Receptorlära Flashcards
Två grundkoncept
*Effekt (Agonist): Effekt kan förekomma i två typer:
–Fysiologisk effekt: Substans som binder till RC och få effekt i olika organism
–Effekt på cell nivå
*Bindning (Antagonist)
–Ligandens förmåga att binda receptorn.
Agonister och antagonister
Agonister: LM A tillsammans med RC kommer i kontakt med varandra och kommer att stå i jämvikt och bildar agonist-receptor komplex som kan övergå till sin aktiva form alltså AR*, vilket får man en respons.
R och AR alltid står i jämvikt men AR (inaktiv) till AR* (aktiv) är förskjuten mot AR* i närvarande av agonsit.
Ju bättre agonist desto bättre efficacy.
Antagonist: LM B tillsammans med RC kommer i kontakt med varandra och bilda antagonist-receptor och kommer att stå i jämvikt med B och R.
BR förblir i sin inaktiva form, utan att övergå till sin aktiva, man får därför ingen respons
Antagonister gör inte någonting för aktivering. Och större del av RC kommer att vara i sin inaktiva form hos antagonisten.
Antagonist har 0 efficacy
Efficacy
Efficacy: Förmåga hos agonist att efter inbindning utlösa förändringar som leder till effekt. Kan också definieras som förmågan hos agonisten att omvandla inaktiva RC till aktiva.
EC50
*EC50: Den konc. som krävs för att uppnå 50% av maximal effekt
Vi kan jämföra två substans, med EC50. Avläsningen blir mest tillförlitligt vid EC50 där kurvan är som brantast.
Graferna måste vara parallella, DVS om man drar en linje, vid det brantaste området, får man samma lutning.
Lägre EC50 högre potens
Respons mäter man med procent. Det kan vara olika, t.ex hur många patienter blir botade eller så vidare.
X-axel är log av Konc.
Partiella agonister och Receptor reserv
Partiella agonister: ger ej full effekt trots att alla receptorer är bundna. Det är en substans som både hämmar och stimulerar en receptor.
En agonsit med lägre potens än full agonsit, är partiell agonsit
En partiell agonist, når aldrig 100% med effekt i en graf, även om vi tar högre konc.
Full agonist: Fulla agonister är kapabla att framkalla maximala svar vid mycket låga koncentrationer.
Receptor reserv: innebär att en cell har överskott på receptorer där det finns mer receptorer än vad cellen behöver för att uppnå sin maximala effekt. Det leder att uppnå 100% effekt fast har aktiverat mindre än 100% receptorer.
För att få S formad kurvan tar man 10 log av C på x axel.
EC50 och max respons är oberoende av varandra
För att få en 100% effekt med en reserv receptor, skulle vi kunna behandla patienten med båda full och partiell agonist.
Olika typer av antagonister
Antagonister: B-ekvation. Aldrig ger respons, oavsett hög konc. Men den binder till RC och tar bort agonistens effekt
*Receptor blockering: Icke-kompetitiv antagonist beskriver situationen där antagonisten blockerar agonist bindningsställe på receptorn och avbryter händelsekedja som leder till att ett svar produceras av agonisten.
*Fysiologisk: Fysiologisk antagonism är en term som används för att beskriva interaktionen av två droger vars motsatta åtgärder i kroppen tenderar att avbryta varandra.
*Farmakokinetisk: Hastigheten för metabolisk nedbrytning av det aktiva läkemedlet kan öka (t.ex. minskningen av LM:s effekt). Alternativt absorptionshastigheten för det aktiva läkemedlet från mag-tarmkanalen kan minskas, eller hastigheten njurutsöndringen kan öka.
T.ex: A metabol av CYP 3A4
B inducerar CYP 3A4
Detta är dåligt för A för att A får lägre halveringstid
*Kemisk: Kemisk antagonism hänvisar till den situationen
där de två ämnena kombineras i lösning; som ett resultat,
effekten av det aktiva läkemedlet går förlorad.
Ex: Om två LM i blodet binder till varandra och konkurrerar med varandra.
Ovanligt för små molekyler med vanlig för LM. Bara relevant för protein LM
LM A binder till LM B och förhindrar LM B:s effekt
Receptor blockering, typer?
Receptor blockering: Kan vara kompetitiv eller icke-kompetitiv
*Kompetitiv antagonism: Vanligaste typen. Antagonisten tävlar med agonisten om samma bindningsställe. Här kan vi öka agonistens konc. för att få effekt. Förekommer i två typer:
Reversibel: Innebär att antagonisten binder till RC och släpper om en stund och försätter göra samma sak. Agonisten har därför möjlighet att binda in och ge sin effekt när antagonisten släpper.
Och
Icke reversibel: Antagonisten binder till RC genom kovalent bindning och antagonismen sitter fast alltså förstör RC och kan inte aktiveras av agonisten.
*Icke kompetitiv antagonism: Förekommer i två typer
Allosterisk, betyder samma sak som icke-kompetitiv: Att agonisten och antagonsiten inte har samma bindnings ställe i RC. Det allosteriska antagonismen, uppstår genom att antagonismen binder på ett annat ställe i RC än agonisten, men när antagonismen binder, ändrar den strukturen på RC så att agonisten inte binder, eller att den förstör ficket, där G-protein ska binda intracellulärt. Vid Icke-kompetitv kan vi inte öka agonistens konc. Istället måste vi sänka mängd B för att få effekt.
