V-41 Normolipémiants Flashcards
Mécanismes possibles pour traiter les hypercholestérolémies
1- agir sur les AG
→ AG alimentaires
→ Inhiber les lipases (lipides absorbés après hydrolyse par les lipases gastriques et pancréatiques en AG 2-monoglycérides) : Orlistat
2- diminuer le cholestérol
→ inhiber la biosynthèse endogène de cholestérol = inhiber la HMG-CoA réductase (étape limitante)
↪ ↓ de la synthèse intracellulaire du cholestérol => rétrocontrôle (active le facteur SREBP-2 qui stimule la transcription du gène du LDL(B/E)-récepteur) => ↑ du nombre de récepteurs hépatiques des LDL
→ captage des LDL circulantes
→ réduction de facto le taux de LDLc
3- favoriser l’élimination des acides biliaires
→ résines échangeurs d’anions (Cl-/acides biliaires) chélatrices des acides biliaires : Cholestyramine QUESTRAN
=> pas d’absorption, effet seulement intestinal
=> inhibition du cycle entérohépatique et ↑ de l’élimination fécale
4- inhiber l’absorption du cholestérol
→ ézétimibe : inhibe le transporteur des stérols NPC1L1, responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols :
→ action au niveau de la muqueuse intestinale/ bordure en brosse : ↓ de l’absorption donc ↓ des apports au foie du cholestérol exogène
→ induit une réaction compensatoire avec une augmentation de l’expression des récepteurs aux LDL et une augmentation de la captation des particules LDL.
↪ association avec statines pour ↓ la synthèse endogène du cholestérol = action synergique
5 - interférer avec les apolipoproitéines : fibrates
= agoniste des récepteurs PPARα (peroxisome proliferator-activated receptors α)
• ↑ de l’expression des gènes codant pour APO A-I et A-II : ↑ des HDL
• ↓ également les triglycérides plasmatiques en augmentant la lipolyse des triglycérides, des VLDL et des chylomicrons grâce à leur capacité de stimuler l’expression de la lipoprotéine lipase et d’inhiber celle de l’apolipoprotéine C-III.
• capacité de stimuler l’expression des gènes codant pour les enzymes impliquées dans le catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP, enzymes de la bêta-oxydation mitochondriale et lysosomiale) = oxydation accrue des AG donc ↓ de la synthèse de TG
Prise en charge thérapeutique en cas de dyslipidémie
Principes généraux :
- prévention I : retarder l’apparition des complications CV
- prévention II : prévenir un second évènement
VERIFIER LE CARACTERE PRIMAIRE DE LA DYSLIPIDEMIE
Eliminer une dyslipidémie secondaire avec
- grossesse : dosage β HCG
- hypothyroïdie : TSH, T4L
- syndrome néphrotique ; albumine, protéinurie, protidéme
- IRC : créatinémie
- cholestase ; PAL, GGT
- diabète : 2 glycémies à jeun successives
1- DETERMINATION DU RISQUE CV à 10 ans < 40 ans : table spécifique 40-65 ans : table SCORE → SCORE (sexe, âge, valeur de la pression artérielle systolique, tabagisme, HDL, taux de cholestérol total) = risque d'origine cardiovasculaire à 10 ans > 65 ans : pas d'outil
Le risque de mortalité cardiovasculaire à dix ans est ensuite stratifé en quatre niveaux :
☞ Risque faible : risque <1% (d’après table de SCORE)
☞ Risque modéré : risque compris entre 1 et 5%
☞ Risque élevé :
Un facteur de risque cardiovasculaire élevé (HTA sévère, hypercholestérolémie familiale…(cf infra))
ou SCORE entre 5 et 10%
☞ Risque très élevé :
Diabète
Insuffisance rénale chronique modérée à sévère
SCORE >10%
2- DETERMINATION DES FACTEURS DE RISQUE VC
→ facteurs de risque non modifiables
• âge : ♀ ≥ 60 ans et ♂ ≥ 50 ans
• antécédents familiaux de maladie coronaire précoce
- IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou un parent du 1er degré de sexe féminin
- IDM ou mort subite avant 55 n’as chez la mère ou chez un parent du 2er degré de sexe masculin
→ facteurs modifiables
- tabagisme : actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans
- HTA < 140/90 mmHg : traité ou non
- diabète de type 2 : traité ou non
- HDLc < 0,40 g/L quel que soit le sexe
