IV- 43 Hypercalcémie

Question 1

Hypercalcémie : étiologie et clinique ?

Answer 1

→ étiologie : les deux premières causes (90%) sont

• hyperparathyroïdie
• cancers = néoplasie (lyse osseuse par différents facteurs libérés par les cellules cancéreuses)
• traitement par lithium
• intoxication vitamine A

☞ Signes cliniques :

• Ils dépendent du niveau de l’hypercalcémie (hyperCa) et de sa vitesse d’installation
• Ne sont pas forcément tous présents en même temps
• Souvent une hyperCa est cliniquement silencieuse: dans 50% des cas “découverte fortuite” lors d’un bilan biologique
• Sont liés au rôle du Ca dans les phénomènes d’excitation-contraction

→ symptômes cliniques :
• signes digestifs (nausées, vomissements, constipation par ↓ de la motilité intestinale)
• signes neurologiques/ neuropsychiques peu spécifiques (anxiété, dépression, somnolence, léthargie, céphalée voire confusion, coma)
• signes cardiovasculaires (rôle-clé dans la dépolarisation de la cellule cardiaque : intervalle QT raccourci. Contraction des CML des artères : HTA)
• signes neuro-musculaires (asthénie physique, hypotonie musculaire)
• Signes rénaux : pour hyperCa chronique ⚠ :
-lithiase rénale possible
-dépôts de Ca dans la médullaire rénale : néphrocalcinose ⇒ ↓ du pouvoir de concentration-dilution ⇒ polyurie-polydipsie
- ↓ de la réabsorption du Na au niveau de la BAHH : perte de sel et d’eau-au total : risque de déshydratation et d’IRA ou d’IRC

Des manifestations osseuses peuvent apparaître.

Question 2

Hypercalcémie : définition et physiopathologie ?

Answer 2

DEFINITION
- la calcémie est normale jusqu’à 2,6 mmol/L (104 mg/L) ; au-delà de cette valeur, on parle d’hypercalcémie après confirmation par un second dosage.

L’hypercalcémie est une anomalie biologique fréquente dont il faut savoir distinguer:
• l’hypecalcémie vraie avec élévation du calcium libre ionisé
• la fausse hypercalcémie due à une augmentation de la fraction liée aux protéines (albumines, globines)

Il existe 2 types d’hypercalcémies : aigue et chronique

Il existe différents stades d’hypercalcémie :
• hypercaclémie légère asymtomatique
Ca2+ > 2,65 mmol/L (106 mg/L) lors de 2 mesures successives ou si elle dépasse 2,75 mmol/L (110 mmg/L) à la première mesure

 •  hypercalcémie modérée symptomatique  Ca2+ > 3 mol/L (120 mg/L)

 •  hypercaclémie sévère  Caé+ > 3,5 mmol/L (140 mg/L)

L’expression clinique des hypercaclémies est très variables : elle dépend du niveau de l’hypercalcémie et de sa vitesse d’installation/
10% des hypercalcémies sont asymptomatiques.

Lorsqu’elle est symptomatique, l’hypercalcémie est une URGENCE médicale dont le degré de sévérité est fonction de la gravité du retentissement clinique.

PHYSIOPATHOLOGIE
L’hypercalcémie survient quand l’entrée de calcium dans la circulation dépasse les sorties.

Question 3

Complications de l’hypercalcémie

Answer 3

L’hypercalcémie aigue de survenue rapide ou > 3 mmol/L (120 mg/L) est une URGENCE pouvant entraîner des

• troubles du rythme cardiaque (↓ QT)
• troubles neuropsychiques pouvant mener au coma

L’hypercalcémie chronique peut entraîner une
• lithiase urinaire
• néphrocalcinose
→ notamment quand elle s’accompagne d’une hypercalciurie.

