Geschlechtschromosomenaberrationen Flashcards
Nenne Erbkrankheiten, die mit dem X-Chromosom assoziiert sind
Meist Männer betroffen
- Muskeldystrophie Duchenne/Becker
- Hämophilie A und B (Faktor VIII und Faktor IX)
- Alport Syndrom
- fragiles-X-Syndrom
- Rot-Grün-Sehschwäche
Nur Frauen betroffen: Rett-Syndrom
Was sind pseudoautosomale Regionen?
Distale Enden der Geschlechtschromosomen X und Y, die homologe Gensequenzen enthalten und bei der Meiose obligatorisches Crossing-over zeigen
Nenne Besonderheiten der Geschlechtschromosomen
- X und Y sind nicht homolog zueinander
- Ausnahme: pseudoautosomale Regionen am p- und am q-Arm
Wann und wie erfolgt die X-Inaktivierung?
- ab 9. Tag nach Ovulation, Dauer: 1 Woche
- zufallsabhängig, alle Tochterzellen haben gleiches Inaktivierungsmuster
Was ist die Folge der X-Inaktivierung?
- jede Frau mit 46, xx hat funktionelles Mosaik aus Zellen mit aktivem mütterlichen und väterlichem X-Chromosom
- jedes weitere X-Chromosom liegt als Barr-Körperchen vor
- alle außer einem X-Chromosom werden inaktiviert, Ausnahme: Tetraploidie: 2 aktive X
Nenne molekulare Mechanismen der X-inaktivierung
- Methylierung von Cytosinen in CpG-Dinukleotiden in Promotorbereichen
- Modifikation der Histone
Wodurch wird die X-Inaktivierung ausgelöst?
- XIST-Gen auf Xq13 wird aktiviert
- ncRNA von XIST-Gen umhüllt das X-Chromosom (reversibel)
- DNA-Methylierung und Chromatinmodifikationen folgen —> Heterochromatin entsteht (irreversibel)
Welche Gene sind bei der X-Inaktivierung ausgenommen?
Gene auf pseudoautosomalen Regionen, bspw. SHOX
- SHOX beeinflusst Körpergröße und Skelettwachstum (je mehr SHOX, also je mehr Geschlechtschromosomen vorhanden, desto größer die Personen)
Eigenschaften und Beispiele der X-Chromosomalen Vererbung
- wenn Vater betroffen und Mutter gesund: Söhne nicht betroffen, Töchter Carrier
- wenn Vater gesund und Mutter Carrier: Söhne zu 50 % betroffen, Töchter zu 50 % Carrier
- Muskeldystrophie Duchenne/Becker, Hämophilie A und B, Alport Syndrom, Rot-Grün-Sehschwäche
Eigenschaften des Rett-Syndroms
- X-chromosomal dominant
- nur Mädchen betroffen (Jungen sterben meist vor der Geburt)
- Entwicklungsstörung zwischen 7. und 24. Lebensmonat
- Mutation desMECP2-Gens (meist Deleltion, Duplikationen
- gonosomale Vererbung: krankheitsauslösende Mutation erfolgt erst in den Gonaden
- meist de novo Mutation
Klinik des Rett-Syndroms
- bei Geburt unauffällig
- ab 6. Monat Dezeleration des Schädelwachstums, Verlust bereits erworbener Funktionen
- Handstereotypien: waschende, knetende Bewegungen
- Symptome aus Autismusspektrum
- progressive Skoliose
- Ataxie
- Epilepsie
- variable mentale Retardierung
Eigenschaften der infantilen Epilepsie
- Gen PCDH auf Xq22.1
- Genprodukt: Protocadherin, wichtig fürs rolling bei der Calcium-abhängigen Zell-Zell-Adhäsion
- pathogener Effekt wenn inm Gewebe normale und mutierte Zellen nebeneinanderliegen —> abnormale Interaktion
- bei Frauen: durch zufällige X-Inaktivierung liegt zelluläres Mosaik mutierter und normaler Gehirnzellen vor —> Krankheitsmanifestation
Eigenschaften des Klinefelter-Syndroms
- 47, XXY
- selten 48, XXXY, Mosaike
- 1:600-900 Lebendgeburten
- männlicher Phänotyp, reduzierte Virilisierung
- Infertilität: Kryptozoospermie, Azoospermie
- Häufigkeit steigt mit Alter der Mutter
Klinik des Klinefelter Syndroms
- kleine Testes
- Gynäkomastie
- IQ normal
- normal bis große Statur
- eunuchoiden Proportionen
Therapieoptionen bei Klinefelter Syndrom
- Testosterongabe, um Osteoporoserisiko zu senken
- Spermien können vor Testosterontherapie herauspräpariert werden um Kinderwunsch zu erfüllen
Welche pränatalen/postnatalen Auffälligkeiten gibt es beim Turner-Syndrom?