Chaque risque vaut 1 point, la somme des risques représente le score total
→ facteur protecteur HDLc > 0,60g/L : permet d’enlever un facteur de risque au niveau du score total
On peut aussi prêter attention à
- la surcharge pondérale (IMC < 25 kg/m²)
↪ IMC entre 20 et 25kg/m2, un tour de taille <94cm pour les hommes et <80 cm pour les femmes- la sédentarité (absence d’activité physique régulière)
- la prise d’alcool
3- DETERMINATION DES OBJECTIFS LIPIDIQUES
- en fonction des facteurs de risque
4- PRISE EN CHARGE HYGIENO-DIETETIQUE +/- MEDICAMENTEUSE
Objectifs thérapeutiques 0 facteur de risque 1 facteur de risque 2 facteurs de risque > 2 facteurs de risque Haut risque
PREVENTION PRIMAIRE
0 facteur de risque : LDLc < 2,20 g/L (5,7 mmol/L)
1 facteur de risque : LDLc < 1,90 g/L (4,9 mmol/L)
2 facteurs de risque : LDLc < 1,60 g/L (4,1 mmol/L)
> 2 facteurs de risque : LDLc < 1,30 g/L (3,4 mmol/L)
Haut risque LDLc < 1g.L
Le haut risque est défini par :
- antécédent personnel de maladie cardio-vasculaire (maladie coronaire avérée ou maladie vasculaire avérée : type AVC ischémique)
- diabète de type 2 avec une atteinte rénale ou associé à 2 autres facteurs de risque
En matière de facteurs de risque cardiovasculaire, l’ESC recommande en 2019 :
→ LDLc
< 0.55g/L en prévention secondaire ou chez les patients à très haut risque
< 0.7g/L chez les patients à haut risque
< 1g/L chez les patients à risque modéré
< 1.16g/L chez les patients à bas risque
PREVENTION SECONDAIRE
LDLc < 1g/L
Traitement des dyslipidémies
- règles hygièno-diététiques
- prise en charge des facteurs de risque CV
- traitement médicamenteux
- surveillance
Règles hydiéno-diététiques et dyslipidémie
Doit toujours être mises en place : c’est la base du traitement
✯ Règles générales : pendant 3 à 6 mois
- apport limité en cholestérol exogène < 300 mg/L
- 50% de glucides, 20% de lipides, 30% de protides
- privilégier les AG insaturés et riches en ω3 (poisson, graisses végétales) et donc réduire les graisses animales saturées
- 5 fruits et légumes par jours+ alimentation riche en fibres (30 à 45g) : fruits (2 portions), légumes (3 portions), produits céréaliers → fruits et légumes colorés : riches en anti-oxydants
- apports sodés modérés
- activité physique régulière (effet pléomorphe tant sur les paramètres lipidiques, la composition corporelle que les autres troubles métaboliques potentiellement associés.)
✯ Régime adapté
→ dyslipidémie de type I :
- régime hypolipidique : graisses saturées, mono et poly insaturées
- régime pauvre en lipides < 20% de l’apport énergétique total
- TG à chaîne moyennes ou courtes car ils ne participent pas à la formation de CM et subissent une oxydation rapide par le foie (source d’énergie) contrairement aux TG à chaines longues qui subissent une oxydation lente et sont stockés au niveau des adipocytes.
- aucun traitement médicamenteux particulier mais possibilité d’utiliser le LIPROCIL = mélange nutritif pour complémentation orale à teneur garantie en chaînes moyennes portant vitamines E, A, B12 sans protéine et sans glucide
Si taux de CM trop élevé : plasmaphérèse de LDL tous les 15 jours
→ dyslipidémie de type IIa : régime pauvre en cholestérol, en graisses saturées et riches en graisses mono et polyinsaturées (meilleure sensibilité au régime pour les formes polygéniques)
→ dyslipidémie de type IIb, III, IV ; réduction des sucres d’index glycémiques élevés et régime riche en graisse mono- et polyinsaturés
Pour toutes les dyslipidémies :
- pour augmenter le HDL-c : limier la consommation d’alcool et pratiquer une activité sportive régulière, adaptée et validée par le médecin traitant
- si patient en surpoids (IMC> 28 kg/m²): régime hypocalorique
Prise en charge des facteurs de risque CV :
- arrêt du tabac + accompagnement du sevrage
- traitement du diabète
- traitement de HTA
NB : Régime méditerranéen respecte les recommandations actuelles d’une alimentation faible en gras saturés, riche en fibres et en anti-oxydants.
