II-10 Structure et propriétés des lipoprotéines

Question 1

Lipoprotéines :

• Structure générale
• Fonctions

Answer 1

• complexes moléculaires solubles permettant le transport des lipides dans le sang
• organisées en micelles sphériques contenant :
  • au centre, le coeur = noyau : contient les lipides les plus hydrophobes : triglycérides et les esters de cholestérol
  • autour, la couche périphérique : contient les lipides amphiphiles (les moins hydrophobes et les plus polaires) = les phospholipides et le cholestérol libre ainsi que les protéines appelées apoprotéines, insérées plus ou moins profondément qui solubilisent les LP. Les protéines ancrées plus profondément seront peu échangeables.
• toutes rondes (sauf les pré-β-HDL qui sont discoïdes)
• composition variable en fonction :
  • des apports nutritionnels
  • métabolisme des LP : échanges entre lipoprotéines ainsi qu’entre lipoprotéine et tissu

Lipides transportés :

• cholestérol estérifié
• cholestérol non estérifié = libre
• triglycérides

Rôle et destinées de lipides transportés :
- forme de stockage de l’énergie
- rôle de communication
- permettent, comme le cholestérol, le renouvellement des membranes cellulaires.
☞ seul le cholestérol est utilisé lors de la synthèse des hormones stéroïdiennes

→ triglycérides entièrement dégradables (sous forme de CO2 et H2O)
→ cholestérol devra être éliminé après oxydation sous forme d’acides biliaires.

Les LP présentent ainsi une hétérogénéité de fonction :
→ les chylomicrons, VLDL, LDL permettent la distribution des lipides aux cellules de l’organisme
→ les HDL sont vouées à l’évacuation des lipides

Question 2

Apolipoprotéines :

• fonctions?
• fonctions spécifiques?
• quelles apo pour quelles lipoprotéines ? quelle fonction ?

Answer 2

• constituent la partie protéique des LP
• on distingue:
  → les petites apolipoprotéines (apoA, C et E de PM < 100 kDa)
  → les apoB (PM > 500 kDa)

Leurs rôles consistent selon l’apolipoprotéine à :
• stabiliser la structure des LP
☞ apoB100 = protéine de structure des VLDL, IDL, LDL
☞ apo AI = protéine de structure de HDL
• cofacteurs et/ou modulateur : activer les enzymes du métabolisme des LP (LCAT et LPL)
☞ apo AI : cofacteurs de la LCAT (HDL)
☞ apo CII : activateur de LPL
☞ apo CIII : “inhibiteur de la LPL” (chylomicron, HDL et VLDL)
• ligand : permettre les échanges lipidiques avec les cellules par reconnaissance des récepteurs membranaires
☞ apo B100 et LDL-R (foie)
☞ apo E et LDL-R et LRP (apoE sur VLDL, IDL et chylomicrons)
☞ apo AI et ABCA1 (HDL/macrophage spumeux)

 •  régulation de transfert lipidique (CEPT)

• Remaniements permanents ⚠ = échange d’apo entre LP sauf apo B100 et apo B48 (fortement insolubles dans l’eau)
• Sites majeurs de synthèse : foie et intestin
• Distribution dans les LP
  • apo B48 : uniquement chylomicrons
  • VLDL : apo B100 > apo C > apo E
  • LDL : presque 100% apo B100
  • HDL : apo AI ++++, apo AII mais JAMAIS apo B. Portent et échangent apo C, E, AIV.

     ✯ APO B
☞ gène unique codant les 2 isoformes : 
- foie : apo B100 + lipides → VLDL
- intestin : apoB48 + lipides → CM
⚠ Apo B48 est plus petite et est dépourvue du domaine d'interaction avec LDL-R

• assemblage et synthèse des VLDL (apoB100) et CM (apoB48)
• maintien de la structure des LP qui les portent
  → CM : apo B48
  → VLDL, IDL, LDL : apo B100
• ligand du LDL-R
  ⚠ Ces 2 apo sont NON échangeables

      ✯ APO A : AI, AII, A IV, A V
- lieu de synthèse
AI : foie et intestin ⚠ 
AIV : intestin ⚠ 
AII et AV : uniquement le foie ⚠ 

• localisation
  ☞ AI : apo majoritaire des HDL
  ☞ AI et AIV : en faible quantité sur les CM
  ☞ formes “libres” d’apo AI circulantes : pré-HDL
• fonctions :
  ☞ apo AI et AII : structure
  ☞ apo AI : cofacteur indispensable de la LCAT (lécithine cholestérol acyl transférase = enzyme plasmatique spécifique (dont le lieu d’activité est le plasma) qui hydrolyse les lécithines des lipoprotéines plasmatiques et produit des esters de cholestérol)
  ☞ apo AI : rôle +++ dans l’afflux du cholestérol cellulaire avec des récepteurs/transporteurs membranaires
  ☞ apo échangeable

    ✯ APO C : CII et CIII

• petites molécules de faible MM
• lieu de synthèse : foie
• localisation lipoprotéique : HDL, VLDL, CM *circulants *
• fonctions
  ☞ rôle dans le métabolisme des LRT
  ☞ apo CII : cofacteur indispensable des LPL
  ☞ apo CIII : inhibe (réduit) l’activité de la LPL

    ✯APO E

• 3 isoformes: E2, E3; E4 (le plus fréquent E3/E3)
• lieu de synthèse : foie +++ macrophage, SNC
• localisation lipoprotéine : HDL, VLDL, CM circulants
• fonctions :
  ☞ rôle essentiel comme ligand : LDL-R, LRP : affinité E4 > E3 > E2
  ☞ apo échangeables

