UA 6 - Pharmacologie des béta-lactamines Flashcards
Quel est l’autre nom pour le cycle B-lactam ?
Dessiner le cycle b-lactam :
azétidine-2-one

Le cycle B-lactam provient de _____ et d’ ________. Les molécules de cette super-classe s’appellent les ________. Le cycle B-lactam a une origine _________ et est souvent associé à un autre cycle tel _________.
Le cycle B-lactam provient de LACTONE et d’AMIDE. Les molécules de cette super-classe s’appellent les B-LACTAMINES. Le cycle B-lactam a une origine PEPTIDIQUE et est souvent associé à un autre cycle tel THIAZOLIDINE.
Il y a 2 principales variations autour du cycle B-lactam concernant l’anneau thiazolidine qui peut prendre deux formes :
- Les _______ qui est un cycle en _______ pour les AB que l’on appelle les _________. 2.les ______ qui est un cycle en _____ pour les AB que l’on appelle les ________.
Il y a 2 principales variations autour du cycle B-lactam concernant l’anneau thiazolidine qui peut prendre deux formes: 1. Les PÉNAMES qui est un cycle en 5 pour les AB que l’on appelle les PÉNICILLINES. 2. Les CÉPHÈMES qui est un cycle en 6 pour les AB que l’on appellle les CÉPHALOSPORINES.
identifier la variation autour du cycle b-lactam dans l’image attaché :
et a quellle famille d’AB on reconnaît cette variation

péname et cela appartient a la famille des pénicillines.
identifier la variation autour du cycle b-lactam dans l’image attaché :
et a quellle famille d’AB on reconnaît cette variation

céphème
appartient a la famille des céphalosporines
Vrai ou faux avoir une structure péname ou céphème signifie que la molécule à une activité antimicrobienne.
faux la présence d’un cycle péname ou céphème ne préjuge pas d’une activité biologique. mais par contre la molécule peut quand même s’appeler pénicilline malgré l’absence d’activité biologique.
la pénicilline fut élaborée par un MO du genre _______ découvert fortuitement par _______ en 1929
la pénicilline fut élaborée par un MO du genre pénicillium. découvert fortuitement par fleming en 1929
identifier les parties de la structure commune des pénicilline
selon l’image annexé de la façon suivante :
- encadré en bleu :
- encadré en rouge:
- partie en jaune :
- partie en vert

- encadré en bleu : cycle b-lactam
- encadré en rouge: anneau thiazolidine
- partie en jaune : (6-APA) Acide-6-aminopénicillanique
- partie en vert : chaîne latéral acyle
qu’est ce que l’acide 6-aminopénicillanique ?
c’est la structure commune des pénicillines : elle contient le cycle b-lactam et l’anneau thiazolidine. (cycle péname)
Vrai ou faux la chaîne latérale acyle c’est la partie qui est variable de la structure des pénicillines. Cette chaîne va venir moduler les propriétés de notre molécule (propriété pharmacocinétique).
vrai
la stéréochimie des pénicillines c’est une forme en _______ et cela confère une ______ au niveau de l’anneau _______ . Cela confère une ______ à la molécule.
la stéréochimie des pénicillines c’est une forme en enveloppe plié et cela confère une tension au niveau de l’anneau thiazolidine . Cela confère une fragilité à la molécule. pour cette raison il va falloir moduler la chaîne latérale pour amélioré les propriétés de stabilité.
le champignon est capable de synthétiser la pénicilline. mais il a besoin de 3 acides aminés : durant la synthèse il va y avoir inversion de la configuration de la _____, ce qui est commun avec la synthèse des céphalosporines.
1.acide L-amino-adipique, (fonction acide carboxylique) 2.L-cystéine, (fonction thiol) 3.L-valine (fonction hydrophobe) ces 3 acides aminés ce combinent par l’intermédiaire de l’enzyme fongique pour former l’isopénicilline N. durant la synthèse il va y avoir inversion de la configuration de la valine, ce qui est commun avec la synthèse des céphalosporines.
identifier sur l’image de gauche à droite les 3 acides aminés nécessares à la synthèse de l’isopénicilline N :
1 = à gauche :
2= au milieu :
3= à droite :