Question 4

Etiologies d’une hypercalcémie

Answer 4

→ HYPERPARATHYROIDIE : 40%

→ PATHOLOGIE NEOPLASIQUE : 50%

• hypercalcémie d’installation récent
• importante d’emblée (> 3,0 mmol/L)
• rapidement évolutive

Elles sont le plus souvent liées à des métastases osseuses du cancer du sein, de la prostate, des bronches ou du rein ou parfois à des maladies hématologiques : lymphome, myélome.
Le mécanisme de l’hypocalcémie serait double
• ostéolyse majeure par dissémination de métastases ostéolytiques et leur sécrétion de facteurs protéolytiques locaux : prostaglandines de type Y, TNF ou encore syndrome “paranéoplasique”
☞ calcémie ↑ et calciurie ↑
☞ phosphatémie ↑ ou N
Hypercalcémie souvent symptomatique en raison de leur rapidité d’installation

 •  ostéolyse induite par des facteurs humoraux circulants, sécrétés à distance : PTH, calcitriol, PTHrp  →  PTHrp = peptide qui a une homologie de structure avec la PTH = stimulent les récepteurs de la PTH donc stimule les actions de la PTH (sauf sur la 1 α hydroxylase ⚠) ☞ calcémie ↑↑, calciurie N ou ↑ ☞ phosphatémie ↓ ⚠  ☞ 1-25 (OH)2-D ↓ ⚠   NB : la PTH-rp n’est pas dosée par les techniques mesurant la PTH. Dosage spécifique possible

 •  soit des deux cas associés précédemment décrits 

☞ Hémopathies

• Myélome multiple
• Hypercalcémie humorale maligne : hyeprcalcémie est liée à l’existence d’une tumeur maligne libérant un facteur hypecalcémiant, l’hormone peptidique PTHrp, dans la circulation générale.
• Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

→ Autres (moins de 10%) = non associée à un cancer
- beaucoup plus rares : liées à une ↑ de l’absorption intestinale de Ca ou un défaut de son élimination urinaire

✯ MEDICAMENTS
- Prise excessive de carbonate de calcium VO : “syndrome du buveur de lait” : utilisé pour traiter l’ostéoporose, la dyspepsie ou l’hyperphosphatémie de l’IRC
NB : Devenu rarissime depuis l’avènement des inhibiteurs de la pompe à protons, il résultait du traitement de l’ulcère gastroduodénal par l’ingestion massive de sels alcalins de calcium ou de lait, responsable, dans la forme chronique, du syndrome de Burnett et de certaines formes aiguës d’hypercalcémie
- Hypervitaminose A par prise de rétinoïdes
- Lithium ; augmentation de la sécrétion de PTH par augmentation du point d’équilibre du calcium (action directe sur les parathyroïdes) + ↑ résorption tubulaire du Ca.
- Diurétiques thiazidiques : augmentation de la réabsorption tubulaire rénale de calcium et donc ↓ de l’élimination urinaire de Ca (calcémie avec ↓ calciurie)
- Hypervitaminose D exogène (rare) : provoquant une hypercalcémie par augmentation de l’absorption intestinale

✯ GRANULOMATOSE (sarcoïdose +++, tuberculose, lèpre)
- Hypercalcémie avec normophosphatémie
Les macrophages des granules présentent une activité α1 hydroxylase : production extrarénale par le granulome de 1,25 dihydroxyvitamine D3, non soumise à une régulation physiologique.

✯ CAUSES ENDOCRINIENNES

• hyperthyroïdie : hypercalcémie modérée par augmentation de la résorption osseuse (sujet âgé +++)
• Insuffisance surrénalienne rare

✯ CAUSE GENETIQUE
Hypercacémie hypocalciurique familiale

✯ IMMOBILISATION PROLONGEE
Diminution de l’ostéosynthèse se traduisant par une hypercalciurie ++ et une hypercalcémie
Régression dans les 6 mois suivants après reprise de la verticalisation.

✯ IRC
Elle accompagne d’une hypocalcémie précoce, toutefois, elle peut être responsable d’hypercalcémie par une
- hyperparathyroïdie secondaire puis tertiaire
- utilisation de carbonate de calcium à forte dose (chélateur du phosphore)

Question 5

Signes cliniques d’une hypercalcémie AIGUE? CHRONIQUE ?

Answer 5

Les signes d’hypocalcémie sont très variés dans leur gravité et dans leur présentation.
De façon générale, les signes cliniques sont d’autant plus sévères et fréquents que l’hypercalcémie est d’installation rapide et/ou qu’elle est élevée.
Dans certains cas, les signes cliniques d’hypocalcémie sont parfois en second plan par rapport aux signes de la maladie causale.

