IV - 39 Complications chroniques dégénératives du diabète

Question 1

Complications chroniques dégénératives du diabète

Answer 1

• complications microangiopathiques : rétinopathie, néphropathie et neuropathie
  Ces atteinte des petits vaisseaux sont secondaires uniquement à l’hyperglycémie chronique qui provoque une agression au long terme des cellules endothéliales, ainsi d’une agression tissulaire entrainant des lésions et des dégénérescences cellulaires. Ceci est la conséquence du dépôt des protéines glyquées sur les vaisseaux, artérioles et capillaires dont la perméabilité va être augmentée.
  → rétinopathie diabétique
  → néphropathie diabétique
  → neuropathie diabétique
• complications macroangiopathiques
  Atteintes des artères de gros et moyen calibre (coronaires, artères des membres inférieurs, du cou et de la tête) pouvant entraîner un risque d’infarctus, d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs, d’AVC, d’HTA.

Le risque de développement de ces complications est conditionné par l’équilibre glycémique et la durée d’évolution de la maladie.

Elles représentent les causes essentielles de morbidité-mortalité du diabète et peuvent être la conséquence des deux types de diabète.

Question 2

Rétinopathie diabétique

Answer 2

DEFINITION - EPIDEMIOLOGIE
Il s’agit de la première cause de cécité avant 60 ans dans les pays industrialisés.
On note une prévalence de plus de 90% de la rétinopathie après 30 ans de diabète et un 1/3 présenteront une forme menaçant le pronostic visuel.
Le plus souvent symptomatique pendant de nombreuses années, se révélant souvent au moment de la découverte d’un diabète de type 2, témoin d’un diagnostic tardif : conséquence d’une hyperglycémie chronique non contrôlée.

Dans le diabète de type 1, la rétinopathie arrive de façon tardive, après 10 ans d’évolution mais avec une prévalence plus élevée.

Les deux principaux facteurs sont la durée et l’intensité de l’hyperglycémie

EXAMEN OPHTALMOLOGIQUE
Le premier examen ophtalmologique comprend au moins une mesure de l’acuité visuelle et une observation du fond d’oeil avec mydriase. Il est réalisé dès le diagnostic du diabète pour le type 2 et 3 ans après le diagnostic du type 1. Ce dépistage n’est réalisé qu’à partir de l’âge de 10 ans pour les enfants diabétiques.

Par la suite, le rythme de dépistage de la rétinopathie diabétique dépend du contexte :
- un examen du fond d’oeil tous les 2 ans est suffisant :
• en l’absence de rétinodiabétique
• en l’absence de traitement par insuline
• chez les patients ayant une HbA1c et une pression artérielle équilibrée
- dans le cas contraire, un examen au moins annuel doit être réalisé pouvant être associé à une rétinogaphie.
- Concernant la femme enceinte diabétique, un dépistage est recommandé avant la conception, puis trimestriel durant la grossesse et enfin post-partum.

Un contrôle régulier du taux d’HbA1c et de la PA doit être réalisé dans la prévention de ces complications.

EVOLUTION
L’évolution est lente et progressive durant toute la vie du diabétique.
L’apparition de signes fonctionnels (douleurs, baisse de l’acuité visuelle) traduit le plus souvent un stade avancé.
Les facteurs de risque de progression rapide de la rétinopathie sont:
- un déséquilibre glycémique
- un traitement par pompe à insuline
- une HTA non équilibrée
- une insuffisance rénale, une protéinurie
- la puberté
- la grossesse
- une chirurgie de la cataracte

TRAITEMENT

• équilibre glycémique (HbA1c < 7%) et tensionnel (PA < 130/80 mmHg) diminue les risques d’apparition et de progression d’une rétinopathie diabétique
• une photocoagulation rétinienne par laser est un traitement efficace
• dans les formes sévères ou avec saignements persistants, un traitement par injections intra-oculaires d’inhibiteurs du VEGF ou par injection intra-vitréenne de corticoïdes peut être entrepris
• antiagrégant plaquettaire (aspirine ou ticlopidine)
• chirurgie par vitrectomie peut êtreréalisée en dernier recours

Question 3

Néphropathie diabétique

Answer 3

DEFINITION-EPIDEMIOLOGIE
Le diabète est la première cause d’insuffisance rénale terminale en Europe et la proportion de patients diabétiques dans les centres de dialyse est croissante.
Cette complication touche 30% des diabétiques de type 1 et 15% des diabétiques de type 2.