1 = à gauche : acide l-amino-adipique
2= au milieu : L-cystéine
3= à droite : L-valine
En ce qui concerne l’isopénicilline N : on peut modifier lequel des 3 acides aminés : 1.acide L-amino-adipique, (fonction acide carboxylique) 2.L-cystéine, (fonction thiol) 3.L-valine (fonction hydrophobe)
- acide L-amino-adipique, (fonction acide carboxylique) A la place d’avoir valine, cystéine et acide l-amino adipique –> changer ce dernier pour un autre acide aminé : pour augmenter la stabilité.
il y a possibilité de moduler les ________ des b-lactamines en modifiant la ______, mais le _____ doit rester identique afin de respecter le mécanisme d’action des b-lactamines qui est :
il y a possibilité de moduler les propriétés des b-lactamines en modifiant la structure , mais le pharmacophore doit rester identique afin de respecter le mécanisme d’action des b-lactamines qui est : inhiber la synthèse des parois des bactéries
qu’est ce qui arrive si le cycle b-lactame est ouvert?
la molécule n’est plus active.
Dessiner le pharmacophore des b-lactamines et identifier encadrer la stéréochimie critique des b-lactamines ainsi que les éléments qui constituent l’intégrité du cycle b-lactamine.
confirmer avec l’image en réponse.
voir l’image attaché

mécanisme d’action des pénicillines :
inhibent la synthèse de la _________.
c’est une action chimique du ______ qui est une partie de la strcuture commune au b-lactamines. Ce dernier va se fixer sur des _______ qu’on appelles les protéines de ______ des pénicillines (PFP ou PBP).
mécanisme d’action des pénicillines :
inhibent la synthèse de la paroi des bactéries
c’est une action chimique du noyau b-lactam qui est une partie de la strcuture commune au b-lactamines. Ce dernier va se fixer sur des enzymes qu’on appel les protéines de fixation des pénicillines (PFP ou PBP).
que sont les PFP ( protéines de foxation des pénicillines)?
les PFP sont des peptidases impliquées dans l’élaboration de la paroi au niveau de la synthèse des peptidoglycanes pariétaux
Pour atteindre les PFP les pénicillines doivent traverser quoi pour aller où?
Pour atteindre les PFP les pénicillines doivent traverser la paroi jusqu’à l’espace périplasmique
Sachant sle mécanisme d’action des pénicillines (inhibe la synthèse de la paroi), les pénicillines sont plus efficaces pour quelle classe de bactéries (gram+/gram-)
GRAM + , mais comme il a été découvert que les GRAM- ont également une toute petite couche de peptidoglycane, il est possible pour les pénicillines d’agir à se niveau.
L’enzyme PFP a un site nucléophile via sérine, ce qui fait qu’il peut donner des _____ au niveau du cycle ______ de la pénicilline et il s’y attache de manière (réversible/iréversible) . Cela engendre un ________ qui aboutit a une ouverture du_________. Cette ouverture rend la molécule de penicillines _________. l’enzyme PFP est ________
L’enzyme PFP a un site nucléophile via sérine, ce qui fait qu’il peut donner des électrons au niveau du cycle b-lactam de la pénicilline et il s’y attache de manière iréversible. Cela engendre un déplacement d’électrons qui aboutit a une ouverture du cycle. Cette ouverture rend la molécule de penicillines et de PFP inactive.
Chez les Gram + il y a un grande couche de ________.
les b-lactamines vont traverser cette couche épaisse et aller au niveau de ________ (là où il y a les PFP). les PFP vont inactiver les beta-lactamines et il va y avoir ________________ à travers la barrière de la bactérie qui n’est plus fonctionnel. : c’est la mort de la GRAM +.
Chez les Gram + il y a un grande couche de peptidoglycane.
les b-lactamines vont traverser cette couche épaisse et aller au niveau de l’espace périplasmiques (là où il y a les PFP). les PFP vont inactiver les beta-lactamines et il va y avoir échappement du matériel cellulaire à travers la barrière de la bactérie qui n’est plus fonctionnel. : c’est la mort de la GRAM +.
Dites et décrivez les 2 difficultés que les b-lactamines éprouvent pour se rendre aux PFP des bactéries gram -:
- Les pénicillines ne sont pas des molécules suffisament hydrophobes pour traverser la bicouche lipidique des bactéries GRAM-. Donc comment la pénicilline va traverser la paroi des bactéries GRAM- ? La majorité du temps sa ne se fait pas (trop de difficulté) , mais défois en optisant les molécules on va être capable de traverser les porines : donc il faut que la pénicilline passe par les petits cannaux hydrophile.
- Par contre ils ont encore une autre barrière et celle-ci s’appel les beta-lactamases : se sont des enzymes qui dégradent les b-lactamides . Donc , les pénicillines ou les céphalosporines se font dégrader par ces enzymes.
une fois que les b-lactamines ont traversés ces 2 barrières, ils arrivent au niveau de la petite couche de peptidoglycane des GRAM- et la traversent et se retrouvent au niveau de l’espace périplasmique là où se trouvent les PFP.
Nommer le mécanisme de résistance des b-lactamines pour les bactéries GRAM + et les 2 façons par lequel se mécanisme est possible :
Diminution de l’affinité des PFP aux b-lactamines par mutation de 2 façons :
a) soit modification de la cible par mutation
b) modification de la production
Nommer les mécanismes de résistances aux b-lactamines pour la bactérie gram - (2) :
1) inactivations par enzymes b-lactamases
2) diminution de la perméabilité des porines
Selon l’image en annexe, est ce que le pharmacophore des d-lactamines est respecté :
SI NON dessiner le correctement

