Genetisk variation och läkemedelsterapi Flashcards
Är vi lika eller olika?
Vi är olika på utsidan och olika på insidan
Det är gener som styr egenskaper.
Men gener påverkar inte allt för att miljön också spelar roll. Livsstils också.
Det är bra att vi är olika och vi har variation, det är bra för hela populationen.
Mutationer har uppstått under evolutionen.
Kan alla mutationer ärvs?
Ibland kan en mutation ärvas, men inte alltid
Alla mutationer ärvs inte hela tiden, med tanke på att mutationer måste uppstå i könscellerna (Gameter) samt att de måste inte ha reparerats.
Om mutationer sker under meiosen, då kan det komma till generation, men inte till alla barn. Bara vissa syskon.
- Mycket få mutationer nedärvs till nya generationer
- Nedärvda mutationer är mindre vanligt i exoner än i introner
Riskabelt att få mutation i gen exon, för att det påverkar proteinets funktion som gen kodar för.
- Genetiska skillnader mellan individer = en överlevnadsfördel för populationen
Enorm fördel för hela population att variation finns. Detta leder att vissa individer med en viss variation kan överleva. Evalotion har drivits fram av mutationer och genetisk rekombination.
- Om levnadsvillkoren ändras (ny miljö, ny föda etc) ger variation i genomet en större chans att åtminstone några individer överlever
Naturligt urval
- Naturligt urval (“de individer som är bäst anpassade till sin omvärld har störst chans att överleva och fortplanta sig”) är en viktig process i evolutionen.
Inte individer som är bäst, utan de som är bäst anpassade.
Sickel cell anime, beror på punkt mutation, vilket leder till fel aminosyra, hemoglobin blir felaktigt. Men sickelcell anime är vanlig i område med malaria, för att anime ger en motståndskraft mot malaria. Ett skydd mot malaria om man har sickelcell anime. En fördel om man är heterozygot för sickelcell anime.
Den muterade genen ger ett visst malariaskydd: Sjukdomen är vanligare i malariaområden som t.ex. Afrika eftersom den muterade genen ger ett visst malariaskydd. Om man är heterozygot (anlagsbärare av sjukdomen) så har man ett visst skydd mot malaria samtidigt som man inte utvecklar sicklecell anemi. Den muterade genen har därför levt kvar i t.ex. Afrika där malaria är relativt vanligt.
- Mutationer som ger evolutionär fördel förekommer i högre frekvens i kommande generationer. Det beror även på miljön
Genetisk polymorfism
Genetisk polymorfism = genetiska varianter (skillnader i gensekvens) som förekommer i minst 1 % av befolkningen
Skillnad mellan mutation och Genetisk polymorfism: Är att polymorfism måste finnas i en stor andel av befolkningen (1%), men mutation kan uppstå för endast en individ.
Polymorfism i gener för läkemedels metaboliserande enzymer:
- Kan påverka läkemedels koncentration i kroppen, för att en genetisk variation kan leda till att enzymets aktivitet blir annorlunda. Om individer har olika antal av samma metaboliserande enzym ger också olika effekt. Detta undersöker man tidigt under LM utveckling
- därför intressant vid utveckling/användning av läkemedel
Polymorfism i läkemedels-relaterade gener kan vara orsak till läkemedelsbiverkningar, det påverkar effekten, då det påverkar koncentrationen av LM i kroppen
Orsaker till genetisk polymorfism
Orsaker till genetisk polymorfism
- Olika typer av mutationer
Vanligast: SNP= single nucleotide polymorphism, att en enda nukleotid skiljer sig
Skillnad mellan SNP och punkt mutation?
Punkt är en enda nukleotid, men detta handlar om frekvens i befolkningen.
SNP har alltså uppstått för en stor antal människor (1%).
Medan punkt mutationer kanske bara för en person
- Gen duplikation: Mer än en kopia av genen. Man får oftast en kopia från mamma och en från pappa, men man kan få extra kopior, t.ex 10 st extra kopior av samma gen, då har man 10X protein och detta kan ge en skillnad till protein funktion. Att en av dessa kopior muteras, leder till förändrad aktivitet.
- Gen deletion: Att en gen helt har försvunnet, inget protein, ingen funktion
- Mikrosatelliter: Korta repetitiva DNA sekvenser, förekommer mycket i vårt genom. De kan finns inuti gener. Det varierar hur långa de är mellan olika individer.
Under replikationen, det blir extra mikrosatellit, vilket leder till versioner mellan individer, extra repetition, leder att protein blir längre, Sjukdomar kan bero på detta.
En halv miljon mikrosatelliter, över 600 000 unika mikrosatelliter finns i det mänskliga genomet. Detta utnyttjas på brottsplatser. Man tar DNA spår från brottsplatsen, med PCR kan man designa DNA primer för en viss mikrosatellit sekvens. Genetisk finger avtryck kallas detta.
De misstänkta av brott, lämnar blodprov, där man jämför med provet från brottsplatsen.