La néphropathie diabétique est souvent associée à un risque cardio-vasculaire.

Critères en faveur d’une néphropathie diabétique :

• diabète > 5 ans
• rétinopathie diabétique
• syndrome néphrotique ayant précédé l’IRC
• absence d’hématurie
• taille de reins normale ou augmentée

PHYSIOPATHOLOGIE
• Le glucose interagit avec les groupements amines des protéines pour former des produits de glycation (par exemple l’hémoglobine glyquée). Les produits de glycation simple sont réversibles lorsque le contrôle glycémique est amélioré. En présence d’une hyperglycémie prolongée, on aboutit de façon irréversible à des produits terminaux de glycation avancée (AGE pour « Advanced Glycation End-products »). La glycation irréversible des protéines altère leurs fonctions et leur fait acquérir des propriétés pro-inflammatoires.

 * ­ D’autre part, l’hyperglycémie entraîne précocement une vasodilatation rénale et une augmentation de la réabsorption sodée proximale (par le biais des co-transporteurs Sodium-Glucose, SGLT 1 et 2). Tout ceci favorise l’augmentation du débit de filtration glomérulaire. Cette hyperfiltration est associée à une augmentation de la pression capillaire glomérulaire et avec les dérivés glyqués, elle induit des modifications morphologiques (prolifération mésangiale, expansion matricielle et épaississement de la membrane basale).
 * ­ Comme au cours de toutes les néphropathies glomérulaires, l’HTA et la protéinurie jouent un rôle important dans la progression de l’atteinte rénale. La vasodilatation hyperglycémie-dépendante et les altérations structurales (hyalinose artériolaire afférente) perturbent l’autorégulation de la pression capillaire glomérulaire induisant une hypertension intraglomérulaire. Les traitements qui permettent de réduire la pression capillaire glomérulaire (IEC et ARA2) atténuent la progression des lésions rénales

→ Stade 1 : réversible - néphropathie fonctionnelle

• Normoalbinurie : 15-30 mg/24h
• dès le début du diabète
• taille des reins ↑
• DFG ↑
• PA normale

→ Stade 2 : réversible - néphropathie silencieuse

• normoalbuminurie : 15-30 mg/24h
• 2-6 ans
• lésions histologiques
• DFG N ou ↑
• asymptomatique
• PA normal

→ Stade 3 : stabilisation : néphropathie débutante

• micro-albuminurie permanente (30-300 mg/24h) ⚠
• 7-15 ans
• lésions histologiques
• DFG ↑
• HTA dans 15% des cas

→ Stade 4 : stabilisation - néphropathie patente

• macroprotéinurie : > 300 mg/24h
• 15-20 ans
• dépots mésangiaux
• DFG ↓
• HTA dans 80% des cas
• syndrome néphrotique

→ Stade 5 : irréversible : IRC puis insuffisance rénale terminal

• DFG < 10 mL/min
• protéinurie > 500 mg/24h
• > 20 ans
• obstruction et fibrose glomérulaire
• HTA : néphrangiosclérose

NB : micro-albiminurie est exprimée en mg/L lorsqu’elle est dosée sur un échantillon d’urines mais est pathologique lorsqu’elle est permanente, c’est-à-dire retrouvée positive (> 20 μg/min ou > 30 mg/24 heures) sur au moins deux examens sur trois réalisés sur une période de 6 mois.