non il n’est pas respecté
voir annexe

Pour quelle(s) raison (s) les pénicillines sont naturellement plus efficaces sur les bactéries Gram +?
en raison des 2 barrières que les pénicillines doivent traverser
au niveau de la bactérie GRAM - :
1. les porines,
- la fortes [] des b-lactamases
commen s’appel la pénicilline G et quel est son groupement latéral . ce dernier a-t-il une fonction importante ?
benzylpénicilline et son groupement latéral c’est benzyle spectateur et non il n’a pas une fonction importante : c’est pour ça que l’on dit qu’il est spectateur.
voir annexe pour remarquer le groupement latéral benzyle spectateur :

la pénicilline G est administrable (IV ET/OU PO).
Il est (bien/mal) toléré.
il (n’est pas/est) allergisant.
active surtout sur les ________ Gram (+/-) et sur quelques ________ Gram (+/-) .
élimination (rénale/hépatique) (rapide/lente) ___ h .
(bonne/mauvaise) solubilité.
La pénicilline G est administrable IV, car il n’a pas une bonne stabilité.
Il est bien toléré.
il est allergisant.
active surtout sur les bacilles Gram + et sur quelques coques Gram - .
élimination rénale rapide 4 h —> courte demie-vie dut à sa moins bonne stabilité dans le sang.
mauvaise solubilité —> 210mg/l et sachant que en pratique on a besoin d’administrer 1200mg/jour cela fait au moins 5 L IV !!! C’EST VRM TROP on va développer des techniques pour augmenter la solubilité ….
Vrai ou faux
la molécule de pénicilline a une bonne solubilité aq dut à sa fonction acide carboxylique.
faux
la molécule de pénicilline a une faible polarité donc faible solubilité aq. Par contre, il est vraie que sa seule fonction polaire est l’acide carboxylique, mais cela ne suffit pas à lui donner une bonne solubilité.
En ce qui concerne les propriétés physico-chimiques de la pénicilline G:
la partie de la chaîne latéral ( groupement benzyle) est __________ , ce qui lui confère un log P (> ou
le groupement acide carboxylique confère à la molécule un PKA autour de ____.
En ce qui concerne les propriétés physico-chimiques de la pénicilline G:
la partie de la chaîne latéral ( groupement benzyle) est non polair, ce qui lui confère un log P > à 0 et donc c’est une molécule plutôt lipophile.
le groupement acide carboxylique confère à la molécule un PKA autour de 3.
Si un patient a une insuffisance rénale on va préférer donner la pénicilline G comment:
*** dose hypothétique****
a) inchangé, : 600 mg bid
b) 600 mg die (au lieux de 600 mg bid)
c) 300 mg bid
et justifier.
c) 300 mg bid: on va voulloir respecter l’intervalle d’administration comme c’est un ab temps-dépendant.
Qu’est ce qu’on peut faire en pratique pour augmenter la solubilité aq de la pénicilline G ?
- sel de sodium ou potassium pour augmenter la solubilté aq : on ionisé la fonction acide carboxylique
voir image annexe