- substituts de la viande tels que les légumineuses
- produits laitiers maigres
- produits céréaliers à grains entiers
- 5 fruits et légumes, colorés car riches en anti-oxydants
- consommer qq fois de la volaille, poissons gras
- chois l’huile ‘olive ou de canola en remplacement du beurre
- ajouter régulièrement des aliments riches en oméga 3 qui réduiraient l’agrégation plaquettaire (poissons gras, graines de lin, noix de Grenoble, huile de canola, huile de soja)
Traitement médicamenteux : comparer statines, ézétimibe fibrates et colestyramine
Toujours indiqué en association aux règles hygiéno-diététiques
Indications :
- en prévention primaire
Lorsque le LDLc reste > à l’objectif thérapeutique après 3 à 6 mois de règles hygiéno-diététiques
- en prévention secondaire : d’emblée après une complication ischémique ou en cas de risque équivalent (haut risque)
✯ STATINES : inhibiteurs de l'HMG-Coa réductase (traitement de 1ere intention, initié à la dose la plus faible disponible) ☞ Effets : - ↓↓ LDL - ↓↓ CT - ↓ TG - ↑ HDL faible
☞ Traitement de choix pour les patients :
- d’emblée en prévention secondaire ou à risque CV élevé
- après 3 à 6 mois en cas d’objectif de LDLc non atteint malgré les règles hygiéno-diététiques bien respectées
(Rappel :
0 facteur de risque : LDLc < 2,20 g/L (5,7 mmol/L)
1 facteur de risque : LDLc < 1,90 g/L (4,9 mmol/L)
2 facteurs de risque : LDLc < 1,60 g/L (4,1 mmol/L)
> 2 facteurs de risque : LDLc < 1,3 g/L (3,4 mmol/L)
Haut risque LDLc < 1g.L)
☞ Utilisation de statines différentes en fonction de la baisse de LDL cholestérol
• hypercholestérolémies faibles à modérées : moins de 40% de réduction de LDL-c : simvastatine 40mg (≈ atorvastatine 10mg, rosuvastatine 5mg)
- réduction du LDLc entre 20 et 29% : simvastatine (le plus efficiente), fluvastatine, pravastatine
- réduction du LDLc entre 30-39% : simvastatine, atorvastatine 10 mg, rosuvastatine 5mg
• hypercholestérolémie modérée à sévère : ≥ 40% de réduction de LDLc : seules rosuvastatine ou atorvastatine permettent d’atteindre la valeur cible
• hypercholestérolémie sévères : ≥ 50% de réduction de LDLc : atorvastatine 80 mg
• hypercholestérolémie non contrôlée sous statine à dose efficace tolérée : association atorvastatine/ézétimibe peut être envisagée.
→ à prendre de préférence le soir
⚠ EI :
- troubles héptiques : augmentation des transaminases
- douleurs musculaires: augmentation des CPK
✯ FIBRATES :
= agoniste des récepteurs PPARα (peroxisome proliferator-activated receptors α)
• ↑ de l’expression des gènes codant pour APO A-I et A-II : ↑ des HDL
• ↓ également les triglycérides plasmatiques en augmentant la lipolyse des triglycérides, des VLDL et des chylomicrons grâce à leur capacité de stimuler l’expression de la lipoprotéine lipase et d’inhiber celle de l’apolipoprotéine C-III.
• capacité de stimuler l’expression des gènes codant pour les enzymes impliquées dans le catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP, enzymes de la bêta-oxydation mitochondriale et lysosomiale) = oxydation accrue des AG donc ↓ de la synthèse de TG
☞ Effets :
- ↓↓ TG
- ↓ LDL
- ↓ CT
- ↑ HDL
☞ Traitement de choix pour les patients avec :
TG > 4g/L (N : 0,35-1,5 g/L ou 0,4-1,7 mmol/L) : traitement médicamenteux d’emblée en association aux règles hygiéno-diététiques et contrôle des TG nécessaire à court terme (risque de pancréatite aigue)
Normalement chez les patients avec 2 < TG < 4g/L, un traitement diabétique spécifique suffit.
⚠ EI :
- généraux : fatigue, prise de poids, possible alopécie
- troubles digestifs : dyspepsie, fluatulence, hépatomégalie, lithase bilaire
- troubles hépatiques : augmentation des transaminases
- douleurs musculaires : crampes, faiblesse musculaire, élévation des CPK
✯ EZETMIBE : inhibiteur sélectif de l'absorption intestinal du cholestérol ( transporteur des stérols NPC1L1) ☞ Effets - ↓↓ LDL - ↓↓ CT - ↓ HDL - ↑ TG
☞ Indication :
Utilisé en 2e intention en association avec une statine en cas d’objectif de LDLc non atteint sous statine seule
Utilisé en monothérapie si intolérance ou CI aux statines
⚠ EI :
constipation avec flatulence et stéatorrhée
✯ RESINE ECHANGEUSE D’IONS : COLESTYRAMINE
Diminue l’absorption intestinale des acide biliaires et du cholestérol alimentaire et stimule les récepteurs hépatiques des LDL
☞ Effets ;
- ↓↓ LDL
- ↓↓ CT
- ↓ HDL
- ↑ TG
☞ Indication : Utilisée en association avec statine en cas d’objectif de LDLc non atteint sous statine seule.
INDICATIONS COMPAREES
• Les statines sont indiquées :
- Dans les hypercholestérolémies et les dyslipidémies mixtes, lorsqu’un régime adapté s’avère insuffisant
- Elles permettent une stabilisation, voire une régression des lésions athéromateuses coronariennes, une diminution de la récidive des cardiopathies ischémiques, une diminution des AVC chez les patients coronariens
- L’efficacité des statines sur la morbi-mortalité coronaire est prouvée en prévention primaire pour la pravastatine, la simvastatine et l’atorvastatine. En prévention secondaire, la pravastatine et la simvastatine réduisent la morbi-mortalité coronaire et la mortalité totale.• Les fibrates sont indiqués lorsqu’un régime adapté et assidu s’est révélé insuffisant :
- Pour traiter les hypertriglycéridémies endogènes de l’adulte isolées ou associées
- Pour traiter les hypercholestérolémies
- Les fibrates baissent très efficacement les concentrations sanguines de triglycérides et augmentent les concentrations de HDL-C. La baisse de la concentration sanguine de LDL-C est variable. Pour le gemfibrozil, la réduction de la morbi-mortalité coronaire est prouvée en prévention primaire. En prévention secondaire, le gemfibrozil diminue également les récidives chez les patients avec un HDL-C bas.• La cholestyramine est indiquée :
- Dans l’hypercholestérolémie essentielle, lorsque le régime adapté et assidu s’est révélé insuffisant et /ou qu’il existe des facteurs de risque associés
- En association aux statines ou fibrates pour permettre des baisses importantes de cholestérol
- L’effet bénéfique de la cholestyramine a été prouvé en prévention primaire sur l’incidence des accidents coronariens, sans diminution de la mortalité totale• Les huiles de poisson sont indiquées dans les hypertriglycéridémies.
