Tumorgenetik Flashcards
Welche Gene sind an der Krebsentstehung beteiligt?
Protoonkogene
Tumorsuppressorgene
Definition Protoonkogene
Gene, die durch dominante Mutationen zu Onkogenen aktiviert werden können und dann veränderte Proteine synthetisieren, die das Überleben und die Proliferation der Zelle verstärken
Definition Tumorsuppressorgene
- wichtig für Regulation des Zellüberlebens, Erhalt der Zellintegrität
- fehlen sie —> Krebs begünstigt
- tumorförderne Folgen treten erst bei Funktionsverlust beider Exemplare des Gens auf
Definition maligne Transformation
- Wechsel von kontrollierten zu unkontrolliertem Zellwachstum
- Ursachen: Mutation von Protoonkogenen oder Verlust von Tumorsuppressorgenen
Nenne einen wichtigen Regulator des Zellzyklus zwischen der G1- und S- Phase
- Rb inhibiert Übergang von G1 zu S
- Phosphorylierung inaktiviert Rb —> Zelle geht in Synthesephase
Was für DNA-Schäden müssen von einer Zelle erkannt werden? Welche Protein sind für die Reparatur verantwortlich?
- Doppelstrangbruch: RAD51 , RAD50, RAD52, RAD54, NBS1
- Repliklationsfehler: MLH1 und PMS2, MSH2 und MSH6
Was für Mutationen mach aus einem Protoonkogen ein Onkogen?
- meist gain of function Mutationen
- fast ausschließlich somatische Mutationen
Durch welche Mutationen werden Tumorsuppressorgene ausgeschaltet?
- loss of function Mutation
- Keimbahnmutation (nicht ganz so schlimm, da meist nicht beide Allele betroffen)
- somatische Mutation (Komplettausfall, schlimmere Auswirkung)
Welche gain-of-function-Mutationen lassen Onkogene aus Protoonkogenen entstehen?
- Missense-Mutationen (Punktmutationen) —> dauerhafte Aktivierung/veränderte Funktion
- Protoonkogen dupliziert/multipliziert —> Anzahl der Genprodukte erhöht
- Translokationen können zur erhöhten Expression des Gens durch Enhancer führen
Nenne Punktmutationen, die zur Onkogenaktivierung führen können
- RET-Mutation —> multiple endokrine Neoplasie Typ 2
- MET-Mutation —> familiäres papilläres Nierenkarzinom
- RAS-Mutation
Nenne Beispiele für eine Onkogenaktivierung durch Translokationen
- Philadelphia-Chromosom
- MYC-Protoonkogen auf Chromosom 8q24 beim Burkitt-Lymphom
Welche Rolle spielt RET in der Onkogenaktivierung?
- RET = Tyrosinkinase, Rezeptor für Wachstumsfaktoren
- bei aktivierenden Mutationen —> RAS-Signalkaskade aktiv —> Stimulation des Zellzyklus
- Ursache der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 =MEN2
- oft bei medullärem Schilddrüsenkarzinom
Inwiefern kann MET den Zellzyklus beeinflussen?
- Rezeptor für hepatozellulären Wachstumsfaktor HGF
- bei Mutationen —> familiäres, papilläres Nierenkarzinom
Was für eine Rolle spielt RAS in der Regulation des Zellzyklus?
- RAS-Gene codieren GTP-bindende Proteine —> Signalkaskade —> Stimulation des Zellzyklus
- RAS Familie: KRAS, HRAS, NRAS (Pankreas- und Kolonkarzinome, Costello-Syndrom, AML)
Eigenschaften des Philadelphia-Chromosoms
- Fusionschromosom aus 9 und 22
- Synthese des Fusionsproteins BCR-ABL mit konstitutiv aktivierter ABL-Tyrosinkinasefunktion —> RAS-Aktivierung —> Stimulation des Zellzyklus
Welche Rolle spielt die Mutation des MYC-Gens in der Regulation des Zellzyklus?
- durch Translokationen zwischen Immunglobulinketten auf Chromosomen 14, 22, 2 und dem MYC-Protoonkogen auf Chromosom 8: Enhancer ist dem MYC-Gen vorgeschaltet, es wird verstärkt abgelesen
Regulation des Zellzyklus: Nenne Mutationen, die durch eine Amplifikation zustande kommen
- Mutationen an Rezeptortyrosinkinasen: Amplifikation —> Rezeptordichte erhöht —> höhere Dimerisierungsrate —> Autoaktivierung
- EGFR
- HER2/neu - MYCN-Amplifikation (assoziiert mit Neuroblastomen)
- als extrachromosomale double minutes
- als homogeneously staining regions in anderen Chromosomen
Nenne ein Beispiel für virale Onkogene
HPV
- Insertion des Virusgenoms
- Tyrosinkinasen E5, 6,7 aktivieren RAS-Kaskade
Tumorsuppressorgene: nenne Unterschiede zwischen sporadischen und familiären Tumorerkrankungen
Sporadisch: oft einmalige Erkrankung innerhalb einer Familie und eines Individuums
- späterer Altersgipfel
Familiär: oft mehrfache Erkrankung
- innerhalb der Familie
- eines Individuums
- kleine oder unterschiedliche TUs
- typische/spezielle Histologie
- Altersgipfel früher
Nenne Eigenschaften des familiären Retinoblastoms
- Altersgipfel im 1. Lebensjahr
- geschlechtsunabhängig
- beide Augen betroffen (sporadische Erkrankung: einseitig)
Welches Protein spielt bei Doppelstrangbrüchen oder Replikationsfehlern eine Rolle?
