UA 6 QUINOLONES Flashcards
Quelle est la 1er quinolones synthétiser par l’homme ?
acide nalidixique
Contre quoi l’acide nalidixique est efficace ?
il est actif contre certaine Gram - , mais très peu sur les Gram + .
Il a lgt été utilisé pour le tx des infections urinaires non compliquées: E.coli, klebsielle et proteus SP .
Nommer les désavantages de l’acide nalidixique :
- faible [] sérique
- fréquence d’ES très présent,
- rapport efficacité/inconvénients défavorables
indiquer les ES de l’acide nalidixique :
- Troubles neuropsychiatriques
- réactions cuatnées (photosensibilité)
- développement de résistance (T1/2 court, liaison protéine plasmatique 90%)
- troubles hématologiques
Vrai ou faux
la 1er fluroquinolones est la norfloxacine et c’est une quinolone de 2e génération
vrai
Qu’est ce qui a été changé/modifié au niveau des quinolones pour donner des fluoroquinolones ?
et qu’est ce que cela apporte de plus ?
l’aout d’un fluor en position 6 apporte un élargissement du spectre pour P.aruginosa
- Dessiner la structure commune des quinolones (numéroter les carbones) :
- Indiquer s’il ya possibilité de PKA et si oui cela serait dit a quel groupement?
- on a un cycle aromatique en B avec un cycle hexène en A
- on a un carbonyle en 4 et groupement carboxylique en 3 conugué avec la liaison intra cyclique en 2-3
- on a une amine tertiaire dans le cycle hexène
possibilité de 1 ou 2 PKA, entre 5 à 9
- le pka est dû à l’acide carboxylique dont l’environnement reste constant, donc sa valeur est peu variable 5.5-6,4
- un autre pka peut être présent qd par exemple un des substituants est une amine primaire ou secondaire
La ciprofloxacine est le chef de file des fluroquinolones,
veuiller indiquer à quoi serve les groupements encadré
- encadré rouge :
- encadré vert :
La ciprofloxacine est le chef de file des fluroquinolones,
veuiller indiquer à quoi serve les groupements encadré
- encadré rouge : cycle pipérazine en 7 confère une meilleur activité
- encadré vert : cycle cyclopropyl sur l’azote en 1 confère une pharmacocinétique meilleur ainsi que une meilleur activité.
Parler de la polarité indiquer si les quinolones/fluroquinolones sont
a) faiblement polaire,
b) non polaire,
c) hydrophile
d) très hydrophile
Elles sont faiblement polaire.
En effet, leur faible polarité est attribuable à la partie dedroite de la molécule : carbonyl et carboxylate. La partie de gauche n’est pas polarisable.
Cela est en lien avec son activité; la molécule est très hydrophobe, ce qui lui permet de bien traverser la mb des bactéries Gram-.
Compléter :
les quinolones sont solubles dans ______ en raison de leur polarité.
ils sont aussi des (acide faibles/bases faibles) donc sont solubles dans les solutions (alcalines/acides)
Compléter :
les quinolones sont solubles dans les alcools en raison de leur polarité.
ils sont aussi des (acide faibles) donc sont solubles dans les solutions (alcalines)
Vrai ou faux
les quinolones sont des molécules amphotères, car amine et acide dans le pharmacophore : faible solubilité sauf à pH 6 à 8.
vrai
Indiquer ce qui se passe dans l’image suivante :
La présence de carbonyles séparés par un seul carbone st une configuration favorable pour la formation de chélate
c’est le complexe calcique de l’acide nalidixique
Les quinolones forment des complexes ______ avec les _____________ .
Les quinolones forment des complexes insolubles avec les ions métaliques divalents et trivalents :Ca2+. Mg 2+,Al3+ , Fe3+, Fe 2+. et se complexe insoluble ne traverse pas la mb intestinale.
Quel conseil en ce qui concerne la nourriture donne-t-on aux patients qui prennent des quinolones ?