Surveillance / traitement dyslipidémie
☞ Efficacité du traitement hypolipémiant
- si RCV faible à modéré : bilan EAL 12-24 semaines
- si RCV élevé à très élevé : bilan lipidique 8-12 semaines après mise en place du traitement pour évaluer l’atteinte de l’objectif thérapeutique
→ Si objectif atteint : bilan lipidique annuel ou bi annuel
→ Si objectif non atteint : modification du traitement et contrôle 2 mois plus tard jusqu’à l’obtention des objectifs thérapeutiques
Puis 1 EAL/an
☞ Tolérance : statines et fibrates
• Clinique : douleurs musculaires
• Biologique ;
• dosage des transaminases : (troubles hépatiques)
→ mesurer systématiquement ALAT (N < 45 UI/L chez ♂ / N <34 UI/L chez ♀ : ALanine Amino Transférase)
- avant instauration, 8 semaines après le début ou après toute augmentation de posologie, puis annuellement si ALAT < 3N
- Si ALAT élevées mais < 3N : poursuivre et contrôler après 4 à 6 semaines
- si ALAT ≥ 3N persistante à 1 mois ; arrêt ou réduction de la posologie, contrôler ALAT après 4 à 6 semaines
Quand les enzymes sont revenues à des valeurs normales : réintroduire prudemment le traitement.
• dosage des CPK (troubles musculaires, créatine kinase) - inutile de mesurer la CPK avant le début d'un traitement hypolipémiant SAUF si : - douleurs musculaires préexistantes avec ou sans traitement avec un fibrate ou une statine - IRC modérée à sévère - hypothyroïdie non contrôlée (↑ CK due à l'hypothyroïdie) - antécédent personnel ou familiaux de maladie musculaire génétique - abus d'alcool - âge > 70 ans surtout s'il existe d'autres facteurs de risque musculaire. Dans tous les cas, si CK > 5N, ne pas débuter le traitement médicamenteux ⚠ Rappels : < 171 UI/L chez ♂ et 145 UI/L chez ♀
- pas de surveillance régulière de la CPK mais la vérifier si myalgie.
⚠ renforcer la vigilance chez les patients à risque : sujets âgés, association statine/fibrate, polymédication, traitement concomitant interférant, Insuffisance hépatique, insuffisance rénale
- si CPK < 5N : continuer le traitement et doser la CK régulièrement
- si CPK > 5N :
• penser à une augmentation temporaire de la CK pour d’autres raisons (effort musculaire dans les 48h précédentes par exemple)
• arrêter le traitement, contrôler la fonction rénale et surveiller la CK toutes les 2 semaines
• si la CPK reste élevée : envisager les causes secondaires de la myopathie
☞ Recherche de complications
- douleurs abdominales : recherche de pancréatite aigue en urgence
- complications CV : surveillance CV annuelle
Statines : pravastatine simvastatine fluvastatine atorvastatine rosuvastatine
-lactone associée à un groupement lipophile (noyau décaline pour 1ere G, noyau hétérocyclique pour 2e G)
- prise le soir (matin possible pour atorvastatine et rosuvastatine car t1/2 longue)
- choix de la statine en fonction du pourcentage de réduction recherché du LDLc + en fonction du risque d’interaction médicamenteuse.