P53
- sorgt für Zellzyklus-Arrest
- entweder DNA-Reparatur, Apoptose oder Seneszenz
Eigenschaften des familiären Brustkrebs
- meist Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 mutiert
Kriterien um wegen Verdacht auf familiären Brustkrebs eine Diagnose durchführen zu können
Checkliste, eins muss zutreffen:
- mind. 3 Frauen in gleicher Linie einer Familie erkrankt
- mind 2 Frauen, eine davon < 50
- mind. 3 Frauen einer Linie erkrankt an Eierstockkrebs
- Mind. 1 mal Brustkrebs und 1 mal Eierstockkrebs (gleiche Person oder 2 einer Linie)
- 1 Frau < 36 mit Brustkrebs
- 1 Frau < 50 mit bilateralem Brustkrebs
- 1 Mann mit Brustkrebs und 1 Frau mit Brust-/Eierstockkrebs
Welche Probleme können bei der Untersuchung auftreten, wenn eine asymptomatische Ratsuchende sich auf Mutationen in BRCA1 und 2 untersuchen will, wenn man kein Material/Informationen von an Eierstock-/ Brustkrebs verstorbenen Verwandten hat?
- erkrankte Personen könnte man auf Keimbahnmutationen untersuchen, dann Risiko für Ratsuchende (= Nachkomme) berechnen
- ohne Material: Brustkrebs kann durch viele unterschiedliche Mutationen entstehen, man kann nicht die ganze DNA danach absuchen, Mutation wird evtl übersehen, da man nicht genau weiß, wonach man sucht
Was kann man Personen, bei denen Mutationen von BRCA 1 und 2 in der Familie auftreten, raten?
Früherkennungsprogramm
- Selbstuntersuchung der Mammae
- klinische Untersuchung der Mammae
- Mammasonographie
- klinische Untersuchung der Ovarien
- transvaginale Sonographie
- Mammographie
- Magnetresonanzmammographie
Je nach Alter und Erkrankungsfällen
Mutationen von BRCA1 und 2: Prävention
- prophylaktische Mastektomie
- prophylaktische Salpingo-Ovarektomie
- allgemein: Reduktion von Übergewicht, nicht Rauchen, Schwangerschaften, Stillen
Nenne monogene Darmkrebserkrankungen
- erblicher Darmkrebs ohne Polyposos HNPCC
- familiäre adenomatöse Polyposis FAP
- MUTYH-assoziierte Polyposis MAP
- Peutz-Jeghers-Syndrom PJS
- familiäre juvenile Polyposis FJP
Welche Rolle spielen Tumorsuppressorgene bei der HNPCC (erblicher Darmkrebs ohne Polyposis)?
- Replikationsfehler vorhanden
- Keimbahnmutationen von MLH1 &PMS2, MSH2 & MSH6 = Reparaturproteine
- mismatch repair Fehler entstehen
- instabile Mikrosatelliten entstehen durch Fehler
Welche Kriterien müssen zur Diagnostik eines HNPCCs erfüllt sein?
- siehe Amsterdam Kriterien (mind. 3 Verwandte mit Karzinom des Kolorektums, Endometriums, Dünndarms, Urothels, …)
- siehe Bethesda Kriterien (wird häufiger genutzt)
Was gehört zum Früherkennungsprogramm bei HNPCC?
Untersuchung ab 25/ 5 Jahre vor jüngstem Erkrankungsalter in der Familie
- körperliche Untersuchung
- Sonographie Abdomen
- komplette Koloskopie
- Gastroskopie
- gynäkolog. Untersuchung, transvaginale Sonographie
- Endometriumbiopsie
Welches Gen ist verantwortlich für die familiäre adenomatöse Polyposis?
- Mutation des APC-Gens auf 5q21
- Folge: Rasterverschiebung und Translationsstopp
- kein APC-Protein —> kein Abbau von beta-Catenin —> beta-Catenin akkumuliert —> wirkt als Transkriptionsfaktor aktivierend auf Zellwachstum und Proliferation —> Polypenbildung in Darmschleimhaut
Welche Formen von Adenomen gibt es bei der familiären adenomatösen Polyposis?
multiple Adenome:
- 3 bis 100: attenuierte FAP oder MAP-Syndrom
- über 100 Adenome: klassische FAP
15-100 Adenome: 30 % biallelische MYH-Mutation
100-500 Adenome: 7,5 % biallelische MYH-Mutation
Nenne weitere Erkrankungslokationen bei der familiären adenomatösen Polyposis
Extrakolonisch:
- Duodenum
- Magenfundus
- Kiefer-/ lange Röhrenknochen
- Medulloblastome bei Kindern
- papilläres Schilddrüsenkarzinom
Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels
Eigenschaften des p53-Proteins
- Tumorsuppressor
- „Wächter des Genoms“, kontrolliert Zellwachstum
- Konzentration steigt bei DNA-Schäden
- wenn keine Schäden vorhanden: p53 durch Inhibitor inaktiviert
- Expression von Genen der Apoptose und DNA-Reparatur
Was ist das Li-Fraumeni-Syndrom?
- autosomal dominant vererbtes Tumorprädispositionssyndrom
- meist entwickeln Kinder multiple Tumoren (NN, Weichteile, Knochen, Brustdrüse)
- Ursache: Keimbahnmutation für p53 (meist Punktmutation)
- in 75 %: positive Familienanamnese
- 50 % höhere Wahrscheinlichkeit, bis zum 30. Lebensjahr ein Krebsleiden zu entwickeln
Was sollte bei einem li-Fraumeni-Syndrom gemacht werden?
Strukturelle Vorsorgeuntersuchungen bei Kindern und Erwachsenen
- sehr aufwendig
- teilweise alle 3-4 Monate