Ne pas prendre avec des aliments, supp alimentaires ou des antiacides (contiennent des ions métaliques)
On va éviter le lait ou le fromage ou autres produits enrichis en calcium
dites le mécanisme d’action des quinolones (ça agit sur quel site ?)
a) au niveau de l’ADN gyrase,
b) au niveau de la sous unité 50 s du ribosome
c) au niveau de la membrane plasmique,
d) agit au niveau des voies métaboliques,
e) agit au niveau de la sous unité 30 s du ribosome
a) au niveau de l’ADN gyrase,
Sachant que les quinolones agissent au niveau de l’ADN gyrase expliquer en détail son mécanisme d’action :
Et Indiquer si les quinolones sont bactéricides ou bactériostatiques?
elles vont inhiber l’ADN gyrase ou la topisomérase de type II.
Cette ADN gyrase est l’enzyme qui est capable d’introduire un surenroulement négatif dans l’ADN. Cela permet à la bactérie contenir un ADN long. Cette enzyme est spécifique aux bactéries et est essentielle à leur réplication.
Cette inhibition de l’ADN gyrase va conduire à leur mort par apoptose.
Les quinolones sont donc bactéricides.
Combien de fluroquinolones sont nécessaire pour agir au niveau de l’ADN gyrase ?
4 fluroquinolones empilées.
Dans l’image indique si
- les anneaux aromatiques sont en plan ____
- encadré les groupement qui se lient à l’ADN via des liaison hydrogènes,
- encadrer les groupements qui se lient à l’enzyme ADN gyrase.
- encadrer le domaine d’empilement.
- les anneaux aromatiques sont en plan : oui
- encadré les groupement qui se lient à l’ADN via des liaison hydrogènes: le groupement carbonyl et carboxalate,
- 3.encadrer les groupements qui se lient à l’enzyme ADN gyrase. : le subsituant fluoro en 7, et l’ion carboxylate
Vrai ou faux
il y a pharmacomodulation en 5,6,7,8 et R1 des quinolones?
et justifier pourquoi on veux faire de la modulation des quinolones ? (3 raisons)
Vrai
et justifier pourquoi on veux faire de la modulation des quinolones ?
- actuellement 2 à 3 prises par jour ( t1/2 court) : on veux travailler à augmenter la t1/2
- on veux modifier le spectre pour qu’il couvre les Gram +: s.aureus, strep, pneumoniae , anaérobe.
- Diminuer les intéractions et effets sec ( phototoxicité, chélation, SNC, articulaire)
L’acide nalidixique est utilisé pour le traitement de quel infection ?
tx des infectoions urinaire
Nommer 2 ES de l’acide nalidixique :
- Troubles neuropsychiatriques
- réactions cuatnées (photosensibilité)
- développement de résistance (T1/2 court, liaison protéine plasmatique 90%)
- troubles hématologiques
on pourrait aussi dire faire attention à la chélation ***
aussi ça peut fragiliser les articulations
Pour quel raison on ne donne pas les quinolones chez les moins de 18 ans?
habituellement on ne verra pas les quinolones administrer chez les patients en bas de 18 ans, car ça peut causer certaines fragilités au niveau des articulations.
Est ce que le pharmacophore des quinolones est respecté ?
Non !!
il manque la double liaison entre les carbones 2 et 3
Qu’est ce que le groupement en position R1 permmettent de faire ?
a) augmenter la stabilité de la molécule,
b) augmenter activité Gram +
c) joue sur les paramètres pharmacocynétiques,
d) augmenter ‘activité ,
e) augmenter activité anaérobe
c) et d)
permet de faire varier les paramètres pharmacocinétiques et l’activité
Dessiner des exemples de substituants en position R1 des quinolones :
Explique la relation strcuture-activité pour les position 2,3 et 4 :
- le groupement oxo en 4 est essentielle pour l’activité–> se lie à l’ADN
- la réduction de la liaison en 2-3 élimine l’activité,
- l’acide carboxylique en 3 fait partie du pharmacophore pour se lier à l’ADN gyrase
Indiquer ce que peut moduler la position 7 du pharmacophore des quinolones ?