Qu’est ce qu’on peut faire pour augmenter la demie-vie de
la pénicilline G :
- sel d’amide peu soluble telle la benzathine ou procaïne (amide lourde) pour obtenir une libération prolongé : la pénicilline n’est active qu’une fois qu’elle est détaché de l’amide donc en se dissociant progressivement de l’amide on prolonge son temps d’action.
- coadministration avec le probénicide pour diminuer l’élimination rénale
- Voie IM avec micronisation : Dépo provera : on administre un rx insoluble injecté IM : la forme dépot solide va se défaire progressivement et va libérer la pénicilline,
- solvant retard (solvant visqueux)
- administration d’un vasoconstricteur.
Comment on fait pour augmenter l’abs orale de la pénicilline ? et donner un exemple
on va faire un pro-rx
le but c’est d’augmente la lipophilicité de la molécule, afin que la molécule passe facilemen la membrane du TGI.
et comment on fait ça c’est en rajoutant un groupement lipophile pour augmente le logP. Exemple de la bacampicilline.
ensuite, une fois dans le sang l’AB est activé en ampicilline par les estérases présentes dans le sang qui clivent la partie hydrophobe.
voir image

Le cycle b-lactam a une fragilité aux attaques _______.
ce qui rend son cycle _________ et rend la molécule _____.
Le cycle b-lactam a une fragilité aux attaques nucléophile (même à l’eau).
ce qui rend son cycle pas tendu et rend la molécule inactive.
Vrai ou faux
au niveau des b-lactames il y a de la résonance au niveau de son groupement carbonyl ce qui la stabilise de quelque peu face aux attaques des nucléophile.
voir image :

faux,
la résonance en pratique est possible pour les molécules qui ont un groupement carbonyle. Toutefois, dans le cas des b-lactames cette résonnance est impossible, car cela renderait la molécule trop tendu : instable.
voir image :

La pénicilline G n’a pas une bonne biodisponibilité par voie orale, car il y a ___________________ dans des conditions acides (et/ou) alkalines.
La pénicilline G n’a pas une bonne biodisponibilité par voie orale, car il y a dégradation intramoléculaire dans des conditions acides et alkalines.
en effet, voir l’image pour voir comment se fait cette dégradation intra moléculaire :

Qu’est ce qu’on peut faire pour diminuer la dégradation intramoléculaire des b-lactamines en milieu acide ?
donner un exemple :
ajouter un groupement électro-atracteur qui va augmenter la stabilité en milieu acide.
l’exemple c’est la pénicilline V que l’on peu d’ailleurs donner par voie orale.
voir l’image pour mieux comprendre ….

la pénicilline V (a une sensiblité/ est insensible) aux b-lactamases des Gram-.
la pénicilline V a une sensiblité aux b-lactamases des Gram-.
Comment on fait pour limiter l’action des b-lactamases
on ajoute un groupement encombrant, cela va empecher la liaison des b-lactamases, mais ne vas pas empecher la liaison des PLP à la pénicillines. Donc, groupement encombrant ne diminue pas l’activité, mais bien augmente l’efficacité, étant donné qu’il y en a moins de détruit.
voir image.

Nommer 2 pénicillines de 2e génération :
- méthicilline,
- cloxacilline
La méthicilline est utiliser pour combattre __________ résistant à la pénicilline.
la méthicilline possède 2 groupements ________ qui protège le cycle b-lactam contre l’action des _________.
on peut administrer la méthicilline ______, car ________ .
La méthicilline est utiliser pour combattre le S.aureus résistant à la pénicilline.
la méthicilline possède 2 groupements methoxy qui protège le cycle b-lactam contre l’action des b-lactamases.
on peut administrer la méthicilline par voie IV seulement, car elle n’a pas de groupements électroatracteurs pour la protéger des attaques nucléophile intramoléculaire en milieu acide.

