IV- 39 Diabètes de type 1 et 2 (n'inclut pas le diabète gestationnel) Flashcards
De Boeck
- Définition du diabète (définition biologique et biochimique)
- causes ?
- complications ?
- clinique ?
Groupe de maladies métaboliques hétérogènes caractérisées par une hyperglycémie chronique résultant de défauts de la sécrétion ou de l’action de l’insuline ou des deux conjuguées.
Hyperglycémie chronique car :
- Déficience de sécrétion d’insuline ou
- Anomalies de l’action de l’insuline sur les tissus cibles ou
- Association des deux.
☞ complications chroniques touchant les yeux, les reins, les nerfs, le coeur et les artères
La majorité des états diabétiques (90%) = état longtemps asymptomatique qui survient vers 40 ans chez des sujets en surpoids ou avec des antécédents familiaux de la maladie : il s’agit du diabète de type 2 qui possède comme facteurs de risque principaux l’ethnie et le mode de vie urbain.
Le diabète de type 1 est plus rare (5-10%) avec des signes cliniques souvent intenses et survenant préférentiellement dans l’enfance ou l’adolescence.
Il existe d’autres types états diabétiques (< 3%)
- diabète gestationnel : découvert au moment de la grossesse
- diabètes secondaires ou spécifiques (iatrogène, maladies endocrines)
Biologiquement, le diabète se traduit pas :
☞ glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou ≥ 1,26 g/L
☞ signes cliniques d’hyperglycémie et glycémie ≥ 11,1 mmol/L ou 2 g/L à n’importe quel moment de la journée
☞ glycémie à la 2e heure d’un HGPO (Hyper Glycémie Per Os) ≥ 11,1 mmol/L ou 2 g/L
Comparaison DT1 et DT2 ✯ âge de survenue ✯ poids du patient ✯ antécédents familiaux ✯ symptomatologie ✯ physiopathologie ✯ étiopathogénicité ✯ fréquence ✯ insulinodépendance ✯ cétose ✯ casse principale de mortalité ✯ endocrinopathies auto-immunes associées
✯ âge de survenue
- DT1 : enfance (pic à 12 ans), adolescence, jeune adulte
- DT2 : adulte vers 40 ans
✯ poids du patient
- DT1 : normal voire maigre
- DT2 : surpoids ou obésité
✯ antécédents familiaux
- DT1 : ø
- DT2 : +++
✯ symptomatologie
- DT1 : départ bruyant avec signes cliniques
- DT2 : début asymptomatique
✯ physiopathologie
- DT1 : carence insulinique quasi absolue
→ Histoire naturelle immunologique du DT1
1 - Pas d’anomalie fonctionnelle
- Dépistage des sujets à risque
2- Insuline auto-immune
- destruction progressive des cellules β îlots Langerhans
⚠ nouveaux épitopes démasqués
- perturbations progressives du test de charge glucose
3- destruction irréversible
- traitement substitutif indispensable
- DT2 : carence insulinique variable qui s’aggrave dans le temps
✯ étiopathogénicité
- DT1 : Facteurs immunologiques (composante génétique) et déclenchement par les facteurs environnementaux
• ethnie
• alimentation
• microorganisme (Enterovirus) : déclenchement MAI par mimétisme moléculaire ?
- DT2 : Facteurs nutritionnels, sédentarité
✯ fréquence
- DT1 : 5 et 10%
- DT2 : 90%
✯ insulinodépendance
- DT1 : diabète insulinodépendant
- DT2 : diabète initialement non insulinodépendant
✯ cétose
- DT1 : diabète cétosique
- DT2 : diabète non cétosique (insulinosécrétion suffisante mais résistance périphérique)
✯ cause principale de mortalité
- DT1 : insuffisance rénale
- DT2 : maladie cardio-vasculaire
✯ endocrinopathies auto-immunes associées
- DT1 : oui
- DT2 : non
Généralités sur le diabète de type 1
- définition ?
- caractéristiques ?
- épidémiologie ?
- évolution ?