Och
Funktionell: Antagonister som motverkar varandras effekt. Samma sak som fysiologisk antaginsm. Kallas för negativ allosterisk modulator.
Dos Ratio (=DR)
Dos Ratio (=DR)
*Verktyg att man bestämma antagonistens affinitet för receptorn
*Dos-Effekt kurva: Säger åt oss hur mycket måste [agonist=A] öka för att få samma effekt vid tillsats av [antagonist=B]
Effekten mäter vi oftast med EC50
EC50
ED50
TD50
LD50
LC50
EC50: Används vid labbförsök och cellförsök
ED50: kliniska prövningar. Avses vara den dosen av ett läkemedel som ger 50% av dess maximala effekt.
TD50: Toxic dose. Biverkningar.
LD50: Den konc. Som dödar 50% av patienter
Ovan är viktiga för farmakologi
LC50: Miljögifter. Man undersöker på insikter eller fisk.
Allosterisk modulering, typer?
Allosterisk modulering:
En allosterisk modulator: binder till ett annat ställe än det aktiva centrumet där liganden binder in. Den kan vara en positiv modulator vilket förstärker effekten av liganden som binder in eller en negativ vilket sänker ligandens effektivitet.
Positiv allosterisk modulator PAM: binder och man får en större effekt av kroppsegna ligander än vad vi hade fått annars. PAM gör att antigen bindningen förbättras eller att den förskjuter till sin aktiva form. PAM är då inbindning av en ligand ökar affiniteten mellan substratmolekylerna och andra bindningsställen. PAM gör att agonisten binder bättre.
Negativa allosterisk modulator NAM: det gör att det kräver högre koncentration men man får samma maxeffekt eller tar bort efficacy. T.ex när en antagonist binder till RC, förändrar vi bindningsficka är en negativ allosterisk modulator (NAM)
*Agonister
*Antagonist
*Invers agonist
*Agonister: har högst affinitet för den aktiva konfiramationen av receptorn. Den stabiliserar alltså den aktiva konformationen.
Agonist har mycket AR* är därför förskjuten mot vänster
Antagonisten har mycket AR men har 0 affiniteten för AR*.
*Antagonister: samma affinitet för den aktiva och den inaktiva konformationen av receptorn
Vi har AR* för antagonisten men i mindre grad, detta beror på att:
R kan gå till R* men i MINDRE grad
Spontan aktivitet av en RC är exakt lika för en antagonist.
*Invers agonist: Då har vi även stängt även den spontana aktivitet av RC. De flesta LM är sådana. Högst affinitet för den inaktiva konformationen av receptorn. Den stabiliserar alltså den inaktiva konformationen.
Vi har även partiella invers agonister
De flesta RC har en spontan aktivitet ca 20%. Invers agonist trycker ner så att den går till faktiska noll eller minskar men högre än 0.
Modell for receptor aktivering
Mellan den aktiva och det inaktiva finns det många olika konfigurationer.
En RC i ursprungliga form R0, som är inaktiv av en invers agonist.
Men det går inte direkt till sin aktiva form alltså genomgår massa stadiet som AR är lite aktiv en partiell agonist och AR` är också en partiell agonist men med bättre efficacy
AR* är en full agonist som låser i den aktiva formen. Kallas för en kontinuerlig receptormodell.
Denna vridning förekommer genom elektrostatisk kraft.
Dissociationskonstant
*Dissociationskonstant: Den koncentration då 50% av receptorerna är bundna. Är ett Mått på ligandens affinitet
*Ligand receptor interaktioner följer massverkans lag, för att den kan antingen vara bunden eller fri.
Den maximala binden = Antal RC
X-axel = Konc. Av ligand
Y-axel = Spercifik bind. Vi kan baar räkna de som är bundna och inte de som har hamnat på filtret som är ospecifikt
Specifika bindning = Total bindning – Ospecifik
Ospecifik: Mäter man genom att endast ha ligand som filtreras
Scatchard Plot: Linjaliseringen av denna kurva.
x-axel = specifik bindning
y-axel = Bunden / fri
K(d): Affiniteten mellan R och L
Hög affinitet: Lågt K(d)
Låg affinitet: Högt K(d)
IC50 - värde: Den koncentration av omärkt (I) ligand som inhiberar 50 % av radioligandens bindning.
R + L —> RL
L = Ligand
Mängden hur många RL beror på antal L och dess affiniteten
Vi bearbetat provet, så att vi endast har RL, så att L som inte har bunden rinner ner via filtrering
Inhiberingsförsök
Inhiberingsförsök: Sker för praktisk skäl för att ej behöva markerar alla de önskade.
*Två ligander, en är märkt och en är omärkt
*Håll den märkta ligandens koncentration konstant och variera koncentrationen av den omärkta
Bmax = max antal receptorer
Specifik bindning: Mängden ligand som har bundit till den studerade receptorn.
Ospecifik bindning Mängden ligand som har bundit till annat än den studerade receptorn.
Total bindning = Specifik bindning + Ospecifik bindning
Specifik bindning = Total bindning – Ospecifik bindning
För att räkna ut affinitet för den omärkta, måste vi få data om affinitet på det omärkta.