La cloxacilline peut être administré par ________, car ____________.
la molécule est plutôt (hydrophile/hydrophobe) et donc (trés/peu) active contre les bactéries Gram -.
La cloxacilline peut être administré par voie orale, car possède un groupement électroatracteur.
la molécule est plutôt hydrophobe et donc peu active contre les bactéries Gram -.—> pour passer à travers les pores des bactéries GRAM- l’ab doit être hydrophile.
la cloxacilline,
possède un groupement électroactracteur et un groupement
encombrant identifier les sur l’image
encadré en bleu :
encadré en vert :

encadré en bleu : groupement électroatracteur
encadré en vert : groupement encombrant : le chlore a une bonne densité électronique —> il prend de la place dans l’espace, ce qui permet de former un parapluie qui évite la dégradation des b-lactamases.
nommer les pénicillines de 3e génération :
1) aminobenyl
2) carboxy
3) uréido
Aminobenzyl :
pénicilline à (large/étroit) spectre plus active contre Gram (+ ou - ). Aucune acitivité contre _________.
il est (hydrophile/hydrophobe) donc _______________.
il est (sensible/insensible) aux pélicinases, car ____________.
il est donné par voie _________, car __________.
pénicilline à larg spectre plus active contre Gram - . Aucune acitivité contre pseudomonas.
il est hydrophile donc capable de mieux traverser les porines.
il est sensible aux pélicinases, car n’a pas de groupement encombrant.
il est donné par voie orale , car il a un groupement électroatracteur qui empèche la dégradation intramoléculaire nucléophile.
voir les deux exemple de aminobenzyl en image en bleu on voit les groupement électroatracteur

carboxy :
pénicillines anti-_________ (Gram-ou+)
(sensible/insensible) aux b-lactamases, car _________.
administrer par voie _________, car ________.
donner un exemple de carboxy.
carboxy :
pénicillines anti-pseudomonas Gram-
sensible aux b-lactamases, car absence de groupement encombrant.
administrer par voie IV , car absence de groupement électroatracteur. : ils sont hydrophiles et fragiles IV SEULEMENT.
donner un exemple de carboxy: ticarcilline.

Uréido :
pénicillines anti-________ (gram + ou -)
activité sur ____________, sauf ________.
- (sensibilité/insensibilité) aux b-lactamases, car__________.
- administrer __________, car __________
donner un exemple :
Uréido :
pénicillines anti-pseudomonas Gram -.
activité sur une majorité des bactéries, sauf staph (GRAM+) .
- sensibilité aux b-lactamases, car absence de groupement encombrant.
- administrer par voie iv seulement , car absence de groupement électroatracteur. : hydrophiles/fragiles (nuancé il a dit en classe que c’est une molécule assez stable, mais qu’on réfère la garder IV POUR DES raisons de suivis) .
donner un exemple : pipéracilline

Pour quelles raisons les pénicillines sont sensibles à l’acidité gastrique :
1) tension du cycle b-lactam
2) réactivité du groupement carboxyl (il ne peut pas être stabilisé par la résonance)
3) réactivité intramoléculaire des groupements de la chaîne latérale (attaque nucléophile intramoléculaire).
Pour quelle raison la pénicilline V peut être administré par voie orale et non la pénicilline G :
- pour la pénicilline V il y ajout d’un groupement électroatracteur pour diminuer la réactivité de la chaîne latérale (diminution de la nucléophilicité de l’oxygène)
Quelle est la voie d’administration privilégié de cette pénicilline : (PO ou IV) et pourquoi

PO, car il y a présence d’un groupement électroatracteur en bleu.
c’est la cloxacilline une pénicilline de 2e génération
Que pouvez-vous dire sur sa résistance aux b-lactamases? justifier
que pouvez-vous dire sur son actvité sur les bactéries Gram-?

la cloxacilline est insensible aux b-lactamases, car elle a un groupement encombrant en vert.
activité sur les Gram- pas très élevé, car c’est une molécule hydrophobe il n’y a pas de groupement : aminobenzyl ou carboxy ou uréido. Donc, elle a plus de difficulté à traverser les porines.
indiquer les 3 caractéristiques des Inhibiteurs des b-lactamases :
et nommer des exemples.
- augmentent considérablement le spectre d’activité
- faible activité antibiotique intrinsèque : ils ne peuvent pas se fixer sur les PFP, mais peuvent bien se fixer sur les b-lactamases.
- substrats irréversibles et puissants des b-lactamases
exemple
a) combinaison d’acide clavulinique avec amoxicilline : clavulin,
b) combinaison d’acide clavulinique avec ticarcilline : timentin,
c) combinaison de tazobactam avec pipéracilline = tazocin
identifier les molécules dans l’image
encadrer jaune:
encadrer vert :