• simvastatine 40 mg pour ↓ LDLc ≤40%
• atorvastatine ou rosuvastatine pour ↓ LDLc ≤ 50%
• atorvastatine 80 mg pour ↓ LDL ≥ 50% - démarrer à la posologie la plus faible
☞ dérivés hémisynthétiques (1ere G)
→ pravastatine ELISOR, VASTEN… à partir de la lovastatine
-pravastatine : métabolite actif… à partir de la mévastatine
→ simvastatine ZOCOR
- simvastatine = prodogue
☞ dérivés synthétiques (2e G, pas de centre asymétrique, synthèse plus facile)) : formes ouverte = active
→ fluvastatine FRACTAL (noyau indole)
→ atorvastatine TAHOR (noyau pyrrole)
→ rosuvastatine CRESTOR (le + puissant, noyau pyrimidine + aminosulfone)
EN PREMIERE INTENTION : les plus efficientes : atorvastatine, simvastatine
☞ indications :
- hypercholestérolémies pures ou mixtes quand la diététique est insuffisante
- prévention des événements cardiovasculaires majeurs
✯ MÉCANISME D’ACTION (indirect)
HMG = HydroxyMéthylGlutaryl
Inhibiteurs compétitif de l’HMG-CoA réductase assurant la transformation de l’HMG-CoA en mévalonate (acide mévalonique) :
- diminution de la synthèse endogène de cholestérol
- ↓ du cholestérol permet d’activer le facteur SREBP-2 qui stimule la transcription du gène du LDL(B/E)-récepteur
- augmentation de l’expression récepteurs aux LDL donc de la captation et du catabolisme intra-cellulaire des LDL
→ réduction de facto le taux de LDLc
Conséquences : diminution du LDLc, triglycérides (TG) et cholestérol total (CT)
-action hypotriglycéridémiante modérée = 15%
-action hypocholestérolémiante = 30%
- LDLc diminué de 20 à 55% selon la statine et la dose
- HDLc augmenté de 5 à 12%
→ amélioration du pronostic vital
Efficacité : Rosuvastatine > atorvastatine > simvastatine > pravastatine > fluvastatine
+ Effet pléiotropes des statines… à confirmer par des essais randomisés
- action inflammatoire
- améliorent la fonction endothéliale
- réduisent le stress oxydatif
- limitent l’adhésion plaquettaire
- stabilisent la plaque athéromateuse
Indications
☞ hypercholestérolémie isolée ou associée à une hypertriglyécéridémie en 1e intention
☞ prévention primaire ou secondaire à des accidents vasculaires et de l’infarctus du myocarde
> associés à l’Ezétimibe si persistance d’un taux élevé de LDLc
en 1 prise le soir (HMG-CoA réductase plus active la nuit) sauf Atorvastatine et Rosuvastatine pouvant être pris à tout moment de la journée
surveillance du bilan hépatique dans les 3 premiers mois (12-24 semaines) puis 1 fois/an, dosage des CPK si douleurs si douleurs musculaires
✯ EFFETS INDESIRABLES
☞ effets doses dépendants
- Effets gastro-intestinaux : de rares effets bénins et transitoires peuvent survenir à type de constipation et nausées (en début de traitement +++)
- Effets musculaires : troubles musculaires, se traduisant par des myalgies, une fatigue musculaire ou des crampes. Ces effets concernent 7 à 25% des patients selon les études. Des myalgies plus graves et une faiblesse musculaire avec une augmentation des CK sériques ont été rapportées. Rarement, une rhabdomyolyse sévère et une myoglobinurie conduisant à une insuffisance rénale se sont produites..
=> arrêt du traitement si douleurs importantes ou si CK > 5 fois la normale. - Effets hépatiques : des élévations modérées des transaminases, à l’instauration du traitement, et le plus souvent transitoires ont été observées, mais la survenue d’une hépatite symptomatique demeure rare. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l’arrêt du traitement (sur 2 dosages)
- Atteintes nerveuses périphériques : des cas isolés de polyneuropathies (sensitives, sensitivo-motrices) et d’arthralgies ont été rapportés. En principe, les symptômes s’améliorent à l’arrêt du traitement.
✯ SURVEILLANCE
→ surveillance hépatique (ALAT)
- avant le traitement chez tous les patients
- 8 semaines après le début du traitement ou modification de posologie
- puis tous les ans
- si transaminases > 3N
→ arrêt du traitement ou diminution posologie
→ contrôle à 4-6 semaines
→ surveillance musculaire
- pas de dosage systématique de CK, sauf chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse
• âge > 70 ans
• insuffisance rénale modérée à sévère
• hypothyroïdie
• antécédent personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique
• antécédents personnels d’effet indésirables musculaires avec un fibrate ou une statine
• abus d’alcool
- pendant le traitement :
• risque dose-dépendant
• dosage si symptôme musculaire inexpliqué
• arrêt si CK > 5N
• traitement interrompu si symptomatologie musculaire est importante avec gêne fonctionnelle quotidienne même si les CK sont inférieures à 5 fois la normale
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- atteinte hépatique
- myopathie
- insuffisance rénale sévère (excrétion biliaire surtout …. attention pour les rosuvastatine et pravastatine, préférer atorvastatine et fluvastatine en cas insuffisance rénale)
- grossesse, allaitement
- pas d’association avec de la levure rouge de riz (lovastatine) ⚠
Simvastatine et Atorvastatine métabolisés par le CYP 3A4
→ majoration du risque de rhabdomyolyse si augmentation de la concentration plasmatique de l’atorvastatine
☞ fluvastatine et la rosuvastatine, principalement métabolisées par le cytochrome 2C9
☞ pravastatine non métabolisée au niveau hépatique
= présentent un moindre risque d’interaction médicamenteuse.
