II- 11 Régulation de la glycémie Flashcards
Aspic
Régulation de la glycémie : transporteurs
VU : 3,9-5,5 mmol/L = 0,7- 1,0g/L
Régulation de la glycémie = la maintenir autour de 5mM.
La glycémie reflète l’état d’équilibre entre consommation et synthèse du glucose, entre stockage et libération au niveau hépatique et consommation par les tissus périphériques.
Sa régulation a un objectif prioritaire : garantir aux tissus totalement dépendants du glucose un apport constant d’énergie : cerveaux hématies, rétine, muqueuse intestinale.
Le foie est l’organe central de la régulation de la glycémie : organe de la glycogenèse (dégradation du glycogène) et de la néoglucogenèse en cas de jeûne.
Le glucose franchit la membrane phospholipidique et hydrophobe des cellules par un mécanisme de diffusion facilitée à l’aide de transporteurs passifs. Le mouvement inverse est possible puisqu’il n’y a pas de dépense d’énergie. C’ess un transport réversible et saturable
Ces transporteurs, appelés GLUT sont codés par des gènes différents, et classés suivant l’ordre de leur découverte. Ce sont des glycoprotéines transmembranaires. La fixation du glucose sur la face extracellulaire de la membrane provoque un changement de conformation de la protéine ce qui fait passer l’ose sur la face interne où il est libéré.
TRANSPORTEURS DU GLUCOSE : 5 isoformes du transporteur GLUT
- GLUT1 et 3 : quasi-ubiquitaires, permettent l’entrée basale du glucose dans les cellules (transporteurs dans le cerveau notamment)
• Glu1 : prépondérants dans le GR, ont un Km ≈ 1mM, concentration nettement inférieure à la glycémie (5 mM) : favorise la pénétration du glucose dans le GR quand la glycémie est basse, en période de jeûne.
• Glut 3 : prépondérants dans le cerveau
- GLUT 2 : dans le foie et la pancréas (cellules β des îlots de Langerhans): transporteur de basse affinité pour le glucose (Km élevé : 15-20 mM, nettement plus élevé que la glycémie post-prandiale). Le glucose diffuse donc très rapidement dans l’hépatocyte quand le taux sanguin est élevé, comme c’est le cas dans la veine porte en période alimentaire. Inversement, le glucose ne pénètre que faiblement dans l’hépatocyte quand la glycémie est basse, en période dé jeûne.
- GLUT 4 : dans les muscles et le tissu adipeux : affinité intermédiaire our le glucose (Km ≈ mM). Transport uniquement insuline-dépendant : pour être exprimé à la membrane cellulaire, GLUT4 transloque du cytosol à la membrane plasmique sous l’effet de la liaison de l’insuline à son récepteur. A jeun, le glucose ne peut pas entrer dans le muscle et le tissu adipeux.
☞ ne répondent pas correctement = insulinoréistance qui s’observe dans l’obésité et le diabète sucré. - GLUT 5 : dans l’intestin grêle, couplé au transporteur SGLT1
REGULATION DES TRANSPORTEURS DE GLUCOSE
En fonction des tissus, les GLUT sont plus ou moins sensibles à l’insuline.
- Dans le foie, les transporteurs GLUT 2 sont très nombreux et très mobiles. Ils apparaissent insensibles à l’insuline. Ils sont d’une telle efficacité que le concnetrations extracellulaires et cytoplasmique de glucose s’équilibrent très rapidement. L’entrée du glucose dans l’hépatocyte n’est donc pas une étape limitante du métabolisme. L’étape limitante est celle de sa phosphorylation par la glucokinase.
Glycogène
Le glycogène est une forme de réserve du glucose, polymère de D-glucose de masse moléculaire variable. Les molécules de glucose sont enchaînées par des liaisons α 1, avec des chaines latérales (liaison α1-6) toutes les 12 molécules. Il est retrouvé particulièrement dans le tissu hépatique et musculaire.
