II - 23 Physiologie des tissus osseux et cartilagineux

Question 1

Organisation du tissu osseux

• fonctions physiologiques ?
• types d’os ?

Answer 1

Le tissu osseux a de nombreuses fonctions physiologqiues

• rôle de “charpente” du corps humain
• protection des organes
• rôle métabolique : réservoir des sels minéraux, échanges calciques, métabolisme phosphocalcique

Il existe 3 types d’os
• os plats : rôle de protection (cerveau, cage thoracique)
• os longs : rôle de soutien mécanique permettant la locomotion et la résistance
• os courts : rôle de soutien, mécanique, résistance

L’os est compact (cortical) en périphérie et trabéculaire au centre (partie la plus remodelée et la plus lésée dans l’ostéoporose).

L’OS COMPACT

• 80% du squelette et constitue la paroi externe de toute pièce osseuse ainsi que la diaphyse des os longs
• Ses ostéons sont cylindriques (200 à 300 μm de diamètre) et centrés par un canal de Havers plus ou moins ouvert (50 μm de diamètre en moyenne) dont l’orientation est grossièrement parallèle à l’axe de la diaphyse. Ils sont reliés par des canaux transversaux de Volkmann.
• La résistance de l’os cortical dépend de plusieurs paramètres: extrinsèques (direction et vitesse d’application des contraintes exercées) ou intrinsèques (géométrie de la pièce osseuse et propriétés de la matrice minéralisée).

L’OS TRABECULAIRE

• 20% du squelette adulte
• constitué de travées en forme de plaques ou de colonnes reliées entre elles et entourées par du tissu adipeux et hématopoïétique richement vascularisé.
• travées forment un réseau tridimensionnel dont l’orientation est ajustée par les sollicitations mécaniques. L’unité de base est cette fois un hémi-ostéon en forme de croissant ouvert sur la moelle.
• représente une surface d’échange considérable avec les liquides interstitiels, avec un renouvellement plus rapide que celui de l’os cortical, jouant ainsi un rôle majeur dans l’équilibre phosphocalcique. Il participe d’autre part à la résistance aux contraintes mécaniques, notamment en compression, des épiphyses et des métaphyses des os longs et des corps vertébraux qu’il compose principalement.

Question 2

Composition du tissu osseux

Answer 2

✯CELLULES = substances fondammentales : Ostéoblastes (formation du tissu osseux par la synthèse de la matrice extra-cellulaire MEC) et ostéoclastes (dégradation du tissu osseux)

 •  Cellules ostéoprogénitrices : lignée mésenchymateuse comprenant 3 types de cellules :  ☞ cellules au repos : cellules quiescentes inactives, qui bordent la trame osseuse en monocouche ; elles sont activables par des stimuli. ☞  ostéoblastes : localisées au contact de l'os en formation, ce sont des cellules actives, elles élaborent la MEC et ont un rôle indirect dans la résorption : ce sont de futurs ostéocytes. ☞ ostéocytes : dans la matrice osseuse, ils sont en relation avec les ostéoblastes

 •  cellules de dégradation : lignée hématopoïétique = ostéoclastes  Cellules énormes multinuclées possédant de quelques noyaux à une cinquantaine de noyaux (syncytium) au niveau de leur pôle apical, capables d'adhérer à la MEC et de la dégrader.

                ✯ MATRICE : ensemble des éléments entourant les cellules

☞ fraction inorganique minérale (69%)
→ Ca2+ +++ et P +++ : cristaux d’hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2 : fixés aux fibres de collagène
→ Mg2+, Na+

☞ Organique/protéine (22%) : collagène de type I (90%), ostéocalcine (2-3%), autres collagènes, ostéonectine…

→ Collagène de type I : support de la phase minérale, permet la minéralisation de l’os : s’organise de façon périodique, avec des sites de nucléation où l’hydroxyapatite peut se déposer et former des cristaux
• marqueurs de dégradation du collagène : hydroxyproline (mais non spécifique), télopeptides C-terminal du collagène
• marqueur de synthèse : propeptides N et C-ter (libérés du procollagène)

→ Ostéocalcine : synthétisé par les ostéoblastes, permet l’initiation de la minéralisation

• il s’agit d’une marque de synthèse osseuse
• ↑ dans l’ostéoporose/ménopause

→ PAL (isoforme osseuse) : glycoprotéine membranaire des ostéoblastes et retrouvée dans la matrice osseuse : nécessaire à la minéralisation du tissu osseux
- il s’agit d’un marqueur du remodelage osseux et de la formation de l’os.
- capable d’hydrolyser des esters monophosphates à pH élevé (pH8-10) pour produire le substrat de la formation d’hydroxyapatite en diminuant en plus la quantité de ces esters qui sont des inhibiteurs de la formation d’hydroxyapatite. Cela est donc à l’origine du phénomène de la minéralisation.
Plus les cellules osseuses progressent vers la phase de minéralisation, plus elles expriment la phosphatase alcaline.