a) augmenter la stabilité de la molécule,
b) augmenter activité Gram +
c) joue sur les paramètres pharmacocynétiques,
d) augmenter ‘activité ,
e) augmenter activité anaérobe
d) et c)
permet de moduler l’activité de l’AB et un peu la pharmacocinétique
Indiquer ce que peut moduler la position 8 du pharmacophore des quinolones ?
a) augmenter la stabilité de la molécule,
b) augmenter activité Gram +
c) joue sur les paramètres pharmacocynétiques,
d) augmenter ‘activité ,
e) augmenter activité anaérobe
e) augmenter l’activité anaérobe
comment ? à l’aide d’un groupement methyl
Vrai ou faux
l’énantiomère S de la levofloxacine est 10x plus efficace que le R et est plus soluble
vrai
La T1/2 des quinolones varie entre quel intervale ?
entre 4 à 15 heures
Comment est l’abs orale :
a) excellente 100%
b) pas très bonne <10%
c) plutôt bonne
d) on ne peut pas l’administre par voie orale car moins de 5% On doit les prendre IV
c) plutôt bonne
L’élimination est généralement majoritairement urinaire, mais certaines subissent un métabolisme hépatique,
Nommer celle qui est métaboliser par le CYP1A2 :
La ciprofloxacine
Quel classe de transporteurs est impliqué dans l’abs des quinolones ?
Les OATP
nommer les quinolones les plus importantes de 2e générations:
- norfloxacine,
- ofloxacine,
- ciprofloxacine
Les quinolones de 2e génération sont plus actives contre les bactéries Gram (+/-) .
Toutefois, la cirpofloxacine est la fluroquinolones la plus active sur __________.
Les quinolones de 2e génération sont plus actives contre les bactéries Gram (-) .
Toutefois, la cirpofloxacine est la fluroquinolones la plus active sur P.aruginosa.
Nommer 1 quinolones de 3e génération :
1.lévofloxacine
Placer en ordre croissant le T1/2 des quinolones suivantes :
- ciprofloxacine
- ofloxacine
- moxifloxacine,
- lévofloxacine,
- norfloxacine
norflo (3-6h) < cirpo (4h) < oflo (5-6h) < lévo (6-8h)13h)
Les quinolones de 3e génération ont un activité _____ contre les bactéries Gram -
ils ont une activité _________ contre les bactéries Gram+
ils ont une activité ________ contre les bactéries typiques tel chlamydia, mycoplasma, legionella sp.
Les quinolones de 3e génération ont un activité similaire contre les bactéries Gram -
ils ont une activité augementé contre les bactéries Gram+
ils ont une activité augmenté contre les bactéries typiques tel chlamydia, mycoplasma, legionella sp.
Nommer une quinolone de 4e génération :
Moxifloxacine
Qu’est ce que les quinolones de 4e génération on de plus que les quinolones de 3e génération?
et encadrer le groupement qui est responsable de cela dans l’image suivant ( il s’agit de la moxifloxacine une quinolone de 4e génération)
Ils ont une activité amélioré contre les bactéries Gram + et contre les bactéries anaérobiques (ils gardent une bonne activité Gram-)
Le groupement encadré représente un groupement méthoxy en position 8 . Cela est responsable d’augmenter l’activité anaérobe.
Que permet de moduler la position 6 ?
et nommer un substituant de cette position:
Augemente l’activité en ajoutant un fluor pour les fluoroquinolones.
Quelle quinolone à le temps de demie-vie le plus long entre l’énoxacine et la trovafloxacine ?
justifier en indiquant la position du groupement déterminant.
réponse la trovafloxacine
en position 8 on a un azote et en plus on a un difluorobenzene en position R1. Cette combinaison augmente d’avantage l’activité qu’un groupement éthyl en R1 et un azote en position 8.
Par contre si en position 8 on aurait eu un carbone la réponse aurait été l’énozacine.
Le spectre des fluoroquinolones est (large/étroit), cependant il y a de plus en plus de résistance, notamment à la ________ dû au fait de sa large distribution.
Le spectre des fluoroquinolones est (large), cependant il y a de plus en plus de résistance, notamment à la ciprofloxacine dû au fait de sa large distribution.