Foie : réserve pour l’ensemble de l’organisme pour la régulation de la glycémie. Organe “altruiste”.
Muscle : réserve locale d’énergie pour la contraction musculaire. organe “égoïste”.
Glycogénogénèse
Mise en réserve du glucose en synthétisant le glycogène
☞ Substrat : RDP- glucose
Glucokinase (foie) ou hexokinase (muscle) : Glucose → Glucose-6-phosphate
Glucose-6-P ↔ Glucose 1-P isomérisation du glucose : équilibre en faveur de la formation du G-6P
→ glycogenèse possible seulement si fortes concentrations intracellulaires de G-6P pour former du G-1P
☞ enzyme clé : glycogène synthase :
C’est une glycotransfréase : elle fixe un glucose (sous sa forme UDP-glucose) à l’extrémité non réductrice d’une molécule de gycogène par la formation d’une liaison α 1-4
→ formation de chaînes α1-4 glucosidiques qui prennent une conformation pseud-hélicoïdale
☞ pour les ramifications en α 1-6 du glycogène, l’enzyme branchante intervient, c’est la transglycosylase uo glycosyl(4,6)transférase.
☞ bilan énergétique de la glycogénogénèse :consommation de 2 ATP (1 pour former le glucose-6-P et 1 pour régénérer l’UDP)
Glycogénolyse
Dégradation du glycogène
- raccourcissement des chaînes de glycogène : par le glycogène phosphorylase ou transglycosylase, enzyme clé de la glycogénolyse. A partir de l’extrémité non réductrice d’une molécule de glycogène, clivage de la liaison α 1-4 et libération d’un résidu glycosyl → glucose-1-phosphate
- suppression des ramifications : par l’enzyme débranchante (complexe de 2 enzymes)
- devenir du G1P : transformé en G6P par la phosphohexomutase; Le G6P peut être orienté dans la glycolyse dans es tissu périphériques ou être hydrolysé dans l’hépatocyte par la G6Phosphatase en glucose et phosphate
BILAN :
Glucose + 2ADP + 2Pi + 2 NAD+ → 2 pyruvate + 2ATP + 2 NADH, H+
Le bulan total est uniquement de 2 ATP
En condition aérobie, le pyruvate va dans la mitochondria où il est réduit et déshydraté en acétylCoA par la pyruvate déhydrogénase. Il peut alors :
- aller dans les réserves en donnant des acides gras et des triglycérides (VLDL)
- aller vers l’oxydation et le cycle de Krebs
- former des corps cétoniques (cétogenèse)
En condition anaérobie, les coenzymes réduits formés présents dans le cytosol réduisent le pyruvate en lactate :
Lactate déhydrogénase (LDH) : Pyruvate + NADH,H+ → lactate + NAD+
Dans les globules rouges, où il n’y a pas de mitochondrie, le seul apport énergétique vient de la glycolyse. Le lactate s’accumule dans les cellules, ce qui provoque une acidose.
La LDH est un hétéro-tétramère avec 2 types de sous-unités : H ou M. Dans le coeur, la forme H4 est prédominante (Heart) alors que la forme M4 prédomine dans le muscle squelettique.
LES ETAPES
⚠ Uniquement cytosolique
1- phosphorylation du glucose ☞ tissus phériphériques : hexokinase - Mg2+ nécessaire - Km très faible - plusieurs isoformes - très inhibée par le G6P - régulation à long terme: synthèse de l'hexokinase est activée par l'insuline et inhibée par le glucagon
- glucose pénètre rapidement, totalement phosphorylé
- réaction irréversible : le G6P ne peut plus sortir de la cellule
☞ hépatocytes : glucokinase
- Km élevée
- faible affinité
- comportement allostérique vis-à-vis de son substrat : hépatocyte ne phosphoryle le glucose qu’en présence de quantités significatives de glucose
→ en présence de fortes concertions en G6P, une translocase permet son transfert dans le réticule endoplasmique → une G6Pase redonne du glucose (enzyme spécifique de l’hépatocyte)
2- Glucose-6-P ↔ Fructose-6-Phosphate
Réaction réversible parfaitement équilibrée, elle est catalysée par la phosphoglucoisomérase (=phosphohexisomérase)
3- Fructose 6-P → Fructose 1,6 bisphosphate
Réaction irréversible catalysée par la phosphofructokinase 1 (PFK1). Il y a consommation d’un ATP.