✯ DEFINITION
- Carence quasi-totale voire totale de la sécrétion insulinique : insulinopathie absolue (on parle d’insulinopénie absolue quand 80 à 90% des ilots sont détruits)
- Destruction sélective et irréversible des cellules insulino-sécrétrices : cellules β des ilots de Langerhans du pancréas du fait d’une réaction auto-immune spécifique d’organe à médiation cellulaire (LyT)
- Seul traitement possible : insuline
✯ CARACTERISTIQUES
- diabète “juvénile” car il touche préférentiellement les enfants, adolescents, jeunes adultes (< 35 ans) mais il peut aussi survenir à tout âge
- diabète maigre
- diabète à révélation brutale : les signes cardinaux s’installent en quelques semaines
• la polyurie (3 à 4 litres /24h)
• la polydipsie.
• la polyphagie.
• l’amaigrissement (4 à 10 kg en 4 à 10 semaines)
- diabète cétonique : conséquence de l’insulinopénie
- diabète insulinodépendant
D’après la classification de l’America Diabetes Association, 2 sous-types de diabète de type 1 existent :
• le diabète de type 1 auto-immun : le plus fréquent (90% des cas) comprenant le diabète de type 1 lent ou LADA (Latent Auto-immune Diabet in Adulte)
• le diabète de type 1 idiopathique caractérisé par une absence d’auto-anticorps
✯ EPIDEMIOLOGIE
- prévalence en France : 200 000 atteintes (10 à 15% des patients diabétiques)
- incidence : 7,8 personnes pour 100 000/an avec un pic à l’adolescnec
- sexe ratio : H/F = 1
- composante génétique du diabète
✯ EVOLUTION DU DT1
1- Phase pré-clinique
Destruction des cellules β des ilots de Langerhans par mécanisme auto-immun: les lyT se mettent à reconnaître les molécules du soi présentes dans les cellules β
2- Diagnostic clinique
Destruction de plus de 85% des cellules β
3- Phase clinique séquellaire
Disparition +/- complète des rares cellules restantes
Physiopathologie du DT1
- aspect génétique ?
- aspect environnemental ?
- processus auto-immun ?
- conséquences biochimiques ?
✯ ASPECT GENETIQUE
- Prédisposiion génétique inférieure à celle du diabète de type 2
- Susceptibilité polygénique (≈ 10 gènes) : au niveau du chromosome 6 dans le CMH de classe II qui comprend les gènes HLA (système HLA : allèles DR2 et/ou DR4)
⚠ ce n’est pas une maladie héréditaire
✯ ASPECT ENVIRONNEMENTAL
- augmentation générale du poids
- virus (entérovirus)
- substance alimentaire : protéines de lait de vache introduites de façon trop précoce dans l’alimentation
- substances toxiques : absence de preuves réelles
✯ PROCESSUS AUTO-IMMUN
Insuline (=lésion) pancréatique : inflammation avec destruction auto-immune des cellules β pancréatiques par les lymphocytes T (CD4 et CD8) se déroulant sur plusieurs années avant l’apparition du diabète → association fréquente à d’autres maladies auto-immune inflammatoires (Hashimoto, Basedown, vitiligo)
• auto-anticorps anti cellules d’îlots (ICA : islet cell antibody) : 75-90%
• auto-anticorps anti décarboxylase de l’acide glutamique (GAD) : 70-95%
Persistent pendant toute la durée de l’évolution de la maladie :
• auto-anticorps anti-tyrosine phosphatase (IA2 : Islet Antigen number 2)
• auto-anticorps anti-insuline et anti-proinsuline (AIA) : 50-70%
• anticorps dirigés ZnT8 (= canal à Zinc de la cellule B) : 60 à 80%
✯CONSEQUENCES BIOCHIMIQUES
• Hyperglycémie s'explique par
- augmentation de la néoglucogenèse
- augmentation de la glycolyse
→ la présence d'une glycosurie entraînant une polyurie osmotique et une polydipsie secondaire
• Augmentation de la lipolyse périphérique avec : → augmentation de l'acétylCoA qui va saturer le cycle de Krebs entrainant une déviation vers la voie des corps cétoniques entrainant une cétogenèse et une acidose métabolique • Diminution de l'anabolisme protidique → Glucopénie intracellulaire responsable d'une augmentation des hormones hyperglycémiantes (glucagon, adrénaline, cortisol) → Néoglucogenèse à partir des protéines (hyeprcatabolisme protidique) → Asthénie et amaigrissement par amyotrophie
Signes cliniques
du DT1 ?
du LADA ?