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
• CONTRE-INDICATIONS : Inhibiteurs enzymatiques puissants (selon la statine : CI avec la simvastatine = prodrogue, pravastatine non métabolisée par le foie)
☞ jus de pamplemousse
☞ télithromycine, clarithromycine (macrolide) : (pravastatine et fluvastatine : pas d’interaction)
☞ voricolnazole, itraconazole, kétonazole, posaconazole
☞ inhibiteurs de protases du VIH : ritonavir, lopinavir, indinavir, darunavir…
• ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :
- autres inhibiteurs enzymatiques
- statine + fibrate• PRECAUTIONS D’EMPLOI (selon la statine)
- diltiazem, vérapamil (inhibiteurs du 3A4)
- ciclosporine
⚠ ciclosporine et rosuvastatine contre-indiquées - AVK : surveiller INR et adapter la posologie
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- A : bonne résorption
- D : LPP +++ (attention si AVK => INR ⚠ )
- M :
• simvastatine et atorvastatine : métabolisation de la partie hydrophobe par CYP P450 3A4
• fluvastatine, rosuvastatine : CYP450 2C9
• pravastatine : métabolisme hépatique faible
- E : surtout biliaire (60 - 98%).
L’insuffisance hépatique augmente considérablement les concentrations plasmatiques des statines.
L’insuffisance rénale ne modifie pas de façon majeure la pharmacocinétique des statines, mais en cas d’insuffisance rénale il faut préférer l’utilisation de l’atorvastatine et la fluvastatine dont l’élimination rénale est très faible.
✯ RSA
=> seule la structure ouverte β, γ dihydroacide est active
=> syndiol (si inversion ou blocage des fonctions alcools, ⬇️ activité)
=> noyau décaline conditionne l’affinité pour l’enzyme (+++) mais peut être remplacé par un hétérocycle : si remplacé par un éther : ⬇️ activité
↪ tête polaire des statines imite le substrat nature, HMG-SCoA
↪ partie hydrophobe forme des liaisons supplémentaires avec le site actif de l’enzyme, affinité + forte
Orlistat XENICAL
- inhibe les lipases pour ⬇️ l’absorption des lipides qui seront éliminés dans les fèces
- traitement de l’obésité
- MA
Peu absorbé par le tube digestif ; inhibiteur irréversible des lipases gastro-intestinales
↪ forme une liaison ester avec une sérine de l’enzyme ( = substrat suicide : enzyme inactivée ne peut hydrolyser les TG en AG libres et monoglycérides absorbables
EI : troubles intestinaux, suintements anaux, flatulences, selles impérieuses/grasses
Disponible en vente libre
Clofibrate Gemfibrozil LIPUR Fénofibrate LIPANTHYL Bézafibrate BIFIZAL Ciprofibrate LIPANOR
Fibrates : structures de l’acide phénoxy-isobutyrique
Chef de fil = clofibrate (dérivé de l’acide aryl-oxyburyrique)
A prendre durant le repas
⚠ LPP = 99% : fixation protéique élevée ++
☞ indications :
• hypertriglycéridémie sévère +/- HDLc bas/LDLc < 1g/L
• hyperLDLc mixte si intolérance aux statines ((fénofibrate, ciprofibrate) peuvent être employés, dans certains cas, chez des patients hypercholestérolémiques essentiels (type IIa))
• en association avec les statines si hyperLDLc mixte chez les patients à risque CV élevé
☞ Seul le gemfibrozil a démontré une diminution du risque coronarien (infarctus du myocarde)
NB : le fénofibrate est uricosurique
✯ MÉCANISME D’ACTION
- Agoniste PPARα
Les fibrates agissent en
• ↑ de l’expression des gènes codant pour APO A-I et A-II : ↑ des HDL
• ↓ également les triglycérides plasmatiques en augmentant la lipolyse des triglycérides, des VLDL et des chylomicrons grâce à leur capacité de stimuler l’expression de la lipoprotéine lipase et d’inhiber celle de l’apolipoprotéine C-III.