HYPERCALCEMIE AIGUE
→ Signes cliniques de l’hypercalcémie symptomatique
• Signes généraux
- asthénie générale
- amaigrissement avec DEC (diminution de la résorption tubulaire de calcium)
- fièvre

 •  Signe rénaux

• syndrome polyuro-polydipsique : diabète insipide néphrogénique
• IRAF : vasoconstriction rénale et contraction volumique par perte d’eau et de sodium• Signes digestifs
• anorexie
• constipation
• nausées, vomissements +++ quand calcémie > 3 mmol/L
• douleurs épigastriques• Signes neuropsychiques
• apathie (inertie)
• somnolence
• déficits cognitifs et troubles de l’humeur peu spécifiques• Signes cardiovasculaires
• hypertension artérielle
• raccourcissement de l’espace QT et du segment ST à l’ECG
• troubles du rythme : tachycardie, extrasystole ventriculaire, fibrillation ventriculaire.
• troubles de la conduction: BAV

             → Signes cliniques de l'hypercalcémie majeure    •  Signe rénaux

• déshydratation avec risque d’ insuffisance rénale
• fièvre accompagné d’une obnubilation• signes digetsifs
• douleurs abdominales
• vomissements• signes cardiovasculaires
• troubles du rythme et de la conduction cardiaque• Signe sneuropsyhiques
• Altération de la conscience : confusion voire coma

Si elle dépasse 140 mg/L (N : 88-104 mg - 2,2- 2,6 mmol/L) le risque vital est immédiat (par coma ou arrêt cardiaque)

HYPERCALCEMIE CHRONIQUE
• signes rénaux
- lithiques rénales : secondaire à une hyperparathyroïdie primitive ++++ et à une hypercalcémie prolongée
- néphrocalcinose
- IRC: hyper calciurie prolongée avec dépôts tubule-interstitiels de calcium

 •  signes cardiovasculaires :  - présence de dépôts calciques dans les artères coronaires

 •  signes osseux

• présents dans les formes anciennes
• douleurs osseuses diffuses, diminéralisation
• ostéite fibreuse kystique

Question 6

Diagnostic d’hypercalcémie

Answer 6

BIOLOGIE
1) Diagnostic positif : confirmer l’hypercalcémie
Calcémie ionisée et totale : ↑

2) Diagnostique étioloique
2 causes = 90% des cas d’hyperCa :
• HyperCa d’origine parathyroïdienne : PTH ↑ ou N (inappropriée)
• HyperCa des affections malignes ou cause rare : ↓ PTH (appropriée)

→ Calciurie des 24h : augmentée
Augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium au niveau de l’anse de Henlé

→ Dosage de la parathormone plasmatique
• Normale ou élevée : hypercalcémie PTH dépendante
- hyperparathyroïdie primaire
- hyperparathyroïdie secondaire, tertiaire
- hyperparathyroïdie hypocalciurique familiale bénigne
- traitement par lithium

 •  Basse : hypercalcémie PTH indépendante 

• néoplasme hypercalcémie humorale maligne, métastases ostéolytiques, myélome
• excès de 1,25 OH2D (calcitriol)
• hyperthyroïdie, immobilisation, intoxication vitamine A, traitement par la vitamine A

→ Hypophosphatémie
→ Phosphaturie
→ Créatinurie des 24h
→ NFS + plaquette
→ VS, CRP
→ Electrophorèse des protéines sériques + immunofixation par le dosage pondéral des Ig et réalisation d’une immunofixaxtion des protides urinaires.
→ Dosage de la 25 OH D3 (diagnostic étiologique)

⚠ Hypercalcémie majeure

• Calcémie > 3,5 mmol/L
• DEC : hyperprotidémie + hématocrite augmentée
• alcalose métabolique hyperchloréique
• hypokaliémie

PARACLINQIUE

• radiographie du thorax
• échographie de la région des parathyrïdes
• recherche d’ostéolyse : TDM
• scintigraphie SestaMIBI
• ECG en urgence en vas d’hypercalémie majeure ou de traitement potentialisant (digitalique) : rechercher un raccourcissement de l’espace QT.

Question 7

Traitement de l’hypercalcémie ?

Traitement de l’hypercalcémie maligne ?

Answer 7

Il dépend de l’étiologie et du niveau de l’hypercalcémie
L’objectif est d’abaisser la calcémie et de commencer le traitement étiologique quand cela est possible.
Arrêter les traitements potentialisateurs : digitaliques, alcalins, calcium, vitamine D, diurétiques, lithium.