✯ DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
- recherche systématique d’une microalbuminurie (30-300 mg/24h), signe le plus précoce,
→ Dans le diabète de type 1, la microalbuminurie prédit la progression vers la néphropathie diabétique.
→ Dans le diabète de type 2 la microalbuminurie représente le plus important facteur prédictif de mortalité cardio-vasculaire.
– Le dépistage de la microalbuminurie s’effectue par la mesure du rapport albumine/ créatinine (A/C) sur un échantillon des urines du matin. Un rapport [A/C] ≥ 30 mg/g (ou 3 mg/mmol) correspond à un risque très élevé de microalbuminurie (> 30 mg/j).

Recherche-quantification d’une microalbuminurie: chez tous les diabétiques de type 1 à partir de la 5e année de diabète puis 1 fois par an, et chez tous les diabé- tiques de type 2 au moment du diagnostic de diabète puis ensuite 1 fois par an (recommandations HAS).

En cas de résultat positif : vérifier à 6 mois la régression ou la stabilisation de la microalbuminurie ou de la protéinurie.

La bandelette urinaire a aussi pour but de recherche une protéinurie, une hématurie et une infection urinaire (le patient diabétique est prédisposé aux infections urinaires du fait de la glycosurie et les infections sont un des facteurs majeurs de déséquilibre du diabète).
On réalisera aussi régulièrement un dosage de la créatinémie ainsi qu’une estimation du DFG par CKD-EPI associée à une échographie rénale.

Les signes néphrologiques:

• Dans le diabète de type 1: succession microalbuminurie, protéinurie (syndrome néphrotique dans 10 % des cas) et HTA, puis insuffisance rénale. Absence habituelle d’hématurie. Reins de taille normale ou légèrement augmentée lors de l’IRC terminale.
• Dans le diabète de type 2 : idem sauf que l’HTA précède la néphropathie et les signes néphrologiques peuvent être présents à la découverte du diabète.

EVOLUTION

• Dans le diabète de type 1 : 5 ans après le diagnostic du diabète (en moyenne 10-15 ans)
• Dans le diabète de type 2: possible au diagnostic du diabète (car évolution le plus souvent silencieuse des troubles de la glycorégulation plusieurs années avant le diagnostic)
• phase asymptomatique : hyperfiltration glomérulaire, hypertrophie rénale puis microalbuminurie
• phase de protéinurie : HTA, rétention sodée, altération modérée de la fonction rénale
• phase d’IRC à progression rapide avec nécessité d’une épuration extra-rénale

TRAITEMENT
La prévention primaire
• équilibrer le diabète avec une HbA1c < 7%
• contrôler la tension artérielle : objectif 130/80 mmHg

En cas de microalbuminurie, on aura recours aux antihypertenseurs: selon les recommandations, ce sera

• IEC pour le type 1
• sartans pour le type 2

Une évaluation du risque cardiovasculaire global avec une prise en charge de tous les facteurs de risques associés doitêtre réalisée (arrêt du tabac +/ statine)

Un régime diététique hyoprotidique avec un apport en sel modéré doit être entrepris.

☞ En cas de macroalbuminurie, on associera aux IEC et aux sartans : un diurétique thiazidique souvent associé à un inhibiteur calcique afin de ramener la tension artérielle en dessous de 149/85 mmHg et la protéinurie < 0,5g/24h.

☞ En cas d’insuffisance rénale, l’objectif de l’HbA1c est < 8% pour une filtration < 30 mL/min.
Les posologies de metformine doivent être réduites voire arrêtées en cas d’ insuffisance rénale sévère dont seul le recours à l’insuline, le répaglinide et les inhibiteurs de la DPP-4 (-gliptine) est indiqué.

L’objectif cible de la pression artérielle est < 130/80 mmHg.

En cas d’IRC, la valeur de l’HbA1c peut être perturbée (faussement élevée en cas d’acidose).

