Tumörbiologi

Question 1

Vad är cancer?

Answer 1

Vad är cancer?

Cancer är ett samlingsbegrepp för många olika sjukdomar (olika molekylär orsak, symtom och prognos).

En hetrogen sjukdom

Cancer är en relativt vanlig sjukdom.

Sjukdomar i cirkulationsorgan är mest som orsakar dödfall, därefter kommer tumörer.

Question 2

Från en normal till cancercell

Answer 2

Från en normal cell, varje mutation som uppstår, blir celler mer och mer benägen till att utvecklas till en cancercell, där dess egenskaper ändras, med tanke på att vissa specifika gener ändras.

Med tiden, en fenotyp och många mutationer i olika typer uppstår, den går därför från att vara en normal cell till en cancer cell, de delar sig hela tiden och okontrollerat, det är det som kännetecknar cancerceller.

Vad är cancer?
❖Cancer är en polygenetisk sjukdom som utvecklas stegvis. Kräver många mutationer av olika och specifika gener. Dessa mutationer sker i samma somatiska cell.

Question 3

❖Vilka typer av gener är muterade i cancer ?

Answer 3

❖Vilka typer av gener är muterade i cancer ?

Proto-onkogener: Normala gener som kodar för proteiner vilka har till funktion att stimulera celldelning eller överlevnad. Men de gör det på ett kontrollerat sätt.

Proto-onkogener som muteras på ett sådan sätt att deras protein-produkter blir överaktiva kallas onkogener. (Gain of function)

Tumörsuppressorgener (Motsaten till proto.onkroener): kodar för proteiner vilkas normala funktion är att bromsa celldelning, inducera celldöd eller att utföra DNA-reparation mm (bidra till genomisk stabilitet). De är till för att skydda cellen, så att cellerna slutar att dela sig.

Question 4

Cancer kännetecken

Answer 4

❖Specifika mutationer ger upphov till förändrad fenotyp hos tumörcellerna.
- De delar/förökar sig okontrollerat/oändligt. För att en normal cell ska bara dela sig om den får signal.
- De kan växa in i organ och andra vävnader
- De stimulerar tillväxten av blodkärl till och i tumören (angiogenes)
- De har ökad överlevnad (defekt celldödsrespons)
- De kan sprida sig till andra delar i kroppen (metastatisera), när man får dotter cancer.

Question 5

❖Olika riskfaktorer

Answer 5

❖Olika riskfaktorer

”Allt som leder till fler mutationer i en cell”
Kemikalier (mutagener)

Vissa infektioner (t. ex. HPV)

Strålning (t. ex sol-/UV-ljus)

Ärftlighet, Cancer är en genetisk sjukdom men den är inte ärftlig!

Ålder, för att fler och fler mutationer sker hela tiden. Ökad antal mutationer. Man samlar på sig massa mutationer med tiden.

Question 6

Från proto-onkogen till onkogen

Answer 6

Från proto-onkogen till onkogen
❖Onkogener är muterade proto-onkogener vars protein-produkter är överaktiva (via gain-of-function mutation).

En proto-onkogen, kan blir till onkogen, genom:

En mutation i DNA kodande sekvensen: Då får vi ett överaktiv protein som bidrar till fenotyp cancer.

Genen amplifieras: Onormalt många proteiner bildas, över produktion.

Kromosomalt: Genen flyttas till annan position i kromosomer, Vi får högre transkription mer mRNA och mer protein vi får därför mer protein och mer. Eller att vi får en hyperaktiv fusion protein.

Gemensamt för dessa sätt, är att man får en överaktiv produkt (Protein)

Question 7

Tyrosinkinas receptorer

Answer 7

Tyrosinkinas receptorer kodas av proto-onkogener

Tyrosinkinas receptorer sitter i cellmembranet, där Tyrosinkinas receptorer känner av omgivningen, när det finns en tillväxt faktor (signal) som binder till RC. Då kommer RC att skapa dimerar med varandra, dessa RC dimerar kan aktivera varandra genom att fosforlera varandra, genom tyrsin (P). Då är de aktiva, de bildar en bindning site. Vilket ger upphov till MAP kinas kastad, de kommer in i cellkärnan för att siganlera gen transkriptionen som krävs för att cellen ska dela sig

Question 8

Gen amplifiering
“För mycket” genexpression av en proto-onkogen

Answer 8

Gen amplifiering
❖“För mycket” genexpression av en proto-onkogen kan göra att den beter sig som en onkogen.

ERBB2 genen kodar alltså för HER2 proteinet, som är en tyrsinkinas som stimulerar celldelningen.

När ERBB2 genen amplifieras, leder det till många gener som bildas, vilket leder till att för mycket HER2 protein som uttrycks och leder så småningom till cancer.