• capacité de stimuler l’expression des gènes codant pour les enzymes impliquées dans le catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP, enzymes de la bêta-oxydation mitochondriale et lysosomiale) = β oxydation accrue des AG donc ↓ de la synthèse de TG
↪ Conséquences biologiques: diminution des VLDL (et donc TG) et élévation du HDLc
- action hypotriglycéridémiante importante = 30% à 50% (activation de la lipoprotéine lipase)
↪ lyse des chylomicrons
↪ augmentation du catabolisme des AG par β-oxydation
↪ diminution de la synthèse des VLDL
- hausse du HDLc (10 à 15%) et de l’Apo A1 (25%) et A2
- action hypocholestérolémiant : cholestérol total, LDLc et ApoB
☞ indications
• hypertriglycéridémies sévères
• hypercholestérolémie mixte en association à une statine ou seul si CI ou intolérance d’une statine
✯ EFFETS INDESIRABLES
- Gastro-intestinaux : de rares effets bénins et transitoires peuvent survenir à type de constipation et ballonnement
- Musculaires : myalgies diffuses, crampes, faiblesses musculaires ; rarement, une rhabdomyolyse ou une myopathie. Ces effets sont rares, favorisés par l’insuffisance rénale, l’hypoalbuminémie, l’hypothyroidie non contrôlée et la prise concomitante d’une statine ou d’un autre fibrate
- Hépatiques : augmentation des transaminases
- Risque de pancréatite (fénofibrate, gemfibrozil : risque de lithiase biliaire pouvant obstruer le canal cholédoque)
- Réactions cutanées : rash, prurit, photosensibilisation…
- Risque allergique
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité aux fibrates ; antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique aux fibrates (ou au kétoprofène)
- insuffisance rénale : augmentation du risque de survenue d’effets indésirables (notamment musculaires) du fait de l’élimination urinaire prédominante des fibrates. (adaptation si insuffisance rénale légère, CI si insuffisance rénale sévère)
- insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire)
- affections de la vésicule biliaire ou pancréatites (aigues ou chroniques) non liée à une hypertriglycéridémie, pour le fénofibrate et le gemfibrozil, en raison du risque de lithiase biliaire pouvant obstruer le canal cholédoque)
- grossesse, allaitement
- autre fibrate ; risque majoré de rhabdomyolyse et d’antagonisme être les deux molcéules
- gemfibrozil + répaglinide : risque d’hypoglycémie sévère ⚠
(NB : paclitaxel est aussi métabolisé par le 2C8 et clopidogrel et triméthoprime sont aussi des inhibiteurs de 2C8)
⚠ Administration concomitante avec des hypoglycémiants :
Des réactions hypoglycémiques ont été rapportées après l’administration concomitante de gemfibrozil et d’agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline). Le contrôle de la glycémie est recommandé.
- gemfibrozil + Administration concomitante avec des anticoagulants :
Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistes de la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l’acénocoumarol ou le phenprocoumone.
✯ ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES
- association entre fibrates
- gemfibrozil + repaglinide : augmentation significative de l’action thérapeutique du répaglinide avec pour conséquence un risque accru d’accident hypoglycémique sévère
☞ Le gemfibrozil, du fait de son activité inhibitrice enzymatique puissante sur les CYP2C8 et CYP2C9, est contre-indiqué avec les médicaments métabolisés par ces enzymes tels que
- le répaglinide, la rosiglitazone et le paclitaxel d’une part
- et la warfarine et le glimépiride d’autre part
(le risque étant d’augmenter les effets indésirables de ces différents médicaments).
✯ ASSOCIATIONS DECONSEILLEES
- statines : risque majoré de rhabdomyolyse
- avec les médicaments hépatotoxiques
- le fénofibrate potentialiserait la néphrotoxicité de la ciclosporine
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- AVK : risque hémorragique ⚠ INR
→ LPP = 99% donc interaction pharmacocinétique
Même site de fixation de la sérumalbumine = phénomène de compétition se produit entre es 2 médicaments.
Fenofibrate déplace acénocoumarol donc ↑ de l’effet anticoagulant : risque important d’hémorragie.
- insuffisance hépatique
- insuffisance rénale
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- Fenofibrate = prodrogue
- biodisponibilité : > 60%
- Métabolisme : conjuguaison (⚠ gemfibrozil : CYP +++)
- Elimination : urinaire (acide et glucuroconjugué)
Pour gemfibrozil : 70% de la dose sous forme de métabolites
Colestyramine QUETSRAN
Résine échangeuse d’anions, chélatrice d’acides biliaires
Résine basique en copolymère de vinylbenzène et divinylbenzène
1 sachet 3 fois/jour avant les repas
Elle doit être prise à distance des autres médicaments (1 à 2 h avant ou 4 h après) pour ne pas empêcher leur absorption intestinale.
✯ MÉCANISME D’ACTION
Résine non résorbée (action intestinale) échangeurs d’ion Cl- contre une molécule d’acide biliaire
• empêche le cycle entéro-hépatique des acides bilaires donc augmentation de la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol endogène donc le catabolisme du cholestérol sera accéléré.
→ induit une augmentation de l’expression des récepteurs aux LDL au niveau du foie qui s’accompagne d’une augmentation de la captation des particules LDL et donc d’une baisse du taux sérique de LDL-c.
• activation de la 7 α hydroxylase responsable de la transformation du cholestérol en acides biliaires
Conséquences : diminution du LDLc et du CT (mais élévation des TG)
↪ action hypocholestérolémiantes modérée = 15-25%
- abaisse le LDL-c de 20 à 30% (utiliser à doses progressives) mais augmente légèrement les TG
- augmente HDLc
- si associé à statines : diminution du LDLc
☞ indications :
- hypercholestérolémie familiale IIa (anomalie des récepteurs LDLc)
- hypercholestérolémie isolée ou mixte en association à une statine ou seul si CI ou intolérance d’une statine
- prurit lors de cholestase hépatique
✯ EFFETS INDESIRABLES
- troubles digestifs +++ constipation, flatulences, stéatorrhées
- diminue l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K)
↪ complémentation parfois nécessaire.
- acidose hyper-chlorémique chez l’enfant (due à l’absorption de chlore)
- peut aggraver une hypertriglycéridémie en début de traitement.
