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Pathologie moléculaire > Tissus mous > Flashcards

Tissus mous Flashcards

1
Q

Nommer les six principales caractéristiques de la pathobiologie du cancer

A

Signal de croissance auto-suffisant

Insensibilité à des facteurs d’inhibition de la croissance Évasion apoptose

Potentiel de réplication illimité

Angiogénèse Invasion du tissus et métastase

Instabilité génomique

Métabolisme énergétique reprogrammé

Évasion de la destruction par le système immunitaire

Microenvironnement tumoral (inflammation)

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2
Q

Existe-t-il des lésions prénéoplasiques en sarcome à translocation?

A

Non, aucune lésion prénéoplasique n’a été retrouvée et souvent la seule altération génomique est la translocation, suggérant que seule la translocation pourrait mener au cancer

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3
Q

Quels sont les trois types de gènes qui peuvent être affectés et causer le cancer?

A
  1. Oncogène
  2. Gène suppresseur de tumeur
  3. Gène gardien (caretaker)
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4
Q

Les translocations peuvent causer une fusion de 2 gènes causant une protéine chimérique considérée comme étant une variété spéciale d’oncogène, comme se nomment-elles?

A

Oncogène de fusion

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5
Q

Comment est créé un oncogène?

A

Augmentation ou dérèglement de l’activité d’une ou des deux copies du gène:

Mutation ponctuelle qui dérègle l’activité

Amplification

Translocation qui amène un promoteur d’un autre gène

Combinaison

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6
Q

Comment un gène suppresseur de tumeur exerce-t-il son effet dans un cancer?

A

Perte de fonction des 2 allèles

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7
Q

Par quels mécanismes il peut y avoir perte de fonction des 2 allèles?

A

Mutation causant une protéine tronquée

Mutation causant une protéine dominante négative qui interfère avec la fonction de la protéine non mutée

Délétions larges

Perte d’hétérozygotie (remplacement de la copie non mutée par une copie inactive par recombinaison homologue)

Hyperméthylation des séquences régulatrices

Interruption du gène par une translocation non balancée

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8
Q

Comment les gènes gardiens peuvent-ils générés un cancer?

A

Perte de fonction mais diffèrent des gènes suppresseurs de tumeur par le fait que leur perte ne cause pas directement le cancer. Peut provoquer l’apparition d’un oncogène ou causer l’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur Maintien de la stabilité du génome

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9
Q

Quelles sont les classes fonctionnelles de gènes qui peuvent causer le cancer?

A

Protéines kinases

Facteurs de transcription

Maintien de l’ADN

Protéines de réparation

Métabolisme cellulaire (IDH1 IDH2 SDH)

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10
Q

Nommer des exemples d’oncogènes

A

KIT

PDGFRA

MYCN

MDM2

PLAG1

HMGA1

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11
Q

Nommer des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs

A

TP53

RB1

CDKN2A

NF1

INI1

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12
Q

Quelle est l’anomalie génétique la plus fréquemment retrouvée dans les sarcomes?

A

Translocation, causant une fusion de gène dans plus d’un tiers des sarcomes, produisant des fusion de gènes spécifiques

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13
Q

Quels sont les deux concepts clés dans les sarcomes à translocation?

A

1- Présence du gène de fusion depuis le début et ne démontrant pas de lésion pré-maligne

2- Présence du gène de fusion dans toutes les cellules tumorales

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14
Q

Quelle est la région de l’ADN ou le bris de la translocation survient le plus souvent?

A

Introns, causant la juxtaposition des exons pour former un ARNm chimérique

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15
Q

Pourquoi le PCR sur l’ADN génomique n’est pas la méthode de choix pour détecter des translocations chromosomiques?

A

Les introns sont vraiment trop longs et le bris peut survenir n’importe ou

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16
Q

Si l’ont veut utiliser le PCR comme technique d’identification d’une translocation de sarcome, quelle technique importante doit-on faire avant?

A

Reverse transcriptase PCR, ce qui isole l’ARNm avec les exons

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17
Q

Comment le FISH diffère-t-il de la cytogénétique conventionnelle?

A

Connaissance initiale de l’aberration chromosomique et bon design de sonde

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18
Q

Que teste-t-on lors d’une validation de FISH?

A

Reproductibilité

Sensibilité

Spécificité

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19
Q

Quels sont des types de sondes utilisées pour le FISH?

A

Gène spécifique

Break apart

Sonde de fusion

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20
Q

Quelle est la méthode optimale en terme de sensibilité pour détecter une anomalie impliquant une région spécifique (EWSR1) et plusieurs partenaires de fusion différents?

A

FISH Break apart, mais le partenaire de fusion ne pourra pas être identifié.

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21
Q

Quelles sont les techniques utilisées pour détecter des translocations?

A

FISH

Reverse-transcriptase PCR

Caryotype?

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22
Q

Quel est la principale limite du Reverse-transcriptase PCR?

A

La qualité de l’ARN

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23
Q

Qu’est-ce qui peut causer un faux positif dans une réaction PCR?

A

Contamination

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24
Q

Quels sont les 2 contrôles d’un Reverse-transcriptase PCR pour s’assurer qu’il n’y a pas de FP?

A

Contrôle sans le template DNA ou RNA (détecte la contamination des réactifs du PCR)

Contrôle sans la RT (détecte la contamination de l’échantillon du patient)

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25
Q

Quel est le meilleur spécimen pour réaliser un Reverse-transcriptase PCR?

A

Tissu congelé

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26
Q

Pourquoi certains milieux utilisent le FISH et d’autres le Reverse-transcriptase PCR pour détecter des translocations dans les sarcomes?

A

Deux méthodes complémentaires, l’utilisation d’une ou l’autre en premier lieu reflète l’expertise locale

27
Q

Quelles sont les indications pour le Dx moléculaire de translocations pour les sarcomes?

A

1- DxD de sarcome à petites cellules rondes indifférencié, Ewing/PNET vs Tumeur à petites cellules rondes desmoplasiques vs sarcome synovial pauvrement différencié vs neuroblastome

2- Confirmation du sous-type alvéolaire du rhabdomyosarcome (facteur pronostic)

3- Distinction entre Sarcome synovial monophonique vs autres sarcome cellules fusiformes

4- Confirmation d’un sarcome typique dans un endroit inhabituel ou avec des caractéristiques histologiques ou IMHC inhabituelles

28
Q

Comment l’IMHC peut être utilisée dans la détection de translocation dans les sarcomes?

A

Discordance des niveaux d’expression de l’extrémité N ou C terminale du produit du gène B dans le gène de fusion A-B Expression aberrante dans types cellulaires Compartiment cellulaire aberrant

29
Q

Quelles sont les protéines de fusion détectées par IMHC?

A

EWSR1-WT1 (contre ext Cterm de WT1)

ASPSCR1-TFE3 (contre portion TFE3 inclue dans la fusion)

EWSR1-FLI1

EWSR1-ERG

Protéine de fusion avec ALK

30
Q

Quelle est la mutation caractéristique de la fibromateuse type desmoïde agressive?

A

Mutations dans le sentier WNT (dans le gène APC ou beta-caténine) sont caractéristiques mais non spécifiques. Accumulation nucléaire de la beta-caténine détectée par IMHC

31
Q

Comment confirme-t-on la perte pathognomonique de SMARCB1 (INI1) dans les tumeurs rhabdoïdes malignes et les sarcomes épithélioïdes?

A

Perte de l’expression de INI1 en IMHC, spécifique avec de rares exceptions

32
Q

Quel est le type de sonde utilisé dans le FISH suivant?

A

Break Apart

33
Q

Quel est le type de sonde utilisé dans le FISH suivant?

A

Sonde de fusion

34
Q

Sur quels aspects on différencie les sarcome avec translocations spécifiques des sarcomes à caryotypes complexes?

A
35
Q

De quel type est le produit le plus fréquement encodé par les gènes de fusion dans la plupart des sarcomes à translocations?

A

Facteur de transcription chimérique qui cause une dérégulation de la transcription d’un répertoire de gènes spécifiques, qui pourrait possiblement orchestrer plusieurs hits oncogéniques.

36
Q

Sur quelles caractéristiques sont basées le diagnostic des sarcomes?

A
  • Même en 2017, le diagnostic est basé sur la morphologie et la corrélation clinique
  • Plusieurs diagnostics nécessitent toutefois une confirmation moléculaire
37
Q

Quelles sont les différentes techniques pour la confirmation moléculaire des sarcomes?

A
  • RT-PCR
  • FISH
  • séquençage
  • détection d’une protéine par immunohistochimie (de plus en plus répandue à cause de sa simplicité et de son faible coût… pas vraiment bio mol!)
38
Q

Nommer les 14 entités pour lesquelles une confirmation moléculaire est nécessaire ou utile dans la pratique quotidienne

A
  • Ewing family of tumors (EFT)
  • Rhabdomyosarcome alvéolaire
  • Sarcome synovial
  • Desmoplastic small cell tumor (DSCT)
  • Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique
  • Liposarcome myxoïde
  • Sarcome à cellules claires des tissus mous
  • Histiocytome fibreux angiomatoïde
  • Sarcome alvéolaire des tissus mous
  • Sarcome fibromyxoïde de bas grade / tumeur d’Evans
  • DFSP
  • Fibrosarcome infantile
  • Angiosarcome post-radiation
  • (Hémangioendothéliome épithélioïde)
39
Q

Le sarcome d’Ewing doit absolument être confirmé par biologie moléculaire. Si la tumeur est dans l’os, on doit décalcifier. Quelle technique doit-on utiliser?

A

En premier lieu, on peut tenter le RT-PCR, mais si ne fonctionne pas, on doit garder des lames blanches et demander un FISH break apart

40
Q

Quelles sont les trois sous-familles des sarcomes d’Ewing?

A
  • Sarcome d’Ewing classique: EWSR1-FLI1 et EWSR1-ERG (95% des cas)
  • Sarcome d’Ewing classique avec autre partenaire ETS: plus souvent ETV1, ETV4, FEV. Parfois EWSR1 est remplacé par FUS (similitudes fonctionnelles importantes entre les différents partenaires)
  • Ewing sarcoma-like tumors: CIC-DUX4 et BCOR-CCNB3 (et de multiples autres, « undifferentiated round cell sarcoma of infancy »)
41
Q

De manière pratique, devant une tumeur maligne à cellules rondes possédant des caractéristiques cliniques et morphologiques de sarcome d’Ewing, quelles sont les deux transcrits de fusion recherchés en premier lieu?

A

Transcrits de fusion EWSR1-FLI1 et EWSR1-ERG

Si le résultat est négatif: envisager sarcome d’Ewing classique avec translocation rare ou Ewing sarcoma-like tumor. Matériel envoyé dans centre de référence car tumeurs extrêmement rarissimes!

Ne pas oublier le sarcome synovial pauvrement différencié à cellules rondes et le rhabdomyosarcome alvéolaire

42