DIABETE DE TYPE 1
- apparition rapide, explosive
- syndrome cardinal
• polyurie osmotique (diabète néphrogénique)
• polydipsie (3 à 4L/jour)
• amaigrissement malgré une polyphagie
• asthénie
- troubles visuels transitoires
- examens cliniques peu fourni :
• Fonte musculaire
• Recherche de signes d’acidose (dyspnée de Kussmaul, odeur cétonique de l’haleine)
- révélation possible par une acidocétose inaugurale
LADA (latent autoimmune diabetes in adults) : forme évolutive d’un diabète de type 2 avec apparition d’auto-antcorps
- environ 4% des diabètes de type 2
- risque x10 d’insuline-dépendance
destruction des ilots de Langerhans selon un processus auto-immun lent, début tardif et progressif
Le diagnostic de LADA repose sur trois critères, bien que cela soit débattu :
• diagnostic à l’âge adulte (en général plus de 35 ans)
• auto-anticorps positifs : les anticorps retrouvés sont dans 90% des cas des anti-GAD et dans 18-24% des anti-IA2 ou anti-ZnT8.
• insulino-indépendance transitoire (en général durant au moins six mois)
Recours à l’insulinothérapie dans les 2 à 10 ans
La rémission ou lune de miel du diabète de type 1 peut avoir lieu à la suite du diagnostic d’un diabète de type 1 typique après avoir reçu une insulinothérapie intensive.
Cette période d’équilibre peut se faire avec de très faibles doses d’insuline voire un arrêt transitoire du traitement
☞ Cette période d’équilibre ne dure que quelques mois: elle est témoin de l’existence de cellules β fonctionnelles et donc d’un persistance de sécrétion insulinique.
On ne parlera en aucun cas de guérison.
DT1 : diagnostic biologique
DT2 : diagnostic biologique ?
☞ DT1
Le diagnostic est à la fois clinique et biologique.
• Dosage de la glycémie veineuse: Selon la définition officielle : le diagnostic est posé lorsqu'on retrouve → une hyperglycémie > 7 mmol/L ou > 1,26 g/L sur deux dosages. → Cependant, lorsqu'un syndrome cardinal est associé à une glycémie > 2 g/L, cela permet de poser le diagnostic, sans nécessiter un second dosage → il s'agit d'une urgence diagnostic et thérapeutique.
Rappel : syndrome cardinal :
- polyurie osmotique (diabète néphrogénique) - polydipsie (3 à 4L.jour) - amaigrissement malgré une polyphagie - asthénie • recherche de corps cétoniques plasmatiques au lecteur
• marqueurs : rechercher la présence d'auto-anticorps : - anticorps anti-ilots de Langerhans - anticorps anti IA2 - anticorps anti-insuline - anticorps anti-glutamate décarboxylase
☞ Si les anticorps sont négatifs, penser à :
- éliminer les autres formes de diabète pouvant ressembler au type 1 (MODY, les causes idiopathiques par exemple)
- faire une échographie pancréatique pour rechercher une atteinte du pancréas et une radiographie de l’abdomen
- recherche une autre maladie auto-immune notamment une hyper ou une hypothyroïdie.• Dosage du peptide C basal et sous stimulation par le glucagon :
- permet d’évaluer la sécrétion endogène résiduelle → effondrée et non stimulable (en théorie sa sécrétion est équivalente à celle de l’insuline)• Typage HLA
→ HLA II DR3 et DR4 prédisposent au diabète de type I• Au niveau urinaire - Glycosurie massive
- Recherche de corps cétoniques urinaires à la bandelette : cétonurie +++
- Rechercher une protéinurie pouvant révéler une néphropathie diabétique.• Fausse hyponatrémie
Provoquée par le pouvoir osmotique du glucose en excès dans le plasma → appel d’eau du secteur intracellulaire vers le secteur extracellulaire → hémodilution
- recherche de signes de déshydratation, de signe d’acidose, d’hyperlipidémie
- recherche de maladie auto-immunes associées
-recherche d’un facteur déclenchant : infections, maladies sous-jacentes, médicaments hyperglycémiants, intervention chirurgicale, stress et grossesse
☞ DT2 :
- défini par une glycémie > 1,26g/L (7 mmol/L) après un jeune de 8h et vérifiée à 2 reprises.
