UA 6 Flashcards
types de familles d’antibiotique en fonction du mécanisme d’action
- inhibition de la paroi cellulaire
- inhibition de la synthèse protéique (ribosome)
- inhibition des voies métaboliques
- inhibition de l’ADN polymérase
antibios qui inhibent la paroi cellulaire (6)
- pénicillines
- céphalosporines
- carbapénèmes
- monobactames
- glycopeptides
- fosfomycine
antibios qui inhibent la synthèse protéique (7)
- aminosides
- macrolides
- clindamycine
- synergistines
- tétracyclines
- phénicoles
- oxazolidinones
antibios qui inhibent les voies métaboliques
-sulfamidés
- trimethoprime
antibios qui inhibent l’ADN polymérase
- quinolones
- molécules nitrés (metronidazole)
antibio le plus efficace et sécuritaire
pénicillines
molécule qui est très sécuritaires pour les bactéries eucaryotes, c’est les molécules les plus efficaces et les plus sécuritaires
- c’est l’évolution qui a permis de faire une meilleure molécule
comment tester efficacité antibiotique
si met valve dans bouillon pour apporter nutriments et une autre pour éliminer les déchets, permet de garder en phase exponentielle et tester efficacité
qu’est-ce qu’il y a dans le noyau bêta-lactames pour les pénicillines
un N et un COOH
qu’est-ce que le noyau béta-lactam dans les pénicillines permet de faire
les électrons sur le N et le COOH se lient sur protéines qui fait peptidoglycane = pas capable de faire peptidoglycane
pénicillines se lient aux PBP et cibles différentes protéines PBP en fonction de la structure chimique des pénicillines
mécanisme pénicillines
- cible la membrane cellullaire et doit passer au travers le peptidoglycan et empêche la formation de peptidoglycane
- Inhibent la synthèse de la paroi des bactéries
*Action chimique du noyau β-lactame qui se fixe sur des enzymes cibles qu’on appelle les protéines de fixation (liant)
des pénicillines (PFP, PLP ou PBP en anglais)
*PLP sont des peptidases impliquées dans l’élaboration de la paroi au niveau de la synthèse des peptidoglycanes pariétaux
*Pour atteindre les PLP, les pénicillines doivent traverser la paroi, jusqu’à l’espace périplasmique - Plus efficaces sur les bactéries Gram (+) que sur les bactéries Gram (-)
que font les beta-lactamases
sécrété par bactéries à l’extérieur de la membrane et va aller entre azote et O et brise lien = brise noyau = pu la force électrolyque = inactive beta-lactames
mécanismes de résistance aux beta-lactames
- Diminution de l’affinité des PLPs aux β-lactamines par mutation (Gram +)
a) Soit modification de la cible par mutation
b) Modification de la production - Inactivation par enzymes β-lactamases(Gram -)
- Diminution de la perméabilité a/n des porines (Gram -
efficacité beta-lactamase dans gram +
moins efficace des beta-lactamases dans les gram + car grosse couche = pas concentration élevé = doit vrm en faire bcp = trop compliqué
efficacité beta-lactamases dans gram -
concentration de beta lactamse dans le milieu élevé entre les 2 couches = efficace
rx dans les pénicillines naturelles
- Pénicillin G
- Phenoxymethyl pénicilline
- Pénicilline G benzathine
Pénicillines pénicillinase-résistantes rx disponible
cloxacilline
aminopénicillines rx disponibles
- Ampicilline
- Amoxicilline
- Pivampicilline
carboxypénicillines rx disponible
Ticarcilline (disponible avec PAS)
uréidopénicillines rx disponible
piperacilline (avec PAS)
Pénicilline + Inhibiteur de blactamases rx disponibles
- Amoxicilline/acide clavulanique
- Ticarcilline/acide clavulanique
- Piperacilline/tazobactam
biodisponibilité des pénicillines
pas très bonne = peut généralement pas intoxiquer pt avec eux, biodisponibilité basse permet de donner doses bcp plus importantes IV, donc plus à risque d’intoxication IV
t1/2 pénicillines
demi vie de 1h pour pénicillines donc administrer 6x/j ou 4x/j et des fois amox 750 mg BID, mais au bout de 10h il n’en reste plus, donc seulement pour pt adulte en ambulatoire
voie élimination pénicillines