Question 9

För mycket HER2 protein uttrycks: leder till?

Answer 9

För mycket HER2 protein uttrycks: leder till:
Onkogen: Stark tillväxtdrivande signalering. Extremt många RC, de krokar med varandra kan fosfolyera och aktivera varandra, även om det inte finns en metogen (En siganl). Då får vi en signal åt cellen att dela sig, även om det inte behövs.

Question 10

Var hittas HER2 protein?

Answer 10

Amplifiering av HER2 genen resulterar i att för mycket HER2 protein produceras i cancercellen

I den bröstcancer: Brun färg, finns på cellmembranet (Se bilden Slide 15) mycket HER2. Mer RC på cellytan.

Question 11

Överuttryck av HER2 - Graf

Answer 11

Överuttryck av HER2 korrelerar ofta med mer aggressiv cancer

Bröst cancer:

Blåa kurvan (HER2 negativ): Efter 6 år. 90% av patienter överlever.

Röda kurva (HER2 positiv): Prognos mycket sämre. Bara 70% av de patienter överlever.

Esofagus cancer:

Grön kurva (HER2 amplifierad): Mycket dålig prognos

Röd kurva (Inte HER2 amplifierad): Mycket bättre prognos

Sämre att få HER 2 amplifiering

Question 12

Möjliga behandlingar av cancer

Answer 12

Möjliga behandlingar av cancer

“Allmänna” strategier

❖ Kirurgi –fysiskt borttagande av tumörcellerna (primärtumören).

❖ Kemoterapi (cellgifter/cytostatika) –läkemedel vilka hämmar celldelningen och/eller framkalla apoptos.

❖ Strålterapi –joniserande strålning vilken bildar fria radikaler i de celler som bestrålas. De fria radikalerna skadar cellernas arvsmassa vilket leder till hämmad celldelningen och/eller framkalla apoptos.

❖ Immunterapi –stimulerar kroppens eget immunförsvaret att angripa
tumörceller och döda dem.

“Specifika” strategier

❖ Har som mål att hämma/minska/blockera aktiviteten hos det protein som onkogenen ger upphov till.

Question 13

Herceptin - Mekanism

Answer 13

Herceptin, en antikropp känner specifik RC på cellytan för behandling av cancer

Läkemedlet Herceptin/trastuzumab är en antikropp riktad mot HER2

Herceptin binder HER2 och blockerar dess förmåga att skicka tillväxtsignaler in i cellen.

Många RC som aktiverar varandra, utan metogen, leder till okontrollerad celldelning. Vi stänger av signalen att cellen ska dela sig. Parallellt med det så kan man också leda att den fagotyceras av B-celler

Herceptin flaggar tumörceller så att immunsystemet hittar och dödar dem.

Question 14

Herceptin i kombination med kemoterapi vid behandling av bröstcancer

Answer 14

Herceptin i kombination med kemoterapi vid behandling av bröstcancer

Graf upp: Fick behandling, och har levt längre. Är lika med HER 2 negativ grafen

Graf nedan: Utan behandling, många dog.

Question 15

Angiogenes

Answer 15

Blodkärlsbildning (angiogenes)

VEGF-receptorn är en tyrosinkinasreceptor (RTK)

Angiogenes är en viktig process vid cancerutveckling för att öka mängden syre och andra näringsämnen via nybildad blodflöde.

Tillväxtfaktorer utsöndras av tumörcellerna för att inducera kärltillväxt för att tillåta cancerutveckling.

VEGF – RC, är ett protein som är den tillväxtfaktorn för angiogenes, nybildning av blodkärl. Den receptor som VEGF binder till finns på endotelceller. Inhibition av VEGF eller dess receptor hindrar att nya blodkärl bildas.

Angiogenes är avgörande för cancerutveckling och tillväxt: innan en tumör kan växa över 1-2 mm, kräver den blodkärl för näring och syre.

Liten tumör i kroppen (Genetisk instabil), kan inte växa under en viss tid, därför, måste blodkärl komma in för att försörja med näring och syra. Men blodkärlbildning sker inte hela tiden.

När blodkärl tar emot signalen, börjar de växa mot konc. gradient och tumörer kan då växa till.

Några tumörceller får mutation och bildar VEGF

Question 16

Avastin

Answer 16

Avastin (LM) är en antikropp som binder och förhindrar att VEGF aktiverar sin receptor och därmed blockeras angiogenesen. Känner av tillväxtfaktorn (VEGF).

Övre kurva: Fick antikroppen

Nedre: Fick ej

Skillnad är inte så stor

Question 17

MAP-kinas signalvägen är en attraktiv måltavla för läkemedelsutveckling

Answer 17

MAP-Kinas har många mutationer som kan orsaka celldelning, man kan inte inaktivera dess steg med antikropp.