✯ APO(a) → Lp (a)

• lieu de synthèse : foie
• différences importantes de structure et de concentrations plasmatiques entre individus (génétiques)
• ↑ Lp(a) reliée à ↑ du risque de MCV

Question 3

Classification des LP

Answer 3

✯ En fonction de la DENSITE
En les isolant selon leur densité par ultracentrifugation, on obtient la classification suivante (du moins ou plus dense) :
• CM (chylomicrons) : les plus grosses et moins denses
• VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
• IDL (intermediate Density Lipoprotein)
• LDL (Low Density Lipoprotein)
• HDL (High Density Lipoprotein) : les plus petites et les plus denses

✯ En fonction de la TAILLE

• relation inverse entre la densité et la taille: les LP les moins denses sont les plus grosses
• plus les LP sont riches en lipides, plus elles sont grosses

✯ En fonction de la CHARGE : par lipidogramme = électrophorèse des LP

• au niveau du lieu de dépôt : chylomicron
• en β : LDL
• en pré-β : VLDL
• en α : HDL

☞ Différence de taille et de densité sont étroitement liées au contenu exact de lipoprotéines.
- les chylomicrons et VLDL sont essentiellement composées de TG et de l’apoB
- les HDL sont composés de cholestérol et apoA
→ spécialisation de répartition des lipides dans les LP
→ spécificité de répartition des apolipoprotéines.

Question 4

Acides gras

Answer 4

STRUCTURE
- acides carboxyliques à longue chaine aliphatique
- insolubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques apolaires
- à pH physiologique, les AG libres sont ionisés
→ molécules amphiphiles

CLASSIFICATION

• selon le nombre de carbones (n) : nombre presque toujours pair, de 4 à 36 (le plus souvent de 14 à 24C)
• selon le nombre de doubles liaisons : Ag saturés CH3-(CH2)2n-COOH ou insaturés (en position cis)

PRINCIPAUX AG

• acide palmitique C16:0
• acide stéarique C18:0
• acide palmitoléique C16:1 Δ9
• acide oléique : C18 : 1 Δ9
• acide linéique (AG essentiel) : C18: 2 Δ9,12
• acide α linolénique (AG essentiel) : C18:3 Δ9,12, 15
• acide arachidonique : C20:4 Δ5,8,11,14

RÔLES

• structural : nécessaires à la synthèse des lipides de structure (essentiellement sous forme phospholipidess)
• stockage : permettent la mise en réserve de l’énergie sous forme triglycérides dans le tissu adipeux
• énergétique : grâce à leur dégradation. En aérobiose, source d’énergie pour tous les tissus (sauf ceux gluco-dépendants)

Question 5

Glycérides et triglycérides

Answer 5

STRUCTURES
- glycérol = triol dont les 3 fonctions alcool peuvent être estérifiées → mono, di ou triglycérides
- lipides sont absorbés par la muqueuse intestinale sous forme de 2 monoglycérides et d’acides gras
→ Les TG sont hydrolysés dans la lumière intestinale par les enzymes du pancréas, lipase et collipase, AG + monoglycérides, constituants majeurs des micelles mixtes

Après absorption, les TG sont reconstitués dans l’entérocytes. Leur composition en AG est différente de celle de TG alimentaires. Ils constituent 90% des chylomicrons.

NB : les TG constitués d’AG à chaîne coute et moyenne < 12C sont peu abondantes.
Ils peuvent être absorbés intacts sans l’intervention des sels biliaires ou de la lipase pancréatique et passer directement dans le sang. Ils peuvent être aussi hydrolysés par la lipase pancréatique en produits hydrosolubles : Ag à chaîne courte et glycérol.
Dans l’entérocytes, les AG ne sont ni réestérifiés, ni incorporés dans les chylomicrons et passent dans le sang portal sous forme d’AG libres.

Question 6

Cholestérol : structure et rôle

Answer 6

Le cholestérol est un constituant indispensable des cellules. C’est un dérivé poly-isoprénique de type cyclopentanoperhydrophénantrène à 27 atomes de carbone

Le cholestérol est une molécule amphiphile. Les esters de cholestérols sont hydrophobes.

Son rôle est double

• structural : élément essentiel des membranes cellulaires
• métabolique : précurseur de composés biologiques : acide biliaire, hormones stéroïdiennes et calcitriol

Dans la circulation sanguine, il est transporté sous forme de lipoprotéines. C’est également un constituant de la bile où il est présent sous forme de micelles avec des phospholipides et les sels biliaires.

Le cholestérol provient de l’alimentation (apport exogène) ou peut être synthétisé à partir de l’acétylCoA (apport endogène intracellulaire)

Question 7

Lipoprotéines : chylomicrons, VLDL, IDL,, LDL, HDL

• propriétés
• composition
• zone de migration

Answer 7

✯ CM

• propriétés : post- prandial
• composition : 90% TG alimentaires, apoB48 intestinale
• zone de migration : ø

✯ VLDL

• propriétés :15% des LP à jeun
• composition : TG, 30% apoB100
• zone de migration : α2 globuline

✯ IDL

• propriétés : mineur à jeun
• composition : cholestérol et EC

✯ LDL

• propriétés : 5% des LP à jeun
• composition : cholestérol et EC, 100% apoB
• zone de migration : β globulines

✯ HDL

• propriétés : 30% des LP à jeun
• composition : apo A ++, riche en phospholipides et protéines
• zone de migration : α globulines

EC = AG majoritaire = acide linoléique
PL = 70% de lécithine (phosphatidylcholine) / 30% de sphingomyéline