éliminés par reins, donc ajuster en IRC, sauf cloxacilline qui est hépatique qu’on ajuste seulement en IRC si vrm avancée
Vd pénicillines
vu que Vd bas, c’est molécule hydrosoluble donc va où il y a de l’eau, donc reste dans le sang, donc doit avoir du sang qui se rend au site et va dans SNC
pénicilline G sels disponibles
- Sel de sodium ou potassium pour augmenter solubilité aqueuse
▫ Choisir sel approprié selon condition clinique du patient (surtout Na utilisé) (si on se trompe, on peut tuer le patient) - Sel d’amine peu soluble telle la benzathine ou procaïne (amine lourde) pour obtenir une libération prolongée administer par voie IM (pour syphilis, car injection 1x/mois)
stabilité pénicilline G
-pas très stable, donc seulement IV ou IM
comment diminuer l’élimination rénale de la pénicilline G
Coadministration avec le probénécide pour diminuer l’elimination rénale
phenoxybenzylpenicillin
- pen V
- Ajout d’un oxygène électro-attracteur= stabilité en milieu acide
- version PO du pen G
spectre d’activité pénicillines naturelles
- S. pneumoniae
- Strep groupe A
- Strep groupe B
- Strep groupe viridans
- Treponema pallidum (syphilis)
donc en résumé : streptocoques (surtout groupe A et pneumoniae)
Poso pen V
300 mg PO QID, ou 600 mg PO BID
quand utiliser pen V 300 mg QID
pour traiter infection
ex : pour abcès dentaire que dentiste ne peut pas drainer
quand utiliser pen V 600 mg BID
pour traiter infection mineure,plus pour prévention (dentistes qui draines abcès dentaire et donne pen, mais si pas drainable, donc pendre QID sinon échec thérapeutique) car cinétique pas optimale
Pen V indications
▫ Pharyngite à Streptococcus group A (GAS) (ou amoxicilline)
▫ Prophylaxie Strepotococcus pneumoniae chez les patients aspléniques
▫ Prophylaxie Strep. Groupe B femme enceinte (durant dernière semaine de grossesse)
▫ Usage en médecine dentaire pour le traitement des abscès
qu’est-ce que la rate permet de protéger contre
protège corps contre S.pneumoniae = doit prendre pen V pour le reste de la vie
définition pt asplénique
qui s’est fait enlever la rate
beta-lactamase contre les pénicilline nom
pénicillase
qu’est-ce que staph. aureus fait contre pénicillines
staph aureus sécrètent tous maintenant pénicillinases, donc donner cloxacilline pour traiter staph. aureus, 1ère ligne et le plus efficace et innocuité
SARM définition
Staphylococcus aureus resistant à la méthicilline
- même chose que SARC (résistant à cloxacilline)
quand traiter avec cloxacilline
Agent de première ligne contre le Staphylococcus aureus
▫ Efficacité la plus élevée pour Staphylococcus
▫ Innocuité la meilleure pour les patients avec Staphylococcus
administration cloxacilline
Administré par voie orale (à jeun pour une meilleure BioD) ou IV
poso cloxacilline PO
250mg à 500 mg PO Q6h
indication cloxacilline
- Traitement des infections à Staphylococcus aureus y compris les infections graves
▫ Meningite
▫ Infections des voies respiratoires
▫ Bactériémie, sepsis, endocardite
▫ Infections gastro-intestinales
▫ Infections urinaires +
▫ Osteomyélite, arthrite septique
▫ Infections de la peau et tissus mous
ajustement cloxacilline
Aucun ajustement en IR et IH
caractéristiques spécifiques Aminopénicillines
- Élargissement du spectre pour activité contre les bactéries à Gram négatif Communautaire
- Molécule hydrophile avec meilleur transfer par les porines
- Pas de groupement encombrant, donc inactivé par les pénicillinases
- Administration par voie IV et orale
- Administration fréquente
▫ ampicilline QID,
▫ amoxicilline 500 mg PO TID
spectre aminopénicillines
Gram +
- S.pneumoniae
- Streptococcus pyrogène (strep groupe A)
- Streptocoques groupe viridans
- Enterococcus faecalis
Gram -
- proteus murabilis
- E. coli
- H. influenzae
Indications aminopénicillines (10)
- Usage très large par voie orale
▫ Infections des voies respiratoires supérieurs, otitis, sinusite, pharyngite, exacerbation aiguë de bronchite chronique
▫ Infections des voies respiratoires inférieures
▫ Infections urinaires à enterocoques