- ou aussi défini par la présence de symptômes de diabète/cardinaux (polyurie-polydipsie/amiagrissement/asthénie) avec une glycémie ≥ 2g/L (11,1 mmol/L).
L’OMS propose qu’il puisse aussi être l’aboutissement d’une démarche de dépistage : glycémie ≥ 2g/L (1,1 mmol/L), 2h après l’ingestion de 75g de glucose.
Définition de diabète de type II
- caractéristiques
- épidémiologie
- personnes à risque
Pathologie hétérogène, multifactorielle, NON auto-immune : caractérisée par une hyperglycémie chronique modérée.
• Caractéristiques du DT2:
- le plus souvent asymptomatique
- de maturité ; découvert le plus souvent à l’âge adulte > 40 ans
- pléthorique : 80% sont excès pondéral, sédentaires
- insidieux : les désordres glycémiques restent longtemps silencieux ou modérés → diagnostic tardif (de ce fait, survenue fréquente de complications)
- diabète non cétonique : insulinosérétion suffisante
- diabète non insulinodépendant : permet un traitement par voie orale par hypoglycémiants oraux (sauf en cas de diabète de type 2 évolué → épuisement progressif de l’insulinosécrétion → recours à l’insuline)• Epidémiologie
- 80% à 90% des diabètes
- prévalence de ≈ 4% en France et augmente avec l’âge
Personnes à risque :
- sujets en surpoids ou obèses (IMC > 25 kg/m^2)
- femme avec antécédent de diabète gestationnel ou de naissance d’un enfant pesant plus de 4 kg
- origine non caucasienne (les ethnies noires et hispaniques sont plus touchées)
- hypertension artérielle non traitée ou non
- dyslipidémie traitée ou non
- traitement pouvant induire un diabète (antipsychotique atypique, corticoïdes)
- antécédent de diabète induit
- dyslipidémie traitée ou non
Physiopathologie du DT2
- facteurs ?
- mécanismes physiopathologiques ?
• Facteurs génétiques
- Mode de transmission inconnu mais forte influence génétique
- Affection probablement polygénique → altération de production et/ou d’action de l’insuline
- Pas de lien avec le système HLA• Facteurs environnementaux
Obésité, syndrome métabolique, sédentarité, diabète gestationnel, macrosomie foetale• Deux mécanismes sont à l’origine du DT2
→ L’insulinorésistance au niveau des cellules musculaires striées +++ - diminution de la capacité de réponse à l’insuline → diminution du nombre de récepteurs à l’insuline et de leur affinité pour cette hormone
- anomalie de la translocation des transporteurs GLUT 2
- au niveau du foie: l’insulinorésistance entraîne une augmentation de la production hépatique de glucose par la néoglucogénèse
Cette insulinorésistance est surtout expliquée par l’obésité, la sédentarité, la toxicité de l’hyperglycémie chronique qui int des facteurs acquis. - l’anomalie de l’insulinodépendance : absence de pulsalité de la sécrétion insulinique qui entraîne initialement un hyperinsulinisme compensateur. Par la suite, on observe une diminution progressive du pic précoce de sécrétion insulinique due à l’épuisement des cellules β pancréatiques → disparition du pic de sécrétion et état d’insulinopénie avec pour conséquence une insulinoréquérance.
Signes cliniques du DT2?
Evolution ?
SIGNES CLINIQUES
Le plus souvent symptomatiques du fait de la lente évolution dans le temps du DT2 (découverte fortuite fans 1/3 des cas)
Les signes cliniques sont secondaires à l’hyperglycémie.
Ils se manifestent lorsque la glycémie est > 15 mmol/L (coma hyperosmolaire +++)
NB : phénomène physiopathologique principal est la déshydratation induite par la diurèse et non l’acidose cétonémique. Cette déshydratation est globale (intra et extracellulaire) et profonde car elle survient chez un sujet qui ne peut compenser ses pertes (polyurie sans polydipsie). On peut même avancer qu’il n’y a de SHH que parce que le sujet est dans l’incapacité pour une raison ou une autre de compenser ses pertes.
