II- 13 Cétogenèse Flashcards
Définition de la cétogenèse
- voie métabolique mise en oeuvre dans les conditions nutritionnelles particulières grâce à laquelle l’énergie des AG peut être transportées du foie vers certains tissus, notamment le cerveau, via les composés appelés “corps cétoniques”.
Le terme de corps cétonique retourne 3 molécules
• acétoacétate (AcAc) : CH3-CH2-CO-COOH
• 3 β hydroxybutyrate (BOB) : forme réduite de l’acétoactérate : CH3-CH3-CHOH-COOH
• acétone ,obtenue par décarboxylation de l’acétoacétate :CH3-CO-CH3
L’acétone n’apparaît que dans les conditions de déséquilibre nutritionnel ou pathologique
Les corps cétoniques sont solubles dans l’eau et diffusent facilement à travers la membrane des capillaires.
→ L’acétoactétate et le 3-hydroxybutyrate sont des acides faibles et sont presque entièrement ionisés au pH de l’organisme.
→ Ces 2 corps cétoniques ont une synthèse exclusivement hépatique.
Ce sont des produits physiologiques sous forme de trace dans le sang mais qui peuvent avoir une importante pathologique. (Ex diabète : cétonurie + cétonurie = acidocétose)
Cétogenèse
- Site principal de production de l’acétoacétate et du 3- β-hydroxybutyrate : le FOIE
- La synthèse s’effectue à partir d’acétylCoA provenant de la dégradation des AG. Les corps cétoniques diffusent de la mitochondrie des cellules hépatiques vers le sang.
1) ActéoacétylCoA thiolase : acétylCoA + acétylCoA ↔ acétoacétylCoA + CoASH
2) HMGCoA synthétase (3-hydroxyméthylglutarylCoA) : acétoacétylCoA + actéylCoA + H2O → 3 HMGCoA + CoASH
3) HMGCoA lyase : 3 HMGCoA → acétoacétate + acétylCoA
4) 3 β hydroxybutyrate désydrogénase : acétoacétate + NADH, H+ ↔ 3 β hydroxybutyrate + NAD+
mais aussi possible = acétoacétate → CO2 + acétone
HMGCoA synthase mitochondriale est différente de l’enzyme cytoplasmique impliquée dans le métabolisme du cholestérol. C’est l’enzyme clé de la synthèse des corps cétoniques : elle est très finement régulée. ⚠
* BILAN : ne consomme pas d'ATP mais utilise le NADH,H+ apporté par la β -oxydation ⚠ * AVANTAGES :
- les corps cétoniques pénètrent plus facilement dans les tissus que les AG
- préférentiellement utilisés par certains tissus : myocarde, cerveau
- permettent d’épargner le glucose circulant disponible pour les cellules exclusivement glucose-dépendantes
- action anti-lipolytique : évite l libération excessive d’acides gras
- diminuent la photolyse musculaire : épargne le captal protéique de l’organisme
Cétolyse
Le shépatocytes n’utilisent pas les corps cétoniques : ils ont distribués à d’autres cellules : cellules musculaires, cellules du DNC, cellule du cortex rénal.
La principal source d’énergie
→ pour le SNC : glucose
→ pour le cortex rénal et le coeur : acétoacétate
EN cas de manque de glucose (jeune prolongé), les cellules du SNC sont incapables d’utiliser les acides gras (ne diffusent pas la BHE) mais peuvent utiliser les corps cétoniques.
• 3 cétoacétyltranférase : Acétoactétate + succinylCoA ↔ acétoacétylCoA + succinate
→ cette enzyme (=3 céto-acétyltransférase ) n’existant pas dans les hépatocytes, le foie est incapable d’utiliser les corps cétoniques
• acétoacétylCoA thiolase : acétoacétylCoA + CoASH ↔ 2 acétylCoA
BILAN : cytolyse produit de nombreux ATP par l’intermédiaire des acétylCoA produits (entrée dans le cycle de Krebs)
Substrats de la cétogenèse
L’acétylCoA peut provenir des glucides, des lipides, des protides mais seuls ces 2 derniers sont potentiellement cétoformateurs.
✯ LE METABOLISME DES AG (75 à 80%)
Les Ag qui arrivent au foie ont 2 possibilités :
- être estérifiés en TG ouphospholipides
- se diriger vers la bêta oxydation : elle nécessite l’entrée d’acétylCoA dans la mitochondrie, par un couplage à la carnitine (couplage réalisé par l’acylcarnitine transférase 1, enzyme soumise à régulation)
Quand le rapport insuline/glucagon diminue, il y a hydrolyse des triglycérides adipocytaires : activation de la triglycéride lipase hormonosensible. Les acides gras et le glycérol sont libérés dans la circulation sanguine.