Nommer 3 mécanismes de résistances aux quinolones :
1) l’activation de pompe à efflux, ce qui va diminuer la [quinolones] cytoplasmique.
2) Chez certains Gram + un gène plasmidique de résistance a été identifié . Ce gène produit une protéine qui se lie à l’ADN gyrase et la protège des quinolones.
3) Par mutation de l’ADN gyrase qui diminue l’affinité avec les quinolones et diminue leur efficacité.
Est ce qu’il y a des ES gastro-intestinaux avec les quinolones ?
OUI :
5% : NOVO, douleurs abdominales, diarrhées, altération du goût.
Vrai ou faux
les quinolones sont considérés à risque faible de surinfection associé au C.difficile
faux
considéré à risque élevé
Vrai ou faux
Parfois, la cirpro est considérer un choix intéressant de tx pour la diarrhé du voyageur
vrai
Est-il possible que les quinolones peuvent affecter le SNC en tant que ES ? si oui indiquer comment ?
OUI 1-5%
maux de tête,
étourdissement,
insomnie,
plus rarement des hallucinations et des convulsions documentés
Nommer un ES très grave et très rare des fluroquinolones qui peut mener à la mort !?
prolongation de l’onde QT qui peut mener à une arythmie (torsade de pointe) et éventuellement à la mort!
Nommer l’ES des quinolones en lien avec le fait que l’on ne peut pas le donner aux enfants de moins de 18 ans :
Musculosquelettiques :
- arthropathies,
- tendinite/rupture de tendon –> tendon d’achille plus fréquement.
Nommer les patient qui sont plus à risque de d’ES musculosquelettiques :
- enfants de moins de 18 ans
- personne âgé >60 ans recevant des cortico
- pt ayant eu une greffe pulmonaire, rénale ou cardiaque
Expliquer pourquoi on doit dire au pt de se protéger du soleil s’ils prennent des quinolones ?
ES en cause : la phototoxicité :
le produit de réaction est photosensibilisant, il semble que la présence du fluor augmente cet effet.
avec le soleil les quinolones se dégrades et engendrent des dérivés toxiques.
Expliquer pourquoi on doit dire aux pt de protéger leur pot de quinolones du soleil ?
ES en cause : thermolyse ;
la quinolone se dégrade sous l’effet de la chaleur (thermolyse en présence d’O2.) et il va faire des métabolites toxiques.
Expliquer pk si un pt est diabétique malcontrôlé la quinolone peut causer un problème de glycémie.
Il y a eu des cas d’hypoglycémies qui se sont produits chez des pt recevant des fluroquinolones, en particulier lors d’un tx concomitant avec des hypoglycémiants oraux.
–> cas rapportés avec gentifloxacine et levofloxacine
vrai ou faux
Il est important d’ajuster la dose si IR pour le moxifloxacin
faux
Il est important d’ajuster la dose si IR pour la cipro ou la levo
On doit espacer l’administration des quinolones et des cations expliqué comment :
donner quinolone environ 2h av ou 6hr après ( un peu plus strict pour moxifloxacin : 4h av 6h apres)
étant donné que la cipro est un inhibiteur important du CYP1A2. indiquer avec quels rx la cipro peut intéragir ? (2)
- duloxétine,
- théophylline
solution : diminuer de 50% les doses de pour la théophylline ou changer pour une quinolone qui n’intéagit pas avec le CYP1A2. ex ; levo
indiquer quel(s) aliment(s) inhibent les OATP et quel impact que cela a ?
le jus de pomme et le jus d’orange inhibent les OATP
diminution de 20% de l’abs de la cipro (significatif)
diminution de 7% de l’abs de la fluo ( non significatif)
solution espacer de 4h l’administration du jus de pomme et du jus d’orange avec la prise de cipro.
Est ce que c’est pertinent de surveiller le RNI des patients prenant une fluroquinolone et un anticoagulant tel warfarine ?
OUI !
L’effet de l’anticoagulant pourrait être augmenté en présence d’une fluoroquinolone (augmente les risques de saignements)