• régulation de la PFK1 - allostérique par la charge énergétique de la cellule. But : maintenir l'ATP à un niveau suffisant : ATP : régulation négative AMP, ADP : régulation positive
☞ Au cours de la néoglucogénèse, la réaction inverse est catalysée par le fructose biphosphatase FBPase1, mais ne permet pas de récupérer l’ATP.
Régulations inversées pour la la FBPase1.
- par le fructose 2,6 bisphosphate :
régulation positive sur la PFK1
régulation négative sur la FBPase1.
Le fructose 2,6 bisP exprime une abondance en glucose et a donc un effet négatif sur la néoglucogenèse et positif sur la glycolyse.
La synthèse du fructose 2,6-bisP est catalysée par la PFK2 et sa destruction par la FBPase2. Ces 2 activités sont en réalité catalysées par une même enzyme bifonctionnelle qui existe sous différentes isoenzymes (au moins 4 : hépatocytes, cerveau, muscle strié, testicules)
4- Formation du glycéraldéhyde-3-phosphate (2 molécules)
Réaction réversible catalysée par la fructose 1,6-diphosphate aldolase. Elle aboutit à la formation de glycéraldéhyde-3-P et de dihydroxyacétone phosphate (DHAP). Ce dernier est rapidement isomérie en une 2e molécule de glycéraldéhyde-3-P par la triode phosphate isoméries.
5- Génération du 1, 3 bisphosphoglycérate (2 molécules)
Par la glycéraldéhyde-3-P déshydrogénase. Le sens de la réaction est favorable à la glycolyse et défavorable à la néoglucogenèse. Cette dernière ne peut se faire que pour des concentrations élevées d’ATP et de NADH, H+.
6- Transfert du phosphate sur l’ATP (2 molécules)
Catalysée par la phosphoglycérate kinase :
1, 3 bisphosphoglycérate + ADP → 3-phosphoglycérate + ATP
7- Transformation du 3-phosphoglycérate en 2-P-glycérate (2 molécules)
Par la phosphoglycéromutase, qui nécessite le Mg2+, formation d’un composé intermédiaire, le 2,3-biphosphoglycérate
8- Formation du phosphoénolpyruvate (2 molécules)
Génération d’un second composé riche en énergie, catalysée par l’énolase, quinécessire la présence de Mg ou de Mn2+ et qui est inhibée par les ions fluorures.
9- Formation de pyruvate
réaction irréversible catalysée par la pyruvate kinase.
Etape soumise à régulation
• au moins 3 isoenzymes de la PK dont la PKL prédominance dans le foie et la PKM dans les muscles et le cerveau
• régulation allostérique de la PK
- positivemnet par le fructose-1,6- bisP, témoin de l’activation de la glycolyse
- négativement par l’ATP qui diminue l’affinité de la PK pour le phosphoénolpyruvate
• régulation covalence par phosphorylation/ déphosphorylation
- PKL phosphorylée = inactive et non phosphorylée = active
- La phosphorylation par la PKA dépend du rapport insuline/glucagon
- pendant le jeûne, blocage de la PKL et orientation vers la néoglucogenèse
☞ NB : le déficit en PK des globules rouges donne une
anémie hémolytique par déficit en ATP
Régulation du métabolisme du glycogène
- porte sur 2 enzymes d'effet opposé :
• la glycogène synthase
• la glycogène phosphatase
- 2 mécanismes de régulation :
• phosphorylation/déphosphorylation
• allostérie
✯REGULATION PAR PHOSPHORYLATION et DEPHOSPHORYLATION du métabolisme du glycogène
Le changement de conformation provoque des modifications de l’activité enzymatique
☞ Insuline → phosphatase : déphosphoration des protéines
☞ glucagon → kinase : active l’adénylcyclase → formation d’AMPc → activation de la Protéine Kinase A (PKA) et phosphorylation des protéines
☆ La glycogène synthase - Active sous forme déphosphorylée et inactive sous forme phosphorée, elle est activée par l'insuline et inhibée par le glucagon.
