Målprotein och signaltransduktion Flashcards
Vad är läkemedel?
Vad är läkemedel?
Ett kemiskt ämne av känd struktur som inte är ett näringsämne eller en väsentlig kostbeståndsdel, som vid administrering till en levande organism ger en biologisk effekt.
Med det menar man att ett LM måste binda till andra molekyler i kroppen, detta är grunden till LM.
Målprotein: Är proteiner där LM binder till.
Vad är ett målprotein?
Vad är ett målprotein?
–Läkemedel binder till proteiner och andra molekyler i kroppen.
–Läkemedelseffekter beror på interaktioner mellan läkemedel och vävnader.
Läkemedelseffekter beror på interaktioner mellan läkemedel och vävnader. Binder till proteiner och andra molekyler i kroppen. Nästan alla LM måste binda till ett målprotein för att kunna ge en farmakologisk effekt.
Typer av Målproteiner:
Typer av Målproteiner:
–Receptorer: Båda extra och intra cellulära, när ett LM binder till dem ger dem signal, som kan ge upphov till olika saker.
–Jonkanaler: Har uppgift att påverka cellens membran potential.
–Enzymer
–Bärarprotein/Transportörer: De liknar jonkanal, men de tar större molekyler. Medan jonkanal kan bara ta små molekyler
Det finns en viktig skillnad mellan agonister, som “aktiverar” receptorerna och antagonisterna, som binder till en receptor utan att orsaka aktivering, och blockera effekt av agonister på denna receptorn.
Agonist: Aktiveras
Antagonist: Blockeras
Jonkanalen: kan också vara två typer, antingen aktiverar eller blockerar. Jonkanaler är i huvudsakligen en port i cellmembran som selektivt tillåter passage av särskilda joner, och som induceras att öppna eller stänga av en mängd olika mekanismer.
Enzymer: LM kan ibland binda till enzymer, där de är falska substrat, där de lurar enzymet genom att de liknar den önskade substratet, utan att ge effekt.
4 typer av RC som målproteiner
Inom farmakologiskt perspektiv detta är viktiga för att reglera saker i kroppen. Den viktigaste av målproteiner är RC. Man dela de till fyra grupper:
Type 1: T.ex. Ligand gated ion channels (LGIC), jonotropa receptorer. Vanligtvis, dessa är de receptorer där ligande är neuro-transmittorer.
*Type 2: T.ex. G protein kopplade RC. Vi hittar de bara i plastmembran, när något binder man får en konfigurations förändringar, som leder till att G-protein aktiveras.
G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Dessa är också kända som metabotropa receptorer eller 7-transmembran receptorer. De är membranreceptorer som är kopplade till intracellulära effektor-system främst via ett G-protein.
*Type 3: Kinas länkade RC. Den fosforylerar andra molekyler
*Type 4: Kärn RC. De befinner sig inte på cellytan, utan inuti cellen.
De absolut viktigaste målproteiner är framför allt Typ 2.
Ligand styrda kanaler
Ligand styrda kanaler: Binder en transmitter, ett hormon eller en LM, till kanalen. När de binder till kanalen öppnas den och släpper igenom joner.
Signalen inne i är alltid beroende av jonkoncentrationen. Det är K+, Ca 2+, Na+ som kommer beroende vilken transmitter det är.
De går igenom cellmembran 4 gånger. När ett LM binder till den, öppnas den och låtar transmittern att komma in i cellen.
GABA-A och Glutamate är exempel på ligand styrda RC
G-protein
G-protein är det viktigaste måltavla till LM. G-protein vi har 500 typer olika hos människor, hälften av dem sitter i luktepitelet. Vi har sämre lukt än andra organismer: G-protein sitter också i retina i ögat, de känner av fotoner i olika våglängd. De känner av hormoner och transmitterar.
Vi har 7st protein-helix, de sitter organiserade i bukett för att skapa cylindrar, där finns bindningsfika för en ligand, när en ligand binder kommer det att integrera med aminosyran av G-protein, vilket orsakar en vridning, så att strukturen på G-protein ändrar formen. Om en antagonist binder dit, kommer vi få en fel struktur för att ej låta G-protein göra sin funktion.
I en ficka inne i RC kan liganden binda. När liganden binder inne i RC då ändras konformation på insida. När insidan ändrar sin form kan det binda till G proteinet. Om det är agonist (Aktivera RC) kommer att ändras konformation men om det är antagonist det binder men kan inte ändra konformationen på RC.
Agonist: Binder och aktivera G protein
Antagonist: Binder men har inte effekt och inte kan aktivera G-protein, den hindrar däremot att andra agonister binder.
Aktivering av G-protein
När en ligand binds till en G-proteinkopplad receptor förändras receptorns proteinstruktur. Denna strukturförändring möjliggör en aktivering av en intracellulär singal-molekyl, som kallas G-protein.
