Tumorgenetik

Question 1

Welche Gene sind an der Krebsentstehung beteiligt?

Answer 1

Protoonkogene

Tumorsuppressorgene

Question 2

Definition Protoonkogene

Answer 2

Gene, die durch dominante Mutationen zu Onkogenen aktiviert werden können und dann veränderte Proteine synthetisieren, die das Überleben und die Proliferation der Zelle verstärken

Question 3

Definition Tumorsuppressorgene

Answer 3

• wichtig für Regulation des Zellüberlebens, Erhalt der Zellintegrität
• fehlen sie —> Krebs begünstigt
• tumorförderne Folgen treten erst bei Funktionsverlust beider Exemplare des Gens auf

Question 4

Definition maligne Transformation

Answer 4

• Wechsel von kontrollierten zu unkontrolliertem Zellwachstum
• Ursachen: Mutation von Protoonkogenen oder Verlust von Tumorsuppressorgenen

Question 5

Nenne einen wichtigen Regulator des Zellzyklus zwischen der G1- und S- Phase

Answer 5

• Rb inhibiert Übergang von G1 zu S
• Phosphorylierung inaktiviert Rb —> Zelle geht in Synthesephase

Question 6

Was für DNA-Schäden müssen von einer Zelle erkannt werden? Welche Protein sind für die Reparatur verantwortlich?

Answer 6

• Doppelstrangbruch: RAD51 , RAD50, RAD52, RAD54, NBS1
• Repliklationsfehler: MLH1 und PMS2, MSH2 und MSH6

Question 7

Was für Mutationen mach aus einem Protoonkogen ein Onkogen?

Answer 7

• meist gain of function Mutationen
• fast ausschließlich somatische Mutationen

Question 8

Durch welche Mutationen werden Tumorsuppressorgene ausgeschaltet?

Answer 8

• loss of function Mutation
• Keimbahnmutation (nicht ganz so schlimm, da meist nicht beide Allele betroffen)
• somatische Mutation (Komplettausfall, schlimmere Auswirkung)

Question 9

Welche gain-of-function-Mutationen lassen Onkogene aus Protoonkogenen entstehen?

Answer 9

• Missense-Mutationen (Punktmutationen) —> dauerhafte Aktivierung/veränderte Funktion
• Protoonkogen dupliziert/multipliziert —> Anzahl der Genprodukte erhöht
• Translokationen können zur erhöhten Expression des Gens durch Enhancer führen

Question 10

Nenne Punktmutationen, die zur Onkogenaktivierung führen können

Answer 10

• RET-Mutation —> multiple endokrine Neoplasie Typ 2
• MET-Mutation —> familiäres papilläres Nierenkarzinom
• RAS-Mutation

Question 11

Nenne Beispiele für eine Onkogenaktivierung durch Translokationen

Answer 11

• Philadelphia-Chromosom
• MYC-Protoonkogen auf Chromosom 8q24 beim Burkitt-Lymphom

Question 12

Welche Rolle spielt RET in der Onkogenaktivierung?

Answer 12

• RET = Tyrosinkinase, Rezeptor für Wachstumsfaktoren
• bei aktivierenden Mutationen —> RAS-Signalkaskade aktiv —> Stimulation des Zellzyklus
• Ursache der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 =MEN2
• oft bei medullärem Schilddrüsenkarzinom

Question 13

Inwiefern kann MET den Zellzyklus beeinflussen?

Answer 13

• Rezeptor für hepatozellulären Wachstumsfaktor HGF
• bei Mutationen —> familiäres, papilläres Nierenkarzinom

Question 14

Was für eine Rolle spielt RAS in der Regulation des Zellzyklus?

Answer 14

• RAS-Gene codieren GTP-bindende Proteine —> Signalkaskade —> Stimulation des Zellzyklus
• RAS Familie: KRAS, HRAS, NRAS (Pankreas- und Kolonkarzinome, Costello-Syndrom, AML)

Question 15

Eigenschaften des Philadelphia-Chromosoms

Answer 15

• Fusionschromosom aus 9 und 22
• Synthese des Fusionsproteins BCR-ABL mit konstitutiv aktivierter ABL-Tyrosinkinasefunktion —> RAS-Aktivierung —> Stimulation des Zellzyklus

Question 16

Welche Rolle spielt die Mutation des MYC-Gens in der Regulation des Zellzyklus?