☞ Le glycogène est déphosphorylée (active) par la protéine phosphatase 1 (PP1).
↪ Inhibiteur spécifique de la PP1 : inhibiteur 1 (inh1) qui est un substrat de la PKA
→ inh 1 est phosphorylé = actif, il inhibe PP1 → prolongation de l’action de la PKA → glycogène synthase phosphorylée donc inactive
→ inh 1 est déphosphorylé par PP2B, une autre protéine phosphatase → inh 1 déphopsphorylé = inactif et levée de l’inhibition de la PP1 → déphosphorylation de la glycogène et d ela glycogène phosphorylase.
☞ La glycogène synthase est inactive sous forme phosphorylé, sous l’effet de plusieurs kinases cellulaires :
• PKA : activée par le glucagon → foie +++
activée par les catécholamines : muscles +++
• Ca2+ calmoduline kinase II (second massager = Ca2+) : muscle +++
• phosphorylase kinase : même kinase qui phosphorée à la foie le glycogène et la glycogène phosphorylase
Activation dans le foie et les muscle par l’insuline en post-prandial.
☆ La glycogène phosphorylase (responsable de la dégradation du glycogène en glucose-1-phosphate, première étape de la transformation du glycogène en glucose)
Active sous forme phosphorylée et inactive sous forme déphosphorylée.
☞ Phosphorylation par la phosphorylase kinase, constituée d’une sous-unité catalytique et de 3 sous-unités régulatrices =
- sous-unité γ : catalytique
- sous-unités α, β : régulées par phosphorylation/déphosphorylation par la PKA
- sous-unité δ : régulée par la fixation de Ca2+ (importance dans la contractionmusuclaire)
☞ déphosphorylation par la PP1 → inactivation de la glycogène phosphorylase → arrêt de la glycogénolyse et synthèse de glycogène (car déphosphorylation de la glycogène synthase = active)
✯ REGULATION ALLOSTERIQUE du métabolisme du glycogène
- dans le muscle :
• AMP : témoin d’un manque d’énergie → activateur allostérique de la glycogène phosphorylase musculaire inactive → glycogénolyse
• ATP : effecteur allostérique, inhibiteur de la glycogène phosphporylase. Compétition entre l’ATP et l’AMP
• glucose -6P : activateur de la glycogène synthase - dans le foie
• glucose : inhibiteur allostérique de la glycogène phosphorylase
↪ fixe sur cette dernière qui devient un meilleur substrat pour la PP1 → déphosphorylation = inactivation de la glycogène phosphorylase
Dans l’hépatocyte : afflux de glucose libre par le transporteur membranaire GLUT-2 : transport indépendant de l’insuline en fonction d’un gradient de concentration.
Régulation du glycogène dans les différents tissus
• Dans le foie
- hépatocyte assure la mise enréserve du glucose et sa libération
- glycogène hépatique = réserve pour l’ensemble de l’organisme
✯ Glucagon = hormone hyperglycémiante → déclenche :
- la glycogénolyse dans l’hépatocyte
- la sécrétion de glucose
- stimule la néoglucogenèse
- le passage des AG dans la mitochondrie pour leur catabolisme
☞ phosphorylation des protéines
☞ glycogène synthase devient phosphorylée et donc inactive
☞ phosphorylase kinase devient phosphorylée et donc active → phosphorylation de la glycogène phosphorylase qui devient active
✯ Insuline = hormone hypoglycémiante
☞ déphosphorylation de la glycogène synthase (devient active)
☞ déphosphorylation de la gycogène phosphorylase (devient inactive)
Le rapport insuline/gulucagon est très important : le foie, irrigué par la veine porte, est le premier organe à recevoir les apports de glucose.