Man tester 12-13 st mikrosatelliter, inte bara 1. Då är det lägre sannolikhet att dessa mikrosatelliter liknar sig mellan dessa misstänkta
Genfamiljer - Uppkomst
Gen A muteras blir till Gen B
Duplicering av A, den ena muteras, men man har kvar den ursprungliga varianten, detta anses ge upphov till genfamiljer, alltså så här har gener utvecklades
Långsam metaboliserare och snabb metaboliserare
☞ Man kan vara “långsam metaboliserare” eller “snabb metaboliserare” med avseende på en viss gen. Detta har effekt på koncentration av LM.
Långsam metabolism (PM): Ingen funktion alls
Intermediär metabolism (IM): En icke-fungerande och en fungerande allel.
Extensiv metabolism (EM): Två funktionella alleler
Ultrarapid metabolism (UM): Mer än två funktionella alleler.
Det finns också könsskillnad på gener.
Genetisk variation förekommer?
Genetisk variation förekommer inte bara i kodande DNA
- Variation i genens promotor kan påverka reglering av gentranskription
- Genetisk variation kan påverka splitsning
- Genetisk variation i vissa sekvenser kan påverka processning av mRNA eller protein eller transport mellan olika delar i cellen
Genetisk polymorfism i transkriptionsfaktorer kan påverka expressionen av flera gener
Genetisk polymorfism i transkriptionsfaktorer kan påverka expressionen av flera gener
- Polymorfism förekommer också i gener för transkriptionsfaktorer och andra ämnen som reglerar genexpression
- Genetisk variation är känd för flera nukleära receptorer som PXR, CAR och Ah (bl a förekommer splice-varianter)
Orsaker till individuella skillnader i läkemedelsmetabolism
Orsaker till individuella skillnader i läkemedelsmetabolism
*Genetisk polymorfism
*Enzyminduktion eller repression orsakade av ämnen i omgivningen, t.ex alkohol eller rökning eller andra LM
*Fysiologiska tillstånd (t ex ålder metabolism går långsammare med ålder, graviditet)
*Sjukdom, lever sjukdom eller njure. För att njure är viktiga för utsöndring och lever är viktiga för att bilda CYP enzymer t.ex. Då får man förändring i LM koncentration.
Polymorfism i gener för läkemedels metaboliserande enzymer
Polymorfism i gener för läkemedels metaboliserande enzymer är vanligt, för att dessa gener kodar för enzymer som tar hand om främmande ämnen, de har därför andra funktioner än enzym för LM metabolism.
- Trolig skyddsfunktion
- Läkemedel = kroppsfrämmande ämnen
- Kroppens system för metabolism och utsöndring av läkemedel är detsamma som för andra kroppsfrämmande ämnen t ex ämnen i födan, olika gifter etc.
- ”Kriget mellan växter och djur” Man har trott att vi fått mycket variation i på grund av kriget dessa gener har lett till evolutionär utveckling av fler och mer specialiserade enzymer
Alltså att växter utvecklar olika gener, som ger olika funktioner och egenskaper som skyddar de mot djur genom t.ex tagg eller gift. Men nästa generation av djur, har utvecklat ett enzym som kan nedbryta dessa gifter. Detta leder med tiden till en helt ny gen familj.
Evolutionen av CYP-generna
Evolutionen av CYP-generna
Man tror att flera CYP gener har utvecklats, då det från börjar var en gen bara, men man insåg sedan att det var en fördel att har flera CYP mot främmande ämnen. Vi har alltså fördel att ha dessa olika CYP
Förekomst av variant CYP2D6
Förekomst av en viss genvariant kan variera starkt i olika etniska grupper, för att man vill ha kunskap om hur dessa gener ärvs eller koppling till sjukdom
Bilder visar förekomst av multipla kopior av CYP2D6 genen, som har en kraftig metabolism av LM. De har bl.a. funktionen att metabolisera antidepressiva ämnen.
När människor flyttar, visste man inte om att den sådan genvariant fanns, men nu när man kan flytta mera och bättre, har man bättre koll på olika genetiska egenskaper.
Man är intresserad av det, för att få kunskaper om gener som har med LM metaboliserande att göra.
Många LM som vi har idag, bryts ner av dessa multipla kopior av CYP2D6, men nu vet man att dessa LM finns, därför försöker man undvika dessa enzymer i LM utveckling.
Farmakogenetik
Farmakogenomik
Farmakogenetik: Studier av genetiska skillnader och hur de påverkar LM respons. Används för att förbättra LM användning.
Farmakogenomik: Större skala studie på hela genom. Där vi idag har sekvenserings tekniker av hela genomet.
Etniska skillnader i läkemedelsmetabolism
Etniska skillnader i läkemedelsmetabolism beror inte enbart på genvariation
Genetiska skillnader (har störst betydelse)
Skillnader i födointag
Anpassning till olika miljöer
Kulturella skillnader och skillnader i beteende, livsstil och inställning till fetma och mutation och natur LM. Vad är vanligt för beredningsformer och så vidare