Det finns flera olika G-proteiner. Gemensamt är att de består av tre subenheter, alfa, beta, och gamma. Under normala förhållanden förekommer GDP bundet till G-proteinkomplexet. G-proteinet är då inaktivt. När ett hormon binder till den G-kopplade receptorn, har vi GTP i stället för GDP genom en strukturförändring av receptorn.
Alfa-subenheten gör sig fri från beta- och gamma-subenheterna och diffunderar till ett effektor-enzym. G-proteinet är nu aktivt och startar en omedelbar signalkedja i cellen.
Så snart detta skett återförs G-proteinet via GTPas-aktivitet till sin inaktiva GDP-bindande form. Aktiveringen upphör och alfa-subenheten diffunderar tillbaka till beta - och gamma-subenheterna.
Vi har olika typer av alfa, vilka?
Vi har olika typer av alfa
I: Mindre cAMP, då är cellen i vila. Kallas för G alfa noll ibland
S: Mer cAMP, ökar cellens effekt och funktion
Q: kalcium ökar, Ca är en secound messenger
CAMP, kan aktivera massa kinaser.
Desensibilisering av G-Protein
GPCR kan desensibiliseras efter aktivering av agonister genom att den fosforyleras av medlemmar av familjen av G-proteinkopplade receptorkinaser (GRK). Fosforylerade receptorer binds sedan av arrestiner, vilket förhindrar ytterligare stimulering av G-proteiner och nedströms signalvägar.
När agonisten lösnar och fosfor släpper. Loopen som bildades smälter samman igen i membranet. Den tar 1-2h. Syftet är om agonsiten finns mycket i vävnaden, måste RC klippas bort för att minska agonistens påverkan. Då får den ny energi för att återhämta sig.
Långtids behandling med en agonist är därför dåligt, t.ex morfin. Om denna process sker flera gångar, tröttnar cellen, vilket gör att den skickar substratet till nedbrytningen, vilket kallas för toleransutveckling, tar veckor eller längre.
Man kan även lägga en metyl-grupp i fickan istället för fosfor – Metyleringen
ARR= Arrestiner är en liten familj av proteiner som är viktiga för att reglera signal transduktion vid G-proteinkopplade receptorer.
Dynamin: Är ett GTPas som ansvarar för endocytos i cellen. Som klipper av loopen.
Detta är alltså till för att reglera en vävnad.
De flesta LM är därför antagonister eller svaga agonister
Läkemedel som verkar på GPCRs (exempel)
Läkemedel som verkar på GPCRs (exempel)
*Morphine (my Opiod receptors)
Vad händer om två typer av alfa aktiveras samtidigt?
Effekten av cellen blir summan av all dess receptor som binder till cellen
Vad kan Gi och Gs aktivera?
Gi aktiverar fosfodiesteras och inhiberar Adenylatcyklas
Gs aktiverar Adenylatcyklas och inhiberar fosfodiesteras
Gq aktiverar fosfolipas C
Vad är som avgör vad G-protein kopplade RC gör?
Vilken G alfa just den receptorerna har. Det finns tre olika G alfa:
G alfa S som ökar cAMP och den är stimulatorisk.
G alfa I som minskar cAMP och den är inhibitorisk
G alfa q som ökar mängden kalciumjoner. Kalcium får man från ER. Mycket ca2+ och cAMP betyder att cellen är aktiverat och minskar CAMP betyder att cellen kommer vila sin metabolism osv.
Vilket målprotein tar längst resp. kortast tid?
För en ligand-stryd: när liganden binder in, tar det kort tid att den direkt kommer in i cellen
Medan G-protien: tar några sekunder innan vi får effekt.
Kinas receptorer: tar timmar eller dagar
Kärn receptorer: tar ännu längre tid, med tanke på att RC finns inuti cellen och inte på cellytan.
Trysin kinas och Cytokine receptors JAK/STAT
Trysin kinas effekt på cell: Stoppa celldelning eller celldöd. Cancer LM som stoppar celldelning och dödar cellen. Viktigt för immunologi som skapar olika vävnader.
När en agonist binder kommer de att fosforylera varandra. Dessa celler kan reglera celldelning, cancer, men även insulin.
Cytokine receptors JAK/STAT: De hittas mest i immunförsvar celler som behöver cytokin RC för att reglera system. Tex om vi får infektion då behöver vi celler som äter upp bakterier då kommer vi få rätt cytokine produceras och skapas sådana celler.
De fosforylera varandra. De finns i immunsystemet, där cellen ska bilda cytokiner och andra celler. Men det finns även anticytokiner.
Allmänt om kinaser, är att de ändrar genexpression