Les autres anomalies associées à l’IRC devront être prises en charge : troubles phosphocalciques, anémie, l’acidose…
En cas d’insuffisance rénale terminale, un traitement de suppléance devra être mis en place.

En cas d’artériographie, ou tout autre examen, nécessitant des produits de contrastes iodés, la metformine devra être arrêté 48h avant l’examen et reprise 48h après, associée à une bonne hydratation pour éviter le risque d’acidose lactique.

Question 4

NEUROPATHIE DIABETIQUE

Answer 4

DEFINITION EPIDEMIOLOGIE
On distingue 3 sortes de neuropathies diabétiques :
- la neuropathie périphérique sensitivomotrice ou polynévrite (80%) : complication précoce en cas de diabète de type 2 entrainant
• un déficit de la sensibilité profonde (diminution de la perception des vibrations, de la douleur, de la sensibilité thermique
• une paresthésie nocturne (fourmillements, engourdissement)
• des douleurs neurones (brûlures, écrasement)
• perte de la sensibilité tactile

• la neuropathie autonome ou neuropathie végétative : complication tardive entraînant
  • gastroparésie (ballonnement, dyspepsie) RGO, diarrhées,
  • dysfonctionnement érectile multi factorielle (vasculaire, neurologique, iatrogène ou psychogène),
  • hypotension orthostatique sans tachycardie,
  • neuropathie autonome cardiaque (ischémie et infarctus silencieux)
  • troubles mictionnels (incontiennece, infections urinaires)
  • mal perforant plantaire
• mononeuropathie multiples : atteinte des nerfs crâniens oculomoteurs et faciaux avec une évolution favorable en quelques mois si traitement optimal du diabète

Les facteurs favorisants sont : une grande taille, le tabagisme, l’âge, la présence d’une AOMI, alcool, insuffisance rénale

PHYSIOPATHOLOGIE
Ces neuropathies sont dues à une accumulation des produits avancés de la glycation qui vont engendrer une dénaturation des glycopeptides du système nerveux et un épaississement de la lame basale. L’excès de glucose va ainsi entraîner une déviation du catabolisme du glucose vers la voie des polyols engendrant une accumulation de sorbitols dans les axones à l’origine d’une dégénérescence axonale et d’une démyélinisation. S’y associe une atteinte vasculaire par oblitération des vasa nervosum, entrainant une hypoxie.

EXAMEN
Le dépistage des neuropathies diabétiques repose uniquement sur un examen clinique annuel : examen des pieds, réflexes ostéotendineux, palpation du pouls, recherche de souffles fémoraux, carotidiens, abdominaux, recherche d’hypotension artérielle associée à un interrogatoire.
L’utilisation d’examens complémentaires tels que l’écho doppler ou l’électromyogramme ne seront nécessaires qu’en cas d’anomalies.
En revanche un ECG est réalisé tous les n’as minima chez tout diabétique.

TRAITEMENT
Seule la prévention est rééllement efficace avec un bon équilibre glycémique et une éviction des facteurs favorisants : 
- alcool
- tabac
- insuffisance rénale 
- carece en vitamines de groupe B

La prise en charge de la neuropathie diabétique une fois installée consiste en la prévention des complications de la neuropathie dont la principale est le mal perforant plantaire ainsi qu’en un traitement symptomatique en cas de polynévrite douloureuse par : des antalgiques, certains antiépileptiques (gabapentine et prégabaline), certains antidépresseurs (tricalciques, fluoxétine, paroxétine, duloxetine, phénothiazines).
On peut y associer une hydratation cutanée par des crèmes ou des pommades.

La prise en charge spécifique des troubles peut consister :

• au traitement de la gastroparésie : règles hygiéno-diététique avec fractionnement des repas et des médicaments ainsi-reflux : dompéridone, métoclopramide
• au traitement de la dysfonctionnelle érectile : thérapie cognitives et comportementales, inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (sildénafil, tadalafil, alprostadil)

Question 5

Le pied diabétique

Answer 5

La plus fréquente des neuropathies

EPIDEMIOLOGIES
20% des journées d’hospitalisation de diabétiques sont dues à une infection du pied.
1 patient diabétique sur 10 présente un risque de subir une amputation d’orteil.