- pränatal: zystisches Hygrom, Hydrops fetalis
- postnatal: Ödeme der Hand- und Fußrücken
Klinik des Turner Syndroms
- breite/tiefe Nasenwurzel
- Pterygium colli = Nackenfalten
- Schildthorax = weit auseinander stehende Mamillen
- tiefer Haaransatz im Nacken
- Herzfehler
- kleine Statur
- dysmorphe Ovarien/Stranggonaden
- Nierenveränderungen
- Ausbleiben der Pubertät
Eigenschaften des Turner Syndroms
- 45, X (60 %)
- Mosaik: 45, X/46, XX (40 %)
- reduzierte Feminisierung
- Infertil
- Mosaike können fertil sein
Therapie des Turner Syndroms
- Wachstumshormone
- Östrogen
Eigenschaften der XY-Gonadendysgenesie
- 46, XY mit weiblichem Phänotyp
- infantil/ normal erscheinende weibliche interne und externe Genitalien
- geringe Brustentwicklung
- keine Regelblutung, keine Pubertätsentwicklung
- infertil
- Gonadenstränge mit erhöhtem Tumorrisiko
- niedrige Östrogenlevel, erhöhte Gonadotropinlevel
Eigenschaften von 46,XX- Männern
- männlicher Phänotyp
- weibliches Behaarungsmuster, keine Brusthaare, kaum Gesichtsbehaarung
- keine Pubertätsentwicklung, Infertilität
- Gynäkomastie
- beidseitige Testikuläre Atrophie mit Leydig-Zell-Hyperplasie
- verminderte Spermatogenese
- niedrige Testosteronlevel, normale/erhöhte Gonadotropinlevel
Eigenschaften des SRY
- sex determining region of Y
- auch TDF = testis determining factor
- zur geschlechtsspezifischen Differenzierung der Gonaden
- mit SRY: in Gonadenanlage entstehen Sertoli- und Leydig-Zellen —> Hodenentwicklung
- ohne SRY: Entwicklung zu Ovarien
Wie ist das Y-Chromosom aufgebaut?
- männerspezifische Region des Y = MSY
- pseudoautosomale Regionen = PAR
Was für Auswirkungen kann das Vorhandensein von SRY auf die Geschlechtsentwicklung haben?