Question 3

Etapes de dégradation de la MEC

Answer 3

• Dans un BMU, le remodelage commence par une activation des cellules bordantes qui recouvrent une surface osseuse inactive. Ces cellules, sous l’action de facteurs ostéorésorbants (hormone parathyroïdienne ou PTH, vitamine D3 et prostaglandine Pg E2), en se rétractant, dégradent la couche collagénique sous-jacente et attirent par chimiotactisme les pré- ostéoclastes sur la zone osseuse ainsi exposée : c’est la phase d’ « activation ».

-fusion des pré- ostéoclastes pour devenir des ostéoclastes actifs
- adhésion la trame osseuse par utilisation d’intégrines.
- Le pôle apical qui s’attache à la matrice osseuse, possède une pompe à protons ATPasique particulière, et secrète à travers une bordure en brosse des enzymes lysosomiales et des métalloprotéases. : acidification du milieu ce qui a pour conséquence une déminéralisation/ dissolution de la phase minérale
- digestion et évacuation du contenu résultant de la dégradation de l’os au pôle apical de l’ostéoclaste → libération de Ca2+
- arrêt de la résorption et détachement de l’ostéoclaste par perte d’adhérence quand
[Ca2+ extracellulaire] = [Ca2+ intracellulaire]

La phase d’ « inversion » correspond au remplacement des ostéoclastes par des cellules mononuclées de type macrophagiques. Elles seraient responsables de la préparation au comblement de la lacune avec notamment le dépôt de la ligne cémentante au fond de celle-ci.

Puis survient le recrutement des ostéoblastes dans cette lacune qu’ils comblent en apposant une nouvelle matrice organique, le tissu ostéoïde, qui sera ensuite minéralisé: c’est la phase de « formation ». Vient enfin une phase de « quiescence » pendant laquelle la minéralisation secondaire de la matrice est parachevée. Cette étape correspond à une accumulation de minéral dans la matrice indépendamment des cellules osseuses avec un rôle fondamental dans la résistance mécanique des os.

Question 4

Remodelage osseux : étapes? contrôle ?

Answer 4

-constant afin de s’adapter aux contraintes mécaniques et hormonales.
→ trois principales fonctions
- réguler l’équilibre minéral (homéostasie du calcium et du phosphate)
- mécanisme d’adaptation du squelette à son environnement mécanique, réduisant ainsi le risque de fracture
- mécanisme de renouvellement tissulaire et de réparation des dommages osseux créés notamment lors des contraintes cycliques.

-processus dynamique et continu

Le remodelage osseux est le résultat de l’activité de multiples équipes cellulaires appelées BMU (Basal Multicellular Unit), au sein desquelles agissent de manière séquentielle et couplée dans le temps et l’espace les ostéoclastes qui résorbent l’os ancien puis les ostéoblastes qui apposent une matrice ostéoïde qui se minéralisera.

Chez l’adulte, le nombre d’unités actives à un instant donné est d’environ 1 million.
→ Dans l’os cortical, ces structures s’organisent autour de cylindres, les canaux de Havers, plus ou moins ouverts suivant leur stade fonctionnel.
→ Dans l’os trabéculaire, ces mêmes structures sont ouvertes sur la moelle.
Le taux de naissance des BMU est plus important dans l’os trabéculaire que dans l’os cortical ; ainsi l’os trabéculaire se renouvelle, chez l’humain, 5 à 8 fois plus vite que l’os cortical

ETAPES “ARIF” du remodelage osseux : couplage activité ostboblastique et ostéoclastique

0 - Quiescence : cellules bordantes la matrice osseuse, pas d’activité
1 - Activation : recrutement des pré-ostéoclastes puis polarisation ostéoclastes
2- Résorption : ostéoclastes résorbent la matrice
3- Inversion : une fois résorbée, la matrice active les ostéoblastes
4- Formation : ostéoblastes remplacent le tissu osseux disparu

CONTROLE du remodelage osseux
- Triade RANK/RANK-L/Ostéoprotégérine (OPG)
→ sur l’ostéoclaste différencié : il y a un récepteur membranaire RANK
→ sur l’ostéoblaste : il y a un ligand membranaire RANK-ligand
La liaison RANK/RANK-L stimule la différenciation des précurseurs des ostéoclastes en ostéoclastes.