▫ Infections urinaires à Gram négatif (alternative)
▫ H. pylori en association avec clarithromycine (et autres)
▫ Maladie de Lyme - Usage en traitement spécifique pour infections graves
▫ Infections des voies respiratoires inférieures
▫ Endocardite à entérocoques en synergie avec aminoside
▫ Listeriose
▫ Autres cas particuliers (ex: méningite, maladie de Lyme)
Carboxypénicillines (ticarcillin)
Uréidopénicillines (piperacillin)
caractéristiques
- Amélioration du spectre d’activité pour les Gram négatif incluant le Pseudomonas aeruginosa
- Hydrophiles et fragiles, IV seulement
- Béta-lactamses vont inactiver ces molécules
- très large spectre
- ne sont plus disponibles au canada
Inhibiteurs des béta-lactamases caractéristiques
- Liaison irréversible aux béta-lactamases (sauf avibactam)
- Faible activité anti-bactérienne
- en combinaison avec pénicillines
- Ne pénètrent pas le liquide céphalorachidien = pas à utiliser pour méningite
combinaison pénicillines et inhibiteurs béta-lactamases produit disponible
- Amoxicillin/clavulanate,
- piperacilline/tazobactam,
- ceftolozane/tazobactam,
pour quelles bactéries les inhibiteurs des béta-lactamses augmentent l’activité des pénicillines? (8)
- S. aureus (pas MRSA),
- H. influenzae,
- M. catarrhalis,
- N. gonorrhea,
- E. coli,
- P. mirabilis,
- Klebsiella,
- Bacteroides sp
Piperacilline/tazobactam caractéristique
- Contenu en sodium peut être significaf pour les patients en insuffisance cardiaque, soins intensifs
- Spectre très large, utilisé en traitement empirique en première ligne lorsque les résultats d’investigations ne sont pas disponibles
- Émergence de resistance (ESBL (béta-lactamses à spectre étendu)) est problématique
Réaction anaphylactique de type 1
▫ Médiée par les IgE
▫ Très rapide < 72 heures
▫ 0.01 –0.05%
réaction allergique de type 2
(cytotoxicité provoquée par anticorps)
▫ Mediéepar IgGet IgM
▫ Lente > 72 heures
allergies aux pénicillines
- Taux de 1 à 10 % dans la population générale
- Réaction anaphylactique de type 1
- Urticaire, angio-oedème, hypotension, etc.
- Réaction de type II (cytotoxicité provoquée par anticorps)
- Hémolyse, cytopénie
- Très rare
interactions médicamenteuses pénicillines (6)
▫ Allopurinol et ampicilline
▫ Aminosides: synergie, incompatibilité chimique
▫ Tétracyclines et autres antibiotiques bactériostatiques: effet ?
▫ Contraceptifs oraux: méthode additionnelle à considérer (mais pas absolue)
▫ Anticoagulants oraux
▫ Methotrexate
insuffisance rénale et pénicillines
- Ajustement en insuffisance rénale
▫ Accumulation est un danger pour convulsions
E2 pénicillines (9)
▫ Allergies
▫ N,
- V,
- diarrhée,
- DACD
▫ Convulsions,
- néphrite interstitielle (rare),
- réaction Jarisch-Herxheimer (rash),
- dyscrasies hématologiques (neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie)
E2 pénicillines spécifiques pour IV
- phlébite,
- désordres électrolytiques,
- insuffisance cardiaque
pénicillines et femme enceinte
sécuritaire
pénicillines et allaitement
sécuritaire
les céphalosporines sont quel type d’antibiotiques
Bactéricide
▫ Diminue la charge bactérienne en tuant les bactéries plutôt qu’en inhibant leur multiplication
▫ Efficacité ne dépend pas du système immunitaire
céphalosporines sont temps dépendants ou dose-dépendant
Temps dépendant
▫ Efficacité dépend du temps passé au dessus de la
concentration minimale inhibitrice
▫ Plus grand gain d’efficacité avec un dosage plus fréquent ou avec une infusion prolongée plutôt qu’avec une augmentation de la dose
quel est le paramètre PK/PD important pour céphalosporine
le temps en haut de la CMI
quoi faire si pathogène plus résistant avec céphalosporine iV
si pathogène plus résistant = CMI plus haute = pas assez de temps en haut de la CMI = doit faire infusion prolongée
effet post-antibiotique céphalosporine
▫ Présent pour les bactéries Gram +
▫ Inexistant pour les bactéries Gram -
mécanisme d’action céphalosporine
- Action au niveau de la paroi cellulaire (Peptidoglycans)