PLX4032, man stänger av hela vägen för att PLX4032 är en hämmare av B-Raf-enzymet.

Tumörerna kommer tillbaka, det funkar ett tag, men en mutation har skett att cellerna börjar dela sig igen okontrollerat.

MAP kinas modulen spelar en stor roll för cancer uppkomsten.

Det räcker inte alltid att endast blockera tyrisinkinas RC istället måste man stoppa MAP kinas modulen

Question 18

Cykliner

Answer 18

Cykliner är en klass av proteiner som har en central roll i cellcykeln. Cyklinerna bildar tillsammans med cyklinberoende kinaser komplex som står för den autonoma kontrollen av cellcykeln. Komplexen krävs nämligen för att cellen skall kunna passera så kallade “check points”. Om inte dessa check points passeras kommer cellcykeln avstanna.

Question 18

Andel HER2 positiva pateinter

Answer 18

75% av bröstcancer är positiva för hormonreceptor. Medan HER2 positiva är runt 15% till 20%

Question 19

Hormonberoende bröstcancer

Answer 19

Hormonberoende bröstcancer

Östrogenreceptor-positiv (hormonkänslig) bröstcancer är den vanligaste formen av bröstcancer och innebär att tumören är beroende av det kvinnliga könshormonet östrogen för att kunna växa. Kvinnor som får sådan bröstcancer har en kvarstående långsiktig risk att drabbas av spridd cancer.

Tamoxifen (LM) är en så kallad antiöstrogen som används för att behandla hormonberoende bröstcancer. Tamoxifen hindrar östrogenets verkan och stoppar därmed de hormonberoende cancercellerna från att växa och föröka sig.

Temoxifin binder till östrogen RC och förhindrar östrogen att binda dit, vilket leder till att vi inte får lika mycket uttryck av cyklin, mindre cellcykeln

Tamoxifen: Antagonist

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) kännetecknas av att cancercellerna saknar tre typer av receptorer. De för östrogen, progesteron och HER2.

Question 20

Inaktiverande mutationer

Answer 20

Inaktiverande mutationer i tumörsuppressorgener bidrar till utvecklingen av cancer

Tumörsuppressorgener –kodar för proteiner vilkas normala funktion är att bromsa celldelning (t-ex proteiner pRb & p53), inducera celldöd (p53) eller att utföra DNA-reparation (BRCA1).

Question 21

Cellcykel

Answer 21

G1: Cellen ökar i storlek, proteiner, kolhydrater och lipider karakteristiska för celltypen tillverkas, och cellen gör sig redo för DNA-syntes

S: DNA-replikation

G2: Olika kontrollmekanismer kontrollerar att cellen är redo och i rätt skick för att genomgå mitos

M: Mitos, vilken består av sex delfaser

Checkpoint G1/S kallas även restriction point, och utgör en speciell gräns: efter denna fortlöper cellcykeln av sig självt, och från den punkten behövs inte längre tillväxtfaktorer för att upprätthålla cellcykeln. Checkpoint G1/S är därmed den viktigaste hastighetsbestämmande kontrollpunkten vid celldelning. E2F och RB är två genregulatoriska proteiner som krävs för att cellcykeln ska kunna passera G1/S-checkpoint

G1/S kontrollpunkten, är viktigt för att tumörcellen måste lura denna kontroll.

Question 22

Förlust av Rb

Answer 22

Förlust av Rb

Leder till

Ingen inhibering av E2F-beroende transkription, då kan cellen aldrig stanna i G1/F kontroll

Leder till

Okontrollerat uttryck av gener som behövs för DNA replikation och vidare vandring genom cellcykeln

Leder till

Defekt celldelningskontroll

Question 23

p53

Answer 23

p53, vakthunden

P53, vaktar cellens genom. Kan aktiveras genom enkogena signaler, eller via DNA skador.

P53, inducera cellcykel arrest för att cellen ska får tid på sig att reparera DNA skadan innan den går till S fas. Om cellen lyckas laga skadan kan den gå vidare. Eller att p53 inducerar självmord, pm DNA skadan går inte att reparera.

Question 24

Konc. p53

Answer 24

Cellstress resulterar i att p53 ackumulerar

Normalt: låg koncentration p53 i cellen
Stress: hög ackumulerande nivåer av koncentration p53 i cellen.

I normal cell: p53 uttrycks hela tiden med hög hastighet, det kommer att förstöras också i samma hastighet. I normala celler har vi låga nivåer av p53.