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- insuffisance hépatique et en particulier lors d’obstruction complète des voies biliaires.
- constipation chronique
- obstruction complète des voies bilaires
⚠ NON contre-indiquée chez l’enfant et la femme enceinte
✯ ASSOCIATIONS DECONSEILLEES
- Acides biliaires cholélitholytiques : diminution de l’effet de acides biliaires éliminés par la colestyramine
- prendre à distance de tout autre médicament (2h)
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- contraceptifs oraux
- AVK
- hormones thyroïdiennes
- digitaliques
→ diminution de leur absorption intestinale (nécessite un intervalle de 2h)
Elle doit être prise à distance des autres médicaments (1 à 2 h avant ou 4 h après) pour ne pas empêcher leur absorption intestinale.
Ezétimibe EZETROL
+ Simvastatine INEGY
+ Atorvastatine LIPTRUZET
Inhibiteur d’absorption du cholestérol
✯ MÉCANISME D’ACTION
Inhibition sélective du transporteur NPC1-L1 responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols
Après absorption par les entérocytes, l’ezetimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle. Il inhibe d’environ 50% l’absorption du cholestérol, entrainant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces 2 molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts agissent de manière complémentaire pour diminuer le cholestérol.
L’ézétimibe n’affecte pas la résorption des triglycérides, des acides biliaires ou des vitamines liposolubles
Conséquences : diminution du LDLc et élévation du HDLc
→ action hypocholestérolémiante = 20%
☞ indications
• Dans l’hypercholestérolémie :
- en association avec une statine comme traitement adjuvant au régime dans l’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote chez les patients non contrôlés par la statine seule.
- en monothérapie il ne doit être utilisé que lorsque le traitement par statine est inapproprié ou mal toléré.• En prévention des événements cardiovasculaires :
- chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu, en complément ou de manière simultanée à l’instauration d’un traitement par statine : le traitement par ézétimibe ajouté une statine réduit le risque de décès d’origine cardiovasculaire, d’événement coronarien majeur et d’AVC non fatal, comparé au traitement par statine seule.• Comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote (captation excessive des stérols alimentaires végétaux).
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
-A : rapidement absorbé
On n’observe pas d’effet de l’alimentation sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe.
- M : subit une importante glucuronoconjugaison conduisant à un dérivé glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide, représentant 80 à 90% du produit détectable dans le plasma)
- E : suivie d’une excrétion biliaire. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe-glucuronide est d’environ 22 heures.
Les concentrations d’ézétimibe augmentent en association aux fibrates et diminuent avec les résines.
✯ EFFETS INDESIRABLES
- troubles digestifs
- hypersensibilité
- fatigue, maux de tête
- arthralgie, myalgie, crampes musculaires
✯ CONTRE-INDICATIONS
- En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des constituants du médicament,
- Pendant la grossesse et l’allaitement
- Chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes ou inexpliquées des transaminases hépatiques.
- En association avec les statines, les contre indications sont les mêmes que celle retrouvées avec les statines.
✯ ASSOCIATIONS DECONSEILLEES
- ciclosporine : majore le risque de rhabdomyolyse
- fibrates : risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire du cholestérol
- AVK : contrôler INR (↑ l’activité anticoagulante de l’AVK)
Traitements médicamenteux disponibles / dyslipidémies
1- résine : hypercholestérolémie essentielle
2- Statine : hypercholestérolémies pure ou mixtes
3- Ezetimibe : hypercholestérolémie
4- Fibrates: hypertroglycéridémies
5- Anti PCSK9 (Alirocumab et Evolocumab)
6- Autres: huiles de poisson, vitamine E
Anti PCSK9
Evolocumab : REPATHA
Alirocumab : PRALUENT
- Médicament d’exception
- Sa prescription initiale (annuelle) est réservée aux spécialistes en cardiologie, en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne. Le renouvellement n’est pas restreint
- voie SC
✯ MÉCANISME D’ACTION
se lie de manière sélective à la PCSK9 et empêche sa forme circulante de se lier au récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR) situé à la surface des cellules hépatiques, empêchant ainsi la dégradation du LDLR induite par la PCSK9. L’augmentation des taux de LDLR hépatiques se traduit ainsi par une diminution du LDL-cholestérol sérique (LDL-C).
✯ INDICATIONS
- hypercholestérolémie primaire
- dyslipidémie mixte
→ + statine seule +/- thérapies hypocholémiantes / sans statine si intolérance ou CI
☞ avis défavorable de la commission de la transparence
- hypercholestérolémie familiale homozygote en association (REPETHA - evolocumab)
☞ avis favorable de la commission de la transparence
✯ EFFICACITE
Diminue jusqu’à 50% le LDLc
✯ TOLERANCE
- réactions au site d’injection
- infections voies aériennes supérieures, rhinorrhées
Acides ω 3 = huile de poisson
Acide eicosapentanoïque Inhibent la synthèse des VLDL Chez les post-infarctus et les insuffisants cardiaques ayant une hypertriglycéridémie - OMACOR capsules - YSOMEGA non remboursées