La décompensation sévère du diabète peut entraîner :
- syndrome cardinal (plus rare) : polyurie, polydipsie, amaigrissement, asthénie
- prurit vulvaire chez la femme et balanite chez l’homme : infections récidivantes ou traitantes. Les patients risquent de développer des complications micro et macroangiopathques à long terme.
EVOLUTION
Le diabète de type 2 devient insulinorequérant : l’insulinopénie s’aggrave selon l’équilibre glycémique avec le temps pour la majorité des cas.
Le pronostic de la maladie repose sur les complications qui elle-mêmes dépendant de l’équilibre glycémique, lipidique et tensionnel
Diabète de type 1 et génétique ?
☆ Contribution des gènes du CMH
Caucasiens :
• CMH II
- allèle DR3 et DR4 : prédisposants
- allèle DQ8 : prédisposant
- allèle DR2 protecteur
• CMH III
- certains allèles du c4: prédisposants
- TNF α et β ?
☆ Autres gènes candidats
- TCR (chromosome 14)
- Insuline (chromosome 11)
• mutations ponctuelles prédisposantes
• séquences mini satellites répétitives VNTR en nombre variable : 40 séquences
- CTLA4 : régulation de la fonction LyT
- Voie de Wint : voire de croissance et d’apoptose
- Transporteur T8 du zinc
Mécanismes immunologiques du diabète de type 1
- MAI spécifique d’organe (pancréas)
- destruction progressive des cellules β îlots de Langerhans par des LyT
→ diminution de la sécrétion d’insuline
→ hyperglycémie
→ complications sévères
1ere étape :
- infiltration des cellules β par les LyT CD4+ Th1
→ production cytokines : IFN γ, TNF α, IL1
→ activation des macrophages
→ INSULITE
2e étape :
- afflux de LyT CD8+ cytotoxiques spécifiques des cellules β
→ destruction par plusieurs mécanismes
Bilan :
- auto-Ac anti-insuline
- cytotoxicité directe due au LyT CD8
- cytotoxicité due au complément
- cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC)
- génération de LyT CD4, puis de cytokines
- hypersensibilité retardée
Auto-antigènes au cours du DT1 et du LADA à l’origine de l’induction de l’auto-immunité
2 hypothèses :
1) Auto-Ag du pancréas
→ Existence d’auto-Ag “séquestrés” dans le pancréas, cibles de la RI et entraînant la production d’auto-Ac et de LyT spécifiques
2) Ag de l’environnement et mimétisme moléculaire
→ Théorie du mimétisme moléculaire
Certains Ag d’agents infectieux peuvent partager des épitopes communs avec des Ag du soi
- En cas d’infection, il y aura présentation Ag simultanée des épitoges croisés et des épitoges propres
→ RI = Ac + LyT contre agent pathogène ET contre l’auto-Ag
2 modèles possibles
→ une cellule infectée par un virus va déclencher une RI spécifique du virus (génération de LyT CD8 toxiques pour la cellule infectée par le virus ET cell β qui exprime un Ag avec une séquence AA partagée)
→ Infection virale d’une cellule β → réponse inflammatoire locale, présentation aux CD4, libération de cytokines, activation des LyB et libération des auto-Ac
HYPOTHESES POUR LE DIABETE
- Enterovirus, Coxsackievirus / GAD 65
- Glycoprotéine de la rage/récepteur de l’insuline
- papillomavirus E3 / récepteur de l’insuline
- rubéole / ?