Question 25

P21

Answer 25

P21: Kan stoppa cell cykeln i alla fasövergångar. P21 är en cellcykelhämmare som är involverad i cellulära processer såsom cellcykelstopp, apoptos och transkriptionsreglering.

p21-proteinet binder till och hämmar aktiviteten av CDK1

P53 stimulerar P21

Question 26

DNA skador

Answer 26

DNA skadan. Leder till att massa kineser aktiveras

P53 fosforyleras, då stabiliseras proteinet P53, kan då fungera som en transkriptionsfaktor

B21: blockerar funktionen av CDK1. Detta leder till cellcykel arrest

P53 kan också leda till självmord

Question 27

Hur ska p53 veta om den ska ge arrest eller celldöd?

Answer 27

Hur ska p53 veta om den ska ge arrest eller celldöd?

Regulatoriska sekvenser för gener som stoppar cellcykeln har hög affinitet för p53

Regulatoriska sekvenser för gener som stimulerar celldöd har lägre affinitet för p53

Gener som behöver aktivera B21, har bindningssekvenser för B53, där den kan binda med höga affinitet för p53, för att stoppa cellcykeln.

Apoptos: Lägre affinitet för p53

DNA skada, p53 stabiliseras, hög affinitet, binder de till först, inducerar Cell arrest. Cellen kan reparera skadan. Om cellen inte kan reparera skadan minskar affinitet för p53 och apoptos induceras.

Question 28

Humant papillomavirus (HPV)

Answer 28

Humant papillomavirus (HPV) infektion återfinns vid (nästan) alla fall av livmoderhalscancer

Cirka 99,7 % av fallen av livmoderhalscancer orsakas av (HPV).

HPV blockerar både Rb och p53

E6 är, tillsammans med E7, ett onkogent protein hos framförallt HPV.

E6 protein från HVP stör huvudsakligen tumörs uppressorgenen p53 normala funktioner genom att ubiquitin markerar p53 för nedbrytning.

En nedbrytning av p53 förhindrar cellcykeln att stanna i G1-fas, vilket resulterar i att cellen går in i S-fas och börjar replikera DNA. En nedbrytning av p53 resulterar också i att cellen förhindras att gå i apoptos och gör den infekterade cellen odödlig.

E7 huvudsakliga egenskap är att orsaka en minskning av (Rb) aktivitet vilket leder till tumörprogression.

E7 proteinerna har visat sig inhibera p21, vilket resulterar i fortsatt aktivitet av cyklinberoende-kinas (cdk) och fortsatt vandring i cellcykeln trots onormala cellaktiviteter.

Genom vaccin kan p53 och Rb inte påverkas

Question 29

BRCA1

Answer 29

BRCA1 är viktig för DNA reparation

BRCA1 motverkar uppkomsten av mutationer och är därför en tumörsuppressor

Om man har bra DNA reparation minskar man risken för mutationer

Mutationer i BRCA ökar risken för bröstcancer och äggstockscancer

Question 30

Skillnad mellan normala och cancer celler

Answer 30

Normala celler
Proto-onkogener
Fungerande tumörsuppressorgener

Cancer celler
Onkogener
Inaktiverade tumörsuppressorgener

Med behandling försöker man:
❖ Återställa funktionen hos tumörsuppressorgener
❖ Inaktivera onkogener

Question 31

Cancer immunterapi

Answer 31

Cancer immunterapi

Det finns ”bromsmolekyler” på immunsystemets celler vars normala funktion är att förhindra att immunsystemet angriper kroppens egna celler.

Tumörceller är muterade, har många mutationer som inte bildar proteiner som är identisk med våra normal celler. Antikroppen känner till dem.

Ett protein som finns på T-celler (en typ av immuncell) som hjälper till att hålla kroppens immunsvar. När PD-1 är bundet till ett annat protein som kallas PD-L1 (Som finns på cancercellens yta), hjälper det till att koppla till T-celler från att döda cancer celler.

Checkpoint terapi:
❖ Bromsmolekylerna inaktiveras/generna tas bort, ”bromsen” på immunförsvaret försvinner och immunförsvaret kan döda tumörcellerna mycket mer effektivt.

Question 32

Genterapi – vad händer idag ?

Answer 32

Genterapi – vad händer idag ?
Immunterapi används för att modifiera kroppens eget immunförsvar så att det kan specifikt känna igen och oskadliggöra tumörceller.

CAR-T cellterapi:
❖ Cytotoxiska T-celler (immunceller) modifieras så att de uttrycker (CAR).

❖ De olika CARs är konstruerade för att känna igen tumör-specifika eller tumör-associerade antigen på ytan av tumörcellerna.

❖ CAR-T-cellerna känner igen de tumörspecifika antigenen på tumörcellerna, binder till och dödar dem.