Answer 16

• durch Translokationen zwischen Immunglobulinketten auf Chromosomen 14, 22, 2 und dem MYC-Protoonkogen auf Chromosom 8: Enhancer ist dem MYC-Gen vorgeschaltet, es wird verstärkt abgelesen

Question 17

Regulation des Zellzyklus: Nenne Mutationen, die durch eine Amplifikation zustande kommen

Answer 17

1. Mutationen an Rezeptortyrosinkinasen: Amplifikation —> Rezeptordichte erhöht —> höhere Dimerisierungsrate —> Autoaktivierung
   - EGFR
   - HER2/neu
2. MYCN-Amplifikation (assoziiert mit Neuroblastomen)
   - als extrachromosomale double minutes
   - als homogeneously staining regions in anderen Chromosomen

Question 18

Nenne ein Beispiel für virale Onkogene

Answer 18

HPV
- Insertion des Virusgenoms
- Tyrosinkinasen E5, 6,7 aktivieren RAS-Kaskade

Question 19

Tumorsuppressorgene: nenne Unterschiede zwischen sporadischen und familiären Tumorerkrankungen

Answer 19

Sporadisch: oft einmalige Erkrankung innerhalb einer Familie und eines Individuums
- späterer Altersgipfel

Familiär: oft mehrfache Erkrankung
- innerhalb der Familie
- eines Individuums
- kleine oder unterschiedliche TUs
- typische/spezielle Histologie
- Altersgipfel früher

Question 20

Nenne Eigenschaften des familiären Retinoblastoms

Answer 20

• Altersgipfel im 1. Lebensjahr
• geschlechtsunabhängig
• beide Augen betroffen (sporadische Erkrankung: einseitig)

Question 21

Welches Protein spielt bei Doppelstrangbrüchen oder Replikationsfehlern eine Rolle?

Answer 21

P53
- sorgt für Zellzyklus-Arrest
- entweder DNA-Reparatur, Apoptose oder Seneszenz

Question 22

Eigenschaften des familiären Brustkrebs

Answer 22

• meist Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 mutiert

Question 23

Kriterien um wegen Verdacht auf familiären Brustkrebs eine Diagnose durchführen zu können

Answer 23

Checkliste, eins muss zutreffen:
- mind. 3 Frauen in gleicher Linie einer Familie erkrankt
- mind 2 Frauen, eine davon < 50
- mind. 3 Frauen einer Linie erkrankt an Eierstockkrebs
- Mind. 1 mal Brustkrebs und 1 mal Eierstockkrebs (gleiche Person oder 2 einer Linie)
- 1 Frau < 36 mit Brustkrebs
- 1 Frau < 50 mit bilateralem Brustkrebs
- 1 Mann mit Brustkrebs und 1 Frau mit Brust-/Eierstockkrebs

Question 24

Welche Probleme können bei der Untersuchung auftreten, wenn eine asymptomatische Ratsuchende sich auf Mutationen in BRCA1 und 2 untersuchen will, wenn man kein Material/Informationen von an Eierstock-/ Brustkrebs verstorbenen Verwandten hat?

Answer 24

• erkrankte Personen könnte man auf Keimbahnmutationen untersuchen, dann Risiko für Ratsuchende (= Nachkomme) berechnen
• ohne Material: Brustkrebs kann durch viele unterschiedliche Mutationen entstehen, man kann nicht die ganze DNA danach absuchen, Mutation wird evtl übersehen, da man nicht genau weiß, wonach man sucht

Question 25

Was kann man Personen, bei denen Mutationen von BRCA 1 und 2 in der Familie auftreten, raten?