✯ L’adrénaline active la PKA
☞ phosphorylation de la glycogène synthase (devient inactive)
☞ phosphorylation de la phosphorylase kinase : activation de la glycogène phosphorylase
• Dans le muscle strié ✯ Glycogène = réserve locale qui peut rapidement fournir le G6P à la glycolyse et donner l'énergie nécessaire à la contraction musculaire. En cas d'effort prolongé, intervention des AG.
✯ Augmentation du Ca2+ cytosolique à l’origine de la contractionmusculaire → activation de la phosphorylase kinase et donc de la glycogène phosphatase → induite la glycogénolyse
✯ L’adrénaline agit sur les récepteurs bêta adrénergiques
☞ augmentation de la concentration en AMPc → activation de la PKA
→ phosphorylation des sous-unités α et β de la phosphorylase kinase → renforcement de l’activation et augmentation la sensibilité au Ca2+
→ phosphorylation de inh1 → maintien des enzymes sous formes phosphorylées
✯ L’AMP active allostériqemnet la glycogène phosphorylase enpériode de forte consommation d’énergie.
La néoglucogenèse
= gluconéogenèse
= synthèse du glucose à partir de composés non-glucidiques.
C’est une voie anabolique qui nécessite de l’énergie.
✯ SUBSTRATS
Elle commence par la formation du pyruvate, qui peut provenir ;
- des lactates du muscle et du globule rouge
↪ LDH : lactate + NAD+ → pyruvate + NADH, H+
- de l’alanine du muscle :
↪ ALAT : alanine + acétoglutarate → pyruvate + glumate - du glycérol du tissu adipeux, libéré au cours de la lipolyse et capté par le foie
- de l’oxaloacétate, de l’alpha-cétoglutarate, du succinyl-CoA, du fumarate, via le cycle de Krebs
Remarque : l’acétylCoA ne peut jamais servir de précurseur pour le glucose car la pyruvate déshydrogénase transforme le pyruvate en acétylCoA de manière totalement irréversible et incontournable.
✯ BILAN
2 pyruvate + 4ATP + 2GTP + 2 NADH, H+ → Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+
✯ ETAPES
- entrée du pyruvate dans la mitochondrie
- carboxyaltion en oxaloacétate par le pyruvate carboxylase (coenzyme : biotine). Consommation d’une molécule d’ATP transformée en ADP.
- réduction de l’oxaloacétate en malate par la malate déshydrogénase avec production de NAD+. Le malate passe dans le cytosol.
- réformation de l’oxaloacétate dans le cytosol par la malate déshydrogénase, avec production de NADH, H+
- décraboxylation en phosphoénolpyruvate par le phosphoénolpyruvate carboxylase (PEPCK), qui nécessite du Mg2+. Consommation d’un GTP, transformé en GDP.