encadrer jaune: acide clavulanique
encadrer vert : tazobactam
se sont des inhibiteur des b-lactamases
Vrai ou faux
les inhibiteurs des b-lactamases peuvent se lier sur les PFP et augmenter légèrement l’activité de l’ab en plus d’inhiber les b-lactamases.
Faux
il n’augmente pas l’activité de l’ab : ils ne se lient pas aux PFP
Vrai ou faux
les allergies à la pénicilline touchent 35% de la population.
faux touche 1 à 10% de la pop
il y a 2 types de réaction anaphylactique nommé les :
1.réaction anaphylactique de type 1 : médiée par _____ .
(très rapire/rapide/lente/très lente) ____
s et sx : ______________________.
2.réaction anaphylactique de type 2. médiée par ______.
(très rapire/rapide/lente/très lente) ____
engendre des problèmes au niveau __________.
s et sx : _______________.
elles sont (rare, fréquente) .
1.réaction anaphylactique de type 1 : médiée par IGE .
très rapire <72h
s et sx : urticaire, angio-oedème, hypotension etc…
2.réaction anaphylactique de type 2. médiée par IgM, IgG.
lente > 72h
engendre des problèmes au niveau hématologique
s et sx : hémolyse, cytopénie.
elles sont rare.
Décriver les étapes de l’allergie à la pénicilline de type 1:
- il y a un réarrangement au niveau de la molécule (réactivité intramoléculaire des groupements de la chaîne latérale.)
- isomérisation en acide pénicillénique,
- fromation d’un thiol libre
- le thiol libre peut se fixer à d’autres prot. pour former un pont disulfure : formation d’un AG.
- AG est reconnue par AC IGE et il y a réaction allergique

allergie croisée :
existante entre ____________.
___ % avec carbapénèmes.
1 à 10% des allergies croisées pénicillines-céphalosporines dépendent des __________.
allergie croisée :
existante entre pénicillines de différentes générations.
1 % avec carbapénèmes.
1 à 10% des allergies croisées pénicillines-céphalosporines dépendent des chaînes latérales .
Nommer les ES rares mais graves :
- hématologiques tels agranulocytose, anémie hémolytique ou trombocytopénie: très rare dose et temps dép.
- hépatotoxicité : rare !!!!
- rénaux tel néphrite interstitiel: certains cas documentés avec méthicilline.
- neurologique : b-lactamines à haute dose peuvent causer des convulsions (surtout en présence d’épilepsie ou méningite).
Nommer les ES gastro-intestinaux (plus fréquent) des b-lactamines :
- nausées,
- vomissements,
- diarrhées,
ES gastro-intestinaux moins fréquents en IV
La fréquence des diarrhées chez l’adulte qui prennent les b-lactamines touchent :
a) 60% d’entre eux,
b) 5 % d’entre-eux
c) <1%
d) 10%
e) 20%
f) 40%
g) 80%
b),d),E)
Entre 5 et 20% d’entre eux.
vrai ou faux
la diarrhée avec ampicilline est plus fréquente chez les adultes.
faux
plus fréquente chez les enfant : 8%
la diarrhée avec ________ est moins fréquente, cela peut être du à sa meilleur biodisponibilité orale.
la diarrhée avec amoxicilline est moins fréquente, cela peut être du à sa meilleur biodisponibilité orale.
les diarrhées sont (très/peu) fréquente avec amoxicilline + acide clavulanique.
les diarrhées sont très fréquente avec amoxicilline + acide clavulanique. –> dose dép.
vrai ou faux
les b-lactamines peuvent intéragir avec les aminoglycosides (tobramycine) et inactiver ces derniers.
vrai
Comment se fait l’intéraction aminoglycosides/b-lactamines ?
et dans quel cas elle est cliniquement significatif?
1.formation d’un liaison amide entre fonction COOH des pénicillines et NH2 des aminoglycosides.
n’est cliniquement significatif que chez les pt avec une fonction rénale diminuée ayant des [pénicillines] sériques très hautes.
Nommer 3 intéractions médicamenteuse avec la pénicilline V autres que celle avec tobramycine et expliquer :
- contraceptif oraux (progestérone + oestrogène) : intéraction controversée,–> les ab détruisent la flore intestinale bactérienne qui est nécessaire pour hydrolyser les conjugués d’oestrogènes à leur frome active.
- méthotrexate: compétition avec pénicillines pour excrétion rénale, réduit l’élimination du MTX : augmente les [MTX].
- acide mycophénolique : réduction d’environ 50% ,mécanisme au niveau de la recirculation entéro-hépatique.