PHYSIOPATHOLOGIE
Il est toujours la conséquence d’une plaie du pied allant du mal perforant (neuropathie) à l’ischémie d’orteil ou de membre (artériopathie).
Le pied diabétique résulte en l’association d’une perte de sensibilité, d’une immunodépression et de troubles de la circulation avec un haut risque d’ulcération et de surinfection pouvant entraîner l’amputation.

FACTEURS RESPONSABLES

• neuropathie diabétique : diminution de la sensibilité tactile, de la sensibilité à la douleur, hyperkératose, fragilisation osseuse, troubles statiques
• artérites des membres inférieurs (obturation +/ complètes des artères de la jambe, retard de cicatrisation)
• traumatisme local
• facteurs aggravants : mycoses entraînant des fissures entre les orteils

EXAMENS
Dépistage des neuropathies et des artériopathies

TRAITEMENT
La prise en charge consiste en une suppression de l’appui (limitation de la marche), une revascularisation par angioplasties ou pontage lors d’une origine artériopathie ou une antibiothérapie lors des plaies infectées.

Question 6

Complications macroangiopathiques

Answer 6

EPIDEMIOLOGIE
Les complications cardiovasculaires représentent le problème majeur des patients atteints de diabète de type 2 du fait du syndrome métabolique associé.
Chez les patients atteints de diabète de type 1, le risque n’apparait qu’après 15 à 20 ans d’évolution très souvent associé à la préexistence d’une néphropathie avec protéinurie.
Avec le diabète, le risque cardiovasculaire est multiplié par 3 à 4 avec un risque :
- de maladies coronariennes telles que l’angor
- d’accidents vasculaires ischémiques favorisés par l’ancienneté du diabète (le risque de décès par AVC est doublé en cas de diabète)
- d’hypertension artérielle qui pourra évoluer vers
• l’AVC ischémique ou hémorragique
• une cardiopathie hypertrophique
• une glomérulopathie vasculaire
• une rétinopathie hypertensive.
- d’AOMI pouvant évoluer vers la gangrène

PHYSIOPATHOLOGIE
Ce risque cardiovasculaire est corrélé à
• un processus d’athérosclérose (accumulation de lipides, glucides, produits sanguins et tissus fibreux dans l’intima par HTA, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, tendance à la thrombose)
• ainsi qu’à un processus d’artériosclérose (prolifération endothéilale, diminution de la compliance, médiacalcose, vieillessement artériel prématuré par glycosurie-oxydation de la matrice extracellulaire)
Ces processus sont potentialités par l’hyperglycémie constante qui entraîne un afflux de substrats glucidiques au niveau cellulaire engendrant une souffrance endothéliale liée au stress oxydant généré.

EXAMENS DE PREVENTION

• ECG de repos annuel pour vérifier l’absence de lésions coronaires avec éventuellement une coronarographie avec arrêt de metformine 2 jours avant
• une épreuve d’effort tous les 3 ans en l’absence d’anomalie
• dans la prévention d’une AOMI (Artériopathie oblitérante des membres inférieurs), un échodoppler des membres inférieurs associé à une artériographie
• une prévention des risques cardiovasculaires modifiables : diabète, HTA, microalbuminémie et dyslipidémie
• un bilan lipidique à jeun annuel
• contrôle de la pression artérielle avec PA < 130/80 mmHg.

TRAITEMENT
La prévention primaire consiste en un contrôle glycémique régulier avec un objectif de HbA1c < 6,5% pour le patient jeune et 7% pour les patients âgés ou à risque élevé.

Les sulfamides hypoglycémiants doivent être remplacés par la metformine en cas de surpoids et d’autant plus en cas de diabétique coronarien.