- Cible : Penicillin binding proteins (PBP)
- Enzyme (transpeptidase) essentielle à la formation des peptidoglycans
- Les pénicillines et les céphalosporines inactivent les PBP, empêchant la formation de peptidoglycan à partir de polymères de polysaccharides = Mort cellulaire
- Fonctionne seulement lorsque la bactérie est métaboliquement active (en reproduction)
qu’est-ce qui fait que le cycle bêta-lactame se lie aux transprptidases
- Le cycle bêta lactam est structurellement similaire au
substrat des transpeptidases
▫ Liaison covalente = Inactivation des transpeptidases
accès aux PBP avec gram positif
Accès facile aux PBP = plus d’activité intrinsèque des beta-lactames pour gram +
accès aux PBP avec gram négatif
▫ Présence de la membrane externe limitant l’accès aux PBP
▫ Antibiotique doit passer par des canaux protéiques (Porines) pour avoir accès à la membrane interne
3 grands mécanismes de résistance beta-lactames
▫ Inactivation de l’antibiotique
▫ Empêcher l’antibiotique d’atteindre sa cible
▫ Diminution de l’affinité de la cible
inactivation de l’antibiotique comme mécanisme de résistance aux béta-lactames
▫ Production d’enzymes inactivant les bêta-lactamines : Bêta Lactamases
Peuvent avoir un spectre d’action restreint ou très
large
▫ Parfois présentes de manière intrinsèque
▫ Parfois induites
— Ex : Bêta Lactamase de type ampC peuvent être
induites par l’exposition aux beta lactamines et développer une résistance en cours de traitement chez certaines espèces d’ Enterobacter
Empêcher l’antibiotique d’atteindre sa cible mécanisme de résistance aux beta-lactames
▫ Diminuer l’entrée de l’antibiotiques
— Diminution de l’expression des porines
▫ Expulser l’antibiotique de la bactérie
— Pompes à efflux
▫ Dans le cas des bêta lactamines , plus spécifique aux bactéries à Gram négatif
diminution de l’affinité de la cible mécanisme de résistance aux beta-lactames
▫ Les PBP représentent une famille d’enzymes et non une seule enzyme
▫ Les bactéries en expriment plusieurs et les bêta lactamines ont usuellement une activité contre plusieurs d’entres elles
▫ Une résistance peut se développer si plusieurs PBP ont une affinité réduite aux bêta lactamines , ne laissant plus de cible pour ces dernières
Ex : Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) a intrinsèquement des PBP avec peu d’affinité pour les bêta lactamines
▫ Peut être acquise par transfert de plasmides ou par recombinaison génétique homologue
Biofilms mécanisme de résistance
▫ Structure hétérogène composée de bactéries et d’une matrice extracellulaire
▫ Résistance par deux mécanismes :
Matrice extracellulaire diminue l’accès aux bactéries
Bactéries en stade de « dormance » diminuant l’efficacité des antibiotiques
L’action des bêta lactames se fait sur des bactéries métaboliquement actives
- surtout pour pt qui ont eu opération et ont une prothèse en métal ou pacemaker
biodisponibilité cefuroxime
mauvaise donc changé pour cefuroxime axetil pour améliorer biodisponibilité, mais reste moins bonne que les autres céphalosporines
- donner avec nourriture pour améliorer biodisponibilité
biodisponibilité générale des céphalosporines
généralement très bonne (80-95%)
qu’est-ce qui limite les doses PO de céphalosporines
Doses limitées par la tolérance GI
distribution des céphalosporines
- Globalement bonne distribution tissulaire
- Largement confiné à l’espace extracellulaire = Inefficace contre les pathogènes intracellulaires
ex : bactéries atypiques pulmonaires)
métabolisme céphalosporines
- La majorité des céphalosporines ne subissent pas un métabolisme extensif
▫ Peu susceptible aux interactions de type induction/inhibition CYP
▫ Majoritairement excrétées sous forme de molécule inchangée
ceftriaxone élimination
voie biliaire
élimination céphalosporines
rénal = ajustement en IR et éliminé par dialyse
sauf pour cefttriaxone
cephalosporines de 1ère génération PO
- céfadroxil
- céphalexine
céphalosporines 1ère génération IV
céfazoline