- 46, XY-Frauen haben meist kein SRY
- 46, XX-Männer haben häufig ein SRY
- SRY Mutationen in 15 % der Patienten mit 46, XY-gonader Dysgenesie
Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane
- mit SRY, SOX9, SF1, WT1 —> Sertoli- und Leydig-Zellen —> Hoden
- Sertoli-Zellen produzieren Anti-Müller-Hormon
- Leydig-Zellen produzieren Testosteron
- mit Testes: Degeneration von Derivaten des Müller-Gangs, Stabilisierung der Wolff-Gänge —> Vasa deferentia, Nebenhoden, Samenbläschen
- durch Testosteron —> Dihydrotestosteron —> Virilisierung der äußeren Genitalorgane
Entwicklung der weiblichen Geschlechtsorgane
- ohne SRY/SOX9-Wirkung: durch beta-Catenin, WNT4, FOXL2 —> ovarielle Entwicklung der Gonaden
- kein AMH —> Weiterentwicklung der Müller-Strukturen zu Eileitern, Uterus und oberer Vagina
- ohne Testosteron: Degeneration der Wolff-Gänge
Eigenschaften und Ursache von 46, XX DSD (disorder of sex development)
- chromosomal weiblich
- uneindeutige/männliche äußere Genitalien
- keine Testes
- Ursache oft Androgenüberschuss
Eigenschaften und Ursache von 46, XX testikuläre DSD
- chromosomal weiblich
- männliche/uneindeutige äußere Genitalien mit tastbaren Testes
- Ursache: SRY auf X-Chromosom vorhanden (wegen Translokation), Duplikation von SOX9
Eigenschaften und Ursachen von 46, XY DSD
- chromosomal männlich
- äußere Genitalien uneindeutig
- unvollständig ausgebildete Gonaden mit testikulärem Anteil
- Ursache: unzureichende Androgenaktivität/Androgeninsensitivität durch Mutationen im Androgenrezeptor
Welchen Einfluss hat die Androgeninsensitivität auf die Geschlechtsentwicklung?
- minimale Androgenresistenz: Syndrom des unfruchtbaren Mannes (MAIS)
- partielle Androgenresistenz: Reifenstein-Syndrom, Gilbert-Dreyfus-Syndrom (PAIS)
- komplette Androgenresistenz: Syndrom der testikulären Feminisierung (CAIS)
Welche Folgen kann ein 5-Alpha-Reductase-Mangel auf die Geschlechtsentwicklung haben?
Bei 46, XY: Feminisierung
- Inhibition der Testosteron-Reduktion zu Dihydrotestosteron —> Verminderte Virilisierung
Eigenschaften des 5-Alpha-Reductase-Mangels
- autosomal rezessiv
- Mutation in 5-alpha-Reduktase Typ2-Gen SRD5A2
- keine Reduktion von Testosteron zu Dihydrotestosteron
Klinik bei neonatalem 5-Alpha-Reduktase-Mangel
- verminderte Virilisierung
- normale weibliche externe Genitalien, geringe klitorale Vergrößerung
- pseudovaginaler, blind endender Introitus
- Testes meist in Leistenkanal, bilateral
Klinik bei adoleszenter 5-Alpha-Reduktase-Mangel
- Zeichen von Virilisierung: Vergrößerung des Phallus, ZUnahme an Muskelmasse und Körperbehaarung, keine weibliche Brustentwicklung, Stimme wird tiefer
- können fertil sein, aber niedrigere Spermium-Anzahl
Welche Auswirkungen hat das Adrenogenitale Syndrom auf die Geschlechtsentwicklung?
- zu viel Androgene, Testosteron und Dihydrotestosteron
- kein Aldosteron oder Cortisol
- 46, XX: Maskulinisierung, keine eindeutigen Genitalien, keine Menstruation, haben tiefe Stimme und starke Behaarung
- 46, XY: vergrößerter Penis, kleine Testes, frühe Entwicklung maskuliner Charakteristika
Nenne verschiedene Defekte der Androgene und die Vererbungsmuster
- Androgeninsensitivität: Androgenrezeptor defekt, X-gekoppelt rezessiv
- 5-ARD: 5-alpha-Reduktase defekt, verminderte Dihydrotestosteronbildung, autosomal rezessiv
- Adrenogenitales Syndrom: 21-Hydroxylase-Defizienz, autosomal rezessiv
Was besagt die Lyon-Hypothese?
- in somatischen Zellen weiblicher Säugetiere nur ein X transkriptionell aktiv
- andere X-Chromosomen werden inaktiviert
- Inaktivierung zufallsabhängig
- alle Tochterzellen haben gleiches Inaktivierungsmuster
Was ist das Swyer Syndrom?
- 46,XY Gonadendysgenesie
- Differenzierung der Gonaden zu Hoden ist gestört
- weiblicher Phänotyp entsteht
- dysgenetische Ovarien mit hohem malignem Entartungsrisiko
- 20 % durch Mutationen im SRY-Gen