Au niveau du foie, les acides gras sous forme d’acylCoA se dirigent vers la mitochondrie → production de corps cétoniques
Dans la mitochondrie, l’acétylCoA peut :
- entrer dans le cycle de Krebs (besoin d’oxaloacétate qui est un facteur limitant)
- former des corps cétonique
✯ LE METABOLISME DES ACIDES AMINES (15-20%)
Uniquement certains acides concernés :
- acides aminés cétogènes :
• Leucine → HMGCoA
• Lysine → actéoacétylCoA
- acides aminés glucoformateurs :
• isoleucine → acétylCoA
• tryptophane → acétoacétylCoA
• phénylalanine → acétoacétate
• tyrosine → acétoacétate
✯ LE METABOLISME EN PYRUVATE
Le pyruvate se transforme en acétylCoA en entrant dans la mitochondrie mais ne s’oriente pas vers la formation des corps cétoniques.
☞ Quand la glycolyse ne fonctionne pas, orientation vers la formation de lipides.
Régulation de la cétogenèse
✯ REGULATION EXTRA-HEPATIQUE
- le foie doit disposer d’une quantité suffisante de substrats précurseurs (acides gras surtout). La cétogenèse dépend donc de l’équilibre entre synthèse et hydrolyse des triglycérides dans le tissu adipeux.
- les catécholamines, le glucagon, le cortisol sont procétogénique car stimulent la lipolyse adipocytaire
- l’insuline est anti-cétogénique par effet anti-lipolytique direct et lipogénique
- les corps cétoniques eux-mêmes peuvent freiner leur synthèse
✯ REGULATION HEPATIQUE
1er carrefour de la régulation: répartition des acides gras entre les 2 voies d’utilisation hépatique
→ estérification et incorporation dans les lipoprotéines
→ oxydation mitochondriale
☞ Enzyme clé de la régulation : acylcarnitine transférase 1 (ACT1)
- régulation transcriptionnelle de l’ACT1
• glucagon → augmentation d’AMPc → induction de la transcription de l’ACT1
• acides gras à longue chaîne → induction de la transcription
• insuline → réprime la transcription de l’ACT1 - régulation allostérique de l’ACT1 par le malonylCoA inhibiteur (molécule clé dans la biosynthèse des acides gras). La quantité de malonylCoA dépend de l’activité de l’actéylCoA-carboxylase, elle-même régulée par le taux d’insuline, de glucagon, d’acides gras et de citrate.
• Augmentation de glucagon → diminution du malonylCoA → levée de l’inhibition sur l’ACT1
• Augmentation de l’insuline → augmentation du malonylCoA → inhibition de l’ACT1 - Sensibilisation de l’ACT1 à son inhibiteur :
• en post-prandial, l’ACT1 est très sensible au malonylCoA
• à jeûn, l’ACT est peu sensible au malonylCoA
2e carrefour de régulation : l’HMGCoA synthase
L’acétylCoA peut se diriger soit vers le cycle de Krebs, soit vers la synthèse des corps cétoniques.
- L’acétoacétylCoA thiolase et l’HMGCoA synthase sont inhibées par l’acétoactéylCoA, dont la concnetration dépend du taux de NADH, H+, dans la mitochondrie.
- L’HGMCoA synthase est régulée de manière transcriptionnelle (idem ACT1)
• glucagon augmente l’AMPc intracellulaire → augmentation de la transcription
• acides gras à longue chaîne → augmentation de la transcription
• insuline → réprime la transcription - Le succinylCoA inhibe l’HMGCoA synthase
- Si les substrats pour la néoglucogenèse sont présents en quantité importante, augmentation de pyruvate et d’oxaloacétate → factorisation de la néoglucogenèse au dépend de la cétogenèse.
L’excès d’oxaloacétate permet à l’acétylCoA de rentrer dans le cycle de Krebs. - Dans certaines circonstances, il peut y avoir surproduction de corps cétoniques (jeune prolongé, diabète non contrôlé). Les oxaloacétates sont détournés, ce qui provoque une déplétion des intermédiaires du cycle de Krebs et une augmentation de la cétogenèse dans laquelle s’engagent les actéylCoA. Les corps cétoniques dépassent alors la capacité de cytolyse des tissus → acidose avec trou anionique plasmatique augmenté.
Cétogenèse et état nutritionnel
1) EN POST PRANDIAL
Le rapport insuline/glucagon augmente :
- répression de la transcription de l’ATC1 et augmentation de sa sensibilisation à son inhibiteur, le malonylCoA
- augmentation de la production de malonylCoA
- inhibition de la lipase hormonosensible → diminution de la quantité d’AG libres
- répression de la transcription de l’HGMCoA synthase
- augmentation du succinylCoA → inhibition de l’HMGCoA synthase
→ inhibition de la cétogenèse
2) A JEUN
Le rapport insuline/glucagon diminue :
- induction de la transcription de l’ACT1 et désensibilisation à son inhibiteur
- baisse de la production de malonylCoA
- activation de la lipase hormonosensible → augmentation des AG libres dirigés vers la β oxydation → production d’acétylCoA
- induction de la transcription de l’HMGCoA synthase
- diminution du succinylCoA
→ contexte favorable à la cétogenèse