Prise en charge de l’HTA : diurétique thiazidique, IEC ou ARA 2

Une activité physique est systématiquement recommandée associée aux règles hygiéno-diététiques du diabète de type 2 en vue d’assurer un contrôle du poids du patient optimal (IMC <25 kg/m²)

Dans le cas d’une dyslipidémie : prescription d’un hypolipémiant (statines), avec un objectif de LDLc < 1,3 g ou < 1g/L si risque cardio-vasculaire élevé ou néphropathie avérée)

La prévention du risque thrombolitique par administration de faibles doses d’aspirine (75 à 150 mg) est recommandée chez le diabétique ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire associé.

Lors d’une atteinte coronaire, on aura recours à la pose d’un stent actif pour éviter le risque de resténose, voire d’une chirurgie par angioplastie.

Question 7

Les causes d’une hyperglycémie sont multiples

Answer 7

• alimentation trop riche en glucides
• omission des injections d’insuline
• mauvaise adaptation du traitement
• sédentarité
• stress
• fièvre, une maladie
• prise de certains médicaments

Question 8

Causes iatrogènes d’hyperglycémie

Answer 8

→ fatigue, soif intense urines abondantes
- traitement de l’hypoglycémie : diazoxide, glucagon

• immunosuppresseurs: tacrolimus > ciclosporine
  • tacrolimus : ↓ insulinosécrétion et sensibilité périphérique, toxicité pancréatique (?)
  • ciclosporine : ↓ production d’insuline, inhibition de la sécrétion d’insuline
• corticoïdes= TOUS; fonction de la dose, voie d’administration et durée du traitement
  • ↑ né-glycogen!se
  • ↑ résistance à l’insuline
  • ↓ insulinosécrétion pancréatique
• traitement neuroleptique : olanzapine, clozapine, … 2e génération (phénothiazines)
  • ↓ sensibilité périphérique à l’insuline
  • ↓ insulinosécrétion
  • prise de poids
• antirétroviraux : inhibiteurs deprotéases et inhibiteurs de la transcriptase inverse (stavudine, zidovudine, didanosine)
  • ↑ résistance insuline
  • lipodystrophie
  • didanosine : pancréatite : atteinte des cellules β
  • ↓ sécrétion de l’insuline secondaire à l’hypokaliémie
• traitement β bloquants : non cardiosélectifs,
  • ↓ insulinosécrétion
  • ↓ sensibilité à l’insuline
• β2 agonistes : salbutamol, terbutaline
  • ↑ néoglucogenèse et glycogenèse
  • ↓ sensibilité périphérique à insuline
• diurétiques : thiazidiques : (↓ 25 mf hydrochlorothiazide) et diurétique de l’anse
  • ↓ sécrétion insuline secondaire à ↓ K+ ou inhibition directe
  • ↓ sensibilité à l’insuline
• estroprogesttaifs : éthinylestradiol > 35µg et progestatifs de 2e génération
  • sensibilité périphérique à l’insuline
• traitement des troubles du cholestérol : statines

Question 9

Médicaments hypoglycémiants

Answer 9

→ tachycardie, sueurs, sensation de faim, nausées, tremblements, voire maux de tête

• antidiabétiques oraux = sulfamides, glinides
  • insulino-sécrétion
• anti-inflammatoire = aspirine, indométhacine, paracétamol
  • interaction médicamenteuses par liaison aux protéines
  • diminution de la résistance à l’insuline
• antiarythmiques : flécaïne, quinine, dysopyramide
  • insulino-sécrétion
• anti-infectieux : sulfaméthoxazole, pentamidine, tétracycline
  • insulino-sécrétion
• antihypertenseurs : β bloquants, IEC
  • interaction avec la gluconéogenèse hépatique
  • sensibilité à l’insuline
• hypolipémiant : fibrate
  • sensibilité à l’insuline
• antidépresseur : fluoxétine
  • stimulation des cellules β