→ dans le compartiment osseux, il y a l’OPG qui est un récepteur soluble de RANK-L bloquant l’interaction entre RANK-RANK-L et de part ce fait, empêche la résorption osseuse.
L’augmentation du rapport RANK-L/OPG signe une augmentation de la résorption osseuse.

Facteurs influençant le remodelage osseux :
RESORPTION
(+) PTH
(+) calcitriol : pour permettre une minéralisation osseuse optimale
(+) Hormones thyroïdiennes

(-) Calcitonine produite chez l’Homme par les cellules parafolliculaires (aussi nommé cellules C de la thyroïde)
(-) Oestrogènes
(-) Androgènes
(-) Progestréone

FORMATION
(+) Calcitriol
(+) Oestrogènes
(-) Glucocorticoïdes

Question 5

Evaluation du remodelage osseux

Answer 5

Les altérations de la structure osseuse sont surtout mises en évidence par des techniques d’imagerie: DMO (densitométrie osseuse réalisée sur deux sites osseux (rachis lombaire, extrémité supérieure du fémur).) +++

→ DMO exprimée en T-score = écart entre la densité osseuse mesurée et la densité osseuse théorique de l’adulte jeune de même sexe, au même site osseux.

• DMO normale lorsque T-score > -1
• Ostéopénie lorsque le T-score se situe entre -1 et -2,5
• Ostéoporose (considérée comme sévère en cas de fracture). lorsque le T-score < -2,5

Les marqueurs biologiques peuvent cependant avoir un intérêt dans certaines indications (suivi thérapeutique d’une ostéoporose, maladie de Paget, recherche de métastases osseuses en combinant les marqueurs de résorption avec d’autres critères cliniques et biologiques)

⚠ Dans la majorité des cas (T-score inférieur ou égal à - 2,5 et supérieur à - 3), une DMO inférieure à la normale isolée ne suffit pas pour décider de traiter. La décision thérapeutique dépend aussi de l’existence d’autres facteurs de risque de fracture

MARQUEURS DE FORMATION OSSEUSE
→ PAL et son isoenzyme osseuse
- le foie et l’os sont les principales sources de PAL circulante (+ PAL placentaire chez la femme enceinte)
- on peut doser l’activité PAL totale ou juste la forme osseuse
- intérêt de l’activité PAL totale : dans les atteintes hépatiques et la maladie de Paget

→ OSTEOCALCINE SERIQUE

• protéine non collagénique de la matrice osseuse synthétisée par l’ostéoblaste
• une partie est libérée dans le sang lors de la reconstruction de l’os
• ⚠ ne pas doser en cas d’ insuffisance rénale car élimination par le rein de l’ostéocalcine

→ Les PROPEPTIDES du COLLAGENE de type 1
Au départ, le collagène est synthétisé sous forme de procollagène.
Puis lorsque ce collagène va être intégré dans l’os, les peptides C-term (PICP) et les peptides Nterm (PINP) vont être clivés et relégués dans la circulation sanguine.
On préfère rechercher le PINP.

MARQUEURS DE LA RESORPTION OSSEUSE
→ CALCIUM URINAIRE
Plus utilisé de nos jours

→ HYDROXYPROLINURIE

• hydroxyproline = acide aminé presque exclusivement retrouvé dans le collagène, c’est donc un produit de dégradation du collagène
• il faut certaines conditions de régime pour son dosage
• ce marqueur est peu spécifique

→ Les molécules de pontage du collagène et leur télopeptides
- les triples hélices de collagène sont reliées au niveau de leurs extrémités N terminales (télopeptide N terminale ou NTX) et Cterm (téloepptide C terminale ou CTX) par des molécules de pontage : la pyridinoline (PYD) et la déoxypyridinoline (DPD)
- suite à la résorption, on peut doser la PYD, la DPD, le NTX ou le CTX.
Le NTX urinaire et le CTX sérique sont les marqueurs les plus sensibles