Traitement médicamenteux
Il consiste à augmenter l’excrétion urinaire du calcium à réduire la résorption osseuse ou à diminuer l’absorption intestinale de calcium
• biphosphonates
ce sont des inhibiteurs de la résorption osseuse, ils sont donc hypocalcémiants
→ indiqués le plus souvent dans les hypercalcémies paranéoplasiques +++

 •  calcimimétiques (cinacalcet) Ce sont de modulateurs allostériques du récepteur sensible au calcium freinant la sécrétion de la parathormone :  → hypercalcémie des carcinomes parathyroïdiens → hyperparathyroïdies primaires non accessibles par le traitement chirurgical → hyperparathyroïdie secondaire de l'insuffisance rénale 

⚠ HYPERCALCEMIE MALIGNE
C’est une urgence médicale nécessitant une prise en charge en soins intensifs car risque de coma, de collapsus voire d’arrêt cardiaque.
• perfusion IV pour équilibration hydroélectrolytique
Sérum salé isotonique : NaCl 9% 3 à 6 L par 24h (surveillance étroite de la diurèse)
• furosémide à la dose de 40 - 60 mg/j
- Utilisable en cas d’ insuffisance rénale fonctionnelle ou d’IC
- CI si présence de protéines monoclonales urinaires : risque de tubulopathies
• blocage de la résorption osseuse
Biphosphonates (zolédronate, pamidronate, clodronate) en IV immédiate (action durable)
Calcitonine injectable (tolérance médiocre)
• corticothérapie par voie IV pour les calcémies causées par les myélomes ou les hémopathies
• si le pronostic vital est engagé : EER → dialyse péritonéale ou hémodialyse

SURVEILLANCE

• clinique : évaluation de la conscience (confusion, troubles de la vigilance), de la déshydratation
• paraclinqiue : recherche d’anomalies à l’ECG

Question 8

Stratégie thérapeutique / hypercalcémie ?

Answer 8

HYPERCALCEMIE MODEREE < 3 mmol/L : asymptomatique
→ Hydratation large
→ Recherche étiologique et traitement spécifique de la maladie causale
→ Si hypervitaminose D endogène : prednisone 10-20 mg/j

→ Eviter l’aggravation de l’hypercalcémie

• boissons abondantes
• éviter le repos prolongé au lit et l’inactivité
• apports calciques < 1000 mg/j
• éviter les traitements par diurétiques thiazidiques

HYPERCALCEMIE < 3 mol/L : symptomatique
Réhydratation avec
- perfusion de solution salée isotonique + furosémide
- calcitonine toutes les 12 heures (’administration de calcitonine n’est pratiquement plus utilisée pour traiter les hypercalcémies car l’effet est très transitoire.)
- palmidronate

HYPERCALCEMIE > 4,5 mmol/L : sévère
EER à envisager avec réhydratation en parallèle surtout si anurie associée.

Question 9

Hypercalcémie PTH- dépendante

Answer 9

Cause n°1 : hyperparathyroïdie primaire
Fréquente, le plus souvent asymptomatique
Touche la femme après 40 ans (5 fois plus que les hommes)
• Dans 90% des cas : adénome
• Dans 10% des cas : hyperplasie des 4 glandes

Signes biochimiques : découlent directement des actions de la PTH sur Ca et P
- ↑ calcémie car ↑ résorption osseuse, ↑ réabsorption rénale du Ca, ↑ absorption intestinale du Ca
- ↓ phosphatémie car ↓ réabsorption rénale du P (TRP ↓)
☞ TRP = [ 1 - ( Phosphates Urinaires X Créatinine Sérique ) / (Phosphates Sériques X Créatinine Urinaire) ] X 100
- ↑ modérée de la calciurie : ↑ de la charge filtrée mais ↑ de la réabsorption rénale
- ↑ de la 1-25-OH2-D : stimulation de la α1 hydroxylase

Et les autres cas d’augmentation de la PTH

• hyper PTH II : secondaire à une hypoCa donc pas de confusion possible. cas classique d’une IRC (hypocalcémie et hyperphosphatémie)
• hyperPTH III : stade d’IRC où finit par se développer une hypersécrétion autonome de PTH → indication opératoire formelle