- le PEP est transformé en 2-phosphoglycérate par l’énolase
- le 2-phosphoglycérate donne du 3-phosphoglycérate par la phosphoglycérate mutase
- le 3-phosphoglycérate est transformé en 1, 3 bisphosphoglycérate par la phosphoglycérate kinase : consommation d’un ATP en ADP
- le 1,3 biphosphoglycérate devient glycéraldéhyde-3P par la glycéraldéhyde 3P déshydrogénase : consommation d’iun NADH, H+ transformé en NAD+
- le glycéraldéhyde-3P donne de la DHAP par la tries phosphate isoméries
- La DHAP se combine au glycéraldéhyde-3P pour donner du fructose 1,6 bisP par la fructose 1,6 bis phosphate aldolase
- le fructose 1,6 bisphophate donne du fructose 6P grâce à la FBPase1 qui nécessite du Mg2+
- le fructose-6P donne du glucose 6P par phosphoglucoisomérase
- le glucose-6P donne enfin du glucose par la G-6P présente uniquement dans le foie du côté luminal du réticule end plasmique (nécessaire du Mg2+)
Régulation de la néoglucogenèse
• Pyruvate carboxyalse
Régulation allostérique positivement par l’acétylCoA (la pyruvate déshydrogénase est régulée négativement par l’actéylCoA)
• FBPase1 La PFK1 est inhibée par l'ATP. L'enzyme bifonctionnelle PFK2/FBPase2 peut être phosphorylée par la PKA. Dans le foie, l'activité de la PFK2 (phosphorylée) est alors inactivée tandis que celle de la FBPase2 (phosphorylée) est stimulée → hydrolyse du fructose 1,6-bisP → levée de l'inhibition de la FBPase 1 et diminution de l'activation de la PFK1 La disparition du fructose-2,6-bisphophate est un élément clé pour permettre la néoglucogenèse. • Glucose-6-phosphatase Pour accéder à la G-6-phosphatase, le glucose-6-P doit traverser la membrane grâce à un transporteur spécifique. C'est une étape limitante.
Remarque : l’alcool inhibe la néoglucogenèse par diminution u NAD+ cytosolique indispensable à la conversion du malate en oxaloacétate et peut conduire à des hypoglycémies.
☞ autorégulation rénale
Le rein n’intervient que dans des conditions pathologiques.
Normalement, le glucose est filtré au niveau du glomérule et tout est réabsorbé au niveau tubulaire. Le seuil maximal de réabsorption rénal est obtenu lors de concnetration d’environ 10 mM. Au delà de ce seuil, le seuil de réabsorption est dépassé et il y a une glycosurie. En effet, la réabsorption du glucose est inhibée par un Tm : transfert maximal.
Les principales hormones intervenant dans la régulation
• HORMONES HYPOGLYCEMIANTES
• HORMONES HYPOGLYCEMIANTES
→ Insuline
- concentration varie entre 5 à 70 pmol/L à jeûn
- demie-vie: 5 minutes environ.
- hormone hypoglycémiante majeure
- synthétisée par les cellules β des îlots de Langerhans pancréatiques.
- formée de 2 chaînes A et B, reliées entre elles par des ponts di-sulfures.
- synthèse : préproinsuline, clivée successivement en pro-insuline puis insuline après perte du peptide C.
- libération : elle dépend du glucose circulant et nécessite du Ca2+ : la glycolyse dans les cellules β augmente la concentration intracellulaire d’ATP → fermeture des canaux K+ ATP-dépendants → dépolarisation de la cellule avec entrée de calcium et exocytose de l’insuline.
Toutes les cellules expriment un récepteur à l’insuline qui est un récepteur tyrosine kinase. Quand l’insuline se fixe, le récepteur s’autophosphoryle → stabilisation sous forme active de la tyrosine kinase → phosphorylation de certaines protéines comme l’IRS1 (insuline Receptor Substrat 1) → transduction du signal
L’insuline possède un effet anti-catabolique et de facteur de croissance.
A jeun, elle permet le contrôle de l’utilisation des réserves énergétiques et azotées.
EN période post-prandiale, elle bloque l’utilisation des réserves et facilite leur reconstitution.
L’insuline active la stimulation de la glycolyse et de la glycogénogenèse :
- glycogène synthase
- glucokinase
- phosphofructokinase (PFK1)
- pyruvate kinase
- pyruvate déshydrogénase
L’insuline inhibe la glycogénolyse et la néoglucogénèse :
- la glycogène phosphoylase
- la PEPCK
Dans le muscle, l’insuline stimule le transporteur du glucose et la pyruvate déshydrogénase.
Dans l’adypocyte, elle stimule le transporteur de glucose et inhibe l’hydrolyse des triglycérides (LDL) et favorise l’accumulation des acides gras.
→ Insuline like growth factor (IGF1)
C’est un facteur de croissance sécrété par le foie qui se lie à un récepteur type tyrosine kinase.
Certaines tumeurs sécrètent de grandes quantités d’IGF1 à l’origine d’hypoglycémies sévères.
Les principales hormones intervenant dans la régulation
• HORMONES HYPERGLYCEMIANTES
→ Glucagon
- synthétisé par les cellules alpha des ilots de Langerhans
- inhibée par l’hyperglycémie
- rôle : réguler l’hypoglycémie à court terme
- son action s’exerce quasi exclusivement au niveau du foie, avec une action beaucoup plus faible sur les tissus périphériques.
- récepteur : récepteur à protéine G, qui active l’adénylate cyclase → formation d’AMPc intracellulaire → activation de la PKA → phosphorylation de nombreuses enzymes
Le glucagon stimule :
• la glycogénolyse
• la néoglucogenèse
• la cétogenèse
Il active également la lipase hormonosensible : sécrétion d’acide gras, catabolisme par des tissus musculaires
Il inhibe l’acétylCoA carboxylase ainsi que la formation de malanylCoA et la synthèse d’acides gras et favorise leur dégradation.
→ Les catécholamines (adrénaline)
L’adrénaline est sécrétée en réponse à l’hypoglycémie, au cours de l’exercice musculaire et dans des états de stress.
Elle stimule la glycogénolyse, la néoglucogenèse, provoque une baisse de la consommation du glucose pat le muscle et inhibe la sécrétion d’insuline.
Sa sécrétion est essentiellement nerveuse (sympathique) et agit sur la glycémie à court terme.
→ Les glucocorticoïdes (cortisol)
- induisent la synthèse des enzymes spécifiques de la néoglucogénèse avec des effets secondaires diabétogènes.
- l’insuline s’oppose à cette induction
- contribuent à une mobilisation rapide des substrats glucoformateurs provenant du catabolisme des protéines
→ hormone de croissance GH : active la néoglucogénèse hépatique et diminue la glycolyse musculaire → hormone hyperglycémiante
→ hormones thyroïdienne : faiblement hyperglycémiante : elles stimulent la glycogénolyse et l’absorption intestinale de glucose
→ ACTH : hyperglycémiante par stimulation de la sécrétion de cortisol, stimulation de la lipolyse périphérique et de la néoglucogenèse
Régulation de la glycémie en fonction du moment
POST-PRANDIAL : tendance à l’hyperglycémie, compensée par
- sécrétion d’insuline : anabolisme et stockage
- autorégulation hépatique dans le sens de la glycogénogénèse, diminution de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse
A DISTANCE D’UN REPAS :
- raport insuline/glucagon ↓
- autorégulation hépatique s’inverse pour augmenter la glycogénolyse et la néoglycogenèse et diminuer la glycogénogénèse
LORS D’UN JEUNE COURT
- hormones hyperglycémiante sécrétée en excès
- intensification de la glycogénolyse et de la néoglucogénèse
- glucose orienté préférentiellement vers le cerveau, le reste d l’organisme utilise les acides gras libres et des corps cétoniques
LORS D’UN JEUNE PROLONGE
- intensification de la néoglucogénèse
- le cerveau est capable d’utiliser des corps cétoniques.
Organes qui participent au métabolisme du glucose
- foie : glycogène ↔ glucose à partir du PEP → pyruvate → ActéylCoA → cycle de Krebs qui comprend l’oxaloacétatte capable de redonner du PEP (phosphoénolpyruvate)
- muscles = glycogène (stockage) ↔ glucose → pyruvate → lactate → rejoint le foie pour devenir Acétyl-CoA puis entrer dans le cycle de Krebs
- tissu adipeux : triglycérides ↔ acides gars → acétylsalicylique CoA → cycle de Krebs
Pancréas
- histologie ?
- ablation du pancréas: conséquences ?
- 1 à 2 millions d’ilôts de Langerhans : chaque ilo^t ≈ 3000 cellules
• cellules α : 20-25% → glucagon
• cellules β : 60-70% → insuline
• cellules δ 10% → somatostatine
L'ablation totale du pancréas est mortelle On observe : - hyperglycémie - glycosurie - polyurie - polydipsie - polyphasée - cétonurie et cétonurie - acidose
☞ ligature des canaux pancréatiques : pas de variations de la glycémie (sécrétion d’hormones)
☞ pancréatectomie chimique (alloxane) : diabète sucré
Insuline :
- biosynthèse ?
- actions physiologique ? cellulaire ?
- contrôle de la sécrétion
• Biosynthèse
SYNTHESE : réticule endoplasmique granulaire
préproinsuline (108 aa)→ proinsuline (84 aa)
CONDITIONNEMENT : Appariel de Golgi
pro-insuline (84 aa dont le peptide C de 33 aa) → insuline
MISE EN RESERVE
vésicules sécrétoire
SECRETION
Insuline (chaînes α et β) et certains fragments de la proinsuline
↪ Mécanisme détaillé :
↑ glucose
↑ production de ATP
fermeture des K+ ATP => dépolarisation
ouverture du canal Ca2+ voltage-dépendant
Ca2+ active l’expression de l’insuline via CREB (Calcium responsive Element Binding Protein)
• ACTIONS SUR LE METABOLISME - foie : glucose → Glucose-6P → glycogène ou pyruvate → acétylcoA → AG
- muscle :
glucose → G6P → glycogène ou utilisation du glucose
acides aminés → protéines - adipocytes :
glucose → acides gras → triglycérides• ACTIONS SUR LA CROISSANCE - stimulation de la croissance foetale
- stimulation de la croissance post-natale en favorisant la sécrétion de IGF-I
- stimulation de la synthèse des protéines
• ACTIONS CELLULAIRES L’insuline agit au niveau cellulaire en se fixant à son récepteur membranaire. Le récepteur à l’insuline (IR) est composé de deux sous-unités α extramembranaires et deux sous-unités β transmembra- naires. La liaison de l’insuline à son récepteur induit un changement conformationnel de celui-ci et la stimulation de l’activité tyrosine-kinase intrinsèque de la sous-unité β, suivie de l’activation de cascades de signalisations intracellulaires.
→ phosphorylation de IRS-1
- activation de PI3K synthèse des transporteurs de glucose
- activation de SH2 : voie des MAP-kianses : métabolisme, croissance
→ Phosphorylation de Shc
- activation de SH2
• CONTROLE DE LA SECRETION \+ ↑ glycémie \+ ↑ acides aminés plasmatiques \+ GIP \+ neurones parasympathiques : cependant, une hormone intestinale, le GLP1 activerait les terminaisons nerveuses du nerf vague localisées dans la veine porte, qui via un relais cérébral, inhiberait la secretion de glucagon. - neurones sympathique et catécholamines circulantes
Glucagon
- structure
- action physiologique ? cellulaire ?
- contrôle de la sécrétion
STRUCTURE
- 1 chaîne
- 29 aa
- similitude avec les peptides-hormones du tractus gastro-intestinal
- dégradation hépatique
préproglucagon → pro glucagon → glucagon → stockage dans des granules et sécrétion
EFFETS
- cible principale = foie
• glycogène → G6P
• pyruvate → G6P
• Acides gras → acétylCoa → corps cétoniques
- insulinosécréteur
- natriurétique
- inotrope positif (coeur)
VOIE DE SIGNALISATION INTRACELLUALIRE
Récepteur couplé à une protéine G
Stimulation de l’AC ou inhibition de la PDE (coeur)
CONTROLE DE LA SECRETION \+ ↓ glycémie \+ ↓ acide aminé plasmatique \+ neurone sympathique et catécholamine circulante \+ neurone parasympathique vagale