NB
→ immunité cellulaire jour un rôle prépondérant, notamment par ‘activation des lymphocytes CD4 responsables de l’initiation de la réponse immunitaire, et par l’effet destructeur des cellules β par les lymphocytes CD8 cytotoxiques
→ rôle des auto-anticorps dans la destruction des cellules semble être secondaire
Diagnostic immunologique du diabète DT1
- auto-Ac anti-cellules d’ilôts de Langerhans
→ dirigés contre plusieurs cibles intracytoplasmiques - auto-Ac anti-insulinique
→ Précoce chez les enfants, mais méthodes peu standardisées - auto-Ac anti-décarboxylase de l’acide glutamique
- 80% des diabètes récents présents dans LADA
- Auto-Ac anti-IA2 (insulinoma antigen 2)
70% des diabètes apparait après les autres, dosages ELISA - Auto-Ac anti-ZnT8
60% des diabètes, diminue après le diagnostic, parfois isolés
Thérapeutiques immunologiques (peu développés)
1) Transplantation de pancréas vascularisé
- bon résultats : arrêt de l’insuline dans 80% des cas
☞ < 45 ans, néphropathie avec dialyse
2) Allo-greffe d’îlots de Langherhans = thérapie cellulaire
3) Immunothérapie avec induction de tolérance
4) régénération de cellules β in vitro productrices d’insuline
Fructosamines ou HbA1c
Marqueur pertinent de l’imprégnation glucidique
→ glycation des protéines = une réaction non enzymatique générale affectant toutes les protéines de l’organisme : elle est directement proportionnelle à la quantité de glucose circulant
= condensation entre un groupement réducteur osidique et un groupement aminé protéique
- dans la très grande majorité des cas : détermination de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), marqueur rétrospectif des glycémies des 2 à 3 mois précédant le dosage.
- La concentration plasmatique des fructosamines reflète les variations plus récentes de la glycémie (deux à trois semaines précédant le dosage). De fait, ce dosage est indiqué dans la surveillance des patients diabétiques, en complément ou à la place de celui de l’hémoglobine glyquée (la référence dans cette indication) :
- dans les situations où une adaptation rapide du traitement anti-diabétique est nécessaire (indication néanmoins discutée), notamment chez la femme enceinte en cas de diabète gestationnel, ou lorsqu’il est nécessaire d’adapter rapidement le traitement (cas des patients sous pompes à insuline, des personnes âgées, des enfants ou des adolescents)
- lorsque le dosage de l’HbA1c est mis en défaut: il s’agit essentiellement des cas :
- d’anémie et/ou hémolyse (modification de la durée de vie des hématies, donc de la concentration en hémoglobine et diminution du temps de contact entre hémoglobine et glucose),
- d’hémoglobines pathologiques interférant avec le dosage de l’HbA1C (modification de la durée de vie des hématies et interférences de dosage) ; cette indication est actuellement la plus consensuelle pour le dosage des fructosamines,
- d’insuffisance rénale (indication discutée).
NB : le dosage des fructosamines n’est pas proposé pour le dépistage du diabète.
Complications du diabète?
MACROANGIOPATHIES
- atéhrome des gros vaisseaux
- athérosclérose
- cardiopathies : syndrome coronarien aigu
- artériopathie oblitérante des membres inférieurs
- accident vasculaire cérébral
MICROANGIOPATHOES
- atteintes rénales : glomérulonéphrite, infections urinaires, hypertension artérielle, insuffisance rénale
- atteintes oculaires : rétinopathie diabétique, glacome
- neuropathies : dégénérescence atonale, démyélinisation, mal perforant plantaire
- pied diabétique
INFECTIEUSES
Recherche de facettais de risques cardiovasculaires associés.
→ L’hyperglycémie chronique est responsable des complications microangipathoqiues mais également des complications macroangiopathiques au même titre que les comorbidités cardiovasculaires (HTA, dyslipidémie, tabac)
→ Ces atteintes vasculaires sont dues à l’entrée massive de glucose dans les cellules endothéliales entrainant un flux augmenté et anormal dans la voie de la glycolyse? Des radicaux libres sont générés par les cellules endothéliales et entrainent une destruction de la cellule.
→ Néphropathie : déséquilibre du tonus des artères afférents et efférents qui entraîne une ↑ de la pression intraglomérulaire. Sous l’effet de l’augmentation de cette pression, les glomérules se dilatent et filtrent mieux à court terme.
Au bout de qq années, cela provoque un épaississement de la membrane basale. Progressivement, les qualités fonctionnelles du filtre glomérulaires s’altèrent et laisse alors passer de +/+ d’albumine, elle-même toxique pour les segments distaux du néphron. Les glomérules sclérosent et la filtration glomérulaire jusque là élevée, s’abaisse.
