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide).
Le CGRP est exprimé dans des neurones du SNC et du SNP. C’est notamment un puissant vasodilatateur.