Answer 25

Früherkennungsprogramm
- Selbstuntersuchung der Mammae
- klinische Untersuchung der Mammae
- Mammasonographie
- klinische Untersuchung der Ovarien
- transvaginale Sonographie
- Mammographie
- Magnetresonanzmammographie

Je nach Alter und Erkrankungsfällen

Question 26

Mutationen von BRCA1 und 2: Prävention

Answer 26

• prophylaktische Mastektomie
• prophylaktische Salpingo-Ovarektomie
• allgemein: Reduktion von Übergewicht, nicht Rauchen, Schwangerschaften, Stillen

Question 27

Nenne monogene Darmkrebserkrankungen

Answer 27

• erblicher Darmkrebs ohne Polyposos HNPCC
• familiäre adenomatöse Polyposis FAP
• MUTYH-assoziierte Polyposis MAP
• Peutz-Jeghers-Syndrom PJS
• familiäre juvenile Polyposis FJP

Question 28

Welche Rolle spielen Tumorsuppressorgene bei der HNPCC (erblicher Darmkrebs ohne Polyposis)?

Answer 28

• Replikationsfehler vorhanden
• Keimbahnmutationen von MLH1 &PMS2, MSH2 & MSH6 = Reparaturproteine
• mismatch repair Fehler entstehen
• instabile Mikrosatelliten entstehen durch Fehler

Question 29

Welche Kriterien müssen zur Diagnostik eines HNPCCs erfüllt sein?

Answer 29

• siehe Amsterdam Kriterien (mind. 3 Verwandte mit Karzinom des Kolorektums, Endometriums, Dünndarms, Urothels, …)
• siehe Bethesda Kriterien (wird häufiger genutzt)

Question 30

Was gehört zum Früherkennungsprogramm bei HNPCC?

Answer 30

Untersuchung ab 25/ 5 Jahre vor jüngstem Erkrankungsalter in der Familie
- körperliche Untersuchung
- Sonographie Abdomen
- komplette Koloskopie
- Gastroskopie
- gynäkolog. Untersuchung, transvaginale Sonographie
- Endometriumbiopsie

Question 31

Welches Gen ist verantwortlich für die familiäre adenomatöse Polyposis?

Answer 31

• Mutation des APC-Gens auf 5q21
• Folge: Rasterverschiebung und Translationsstopp
• kein APC-Protein —> kein Abbau von beta-Catenin —> beta-Catenin akkumuliert —> wirkt als Transkriptionsfaktor aktivierend auf Zellwachstum und Proliferation —> Polypenbildung in Darmschleimhaut

Question 32

Welche Formen von Adenomen gibt es bei der familiären adenomatösen Polyposis?

Answer 32

multiple Adenome:
- 3 bis 100: attenuierte FAP oder MAP-Syndrom
- über 100 Adenome: klassische FAP

15-100 Adenome: 30 % biallelische MYH-Mutation
100-500 Adenome: 7,5 % biallelische MYH-Mutation

Question 33

Nenne weitere Erkrankungslokationen bei der familiären adenomatösen Polyposis

Answer 33

Extrakolonisch:
- Duodenum
- Magenfundus
- Kiefer-/ lange Röhrenknochen
- Medulloblastome bei Kindern
- papilläres Schilddrüsenkarzinom

Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels

Question 34

Eigenschaften des p53-Proteins

Answer 34

• Tumorsuppressor
• „Wächter des Genoms“, kontrolliert Zellwachstum
• Konzentration steigt bei DNA-Schäden
• wenn keine Schäden vorhanden: p53 durch Inhibitor inaktiviert
• Expression von Genen der Apoptose und DNA-Reparatur

Question 35

Was ist das Li-Fraumeni-Syndrom?

Answer 35

• autosomal dominant vererbtes Tumorprädispositionssyndrom
• meist entwickeln Kinder multiple Tumoren (NN, Weichteile, Knochen, Brustdrüse)
• Ursache: Keimbahnmutation für p53 (meist Punktmutation)
• in 75 %: positive Familienanamnese
• 50 % höhere Wahrscheinlichkeit, bis zum 30. Lebensjahr ein Krebsleiden zu entwickeln

Question 36

Was sollte bei einem li-Fraumeni-Syndrom gemacht werden?

Answer 36

Strukturelle Vorsorgeuntersuchungen bei Kindern und Erwachsenen
- sehr aufwendig
- teilweise alle 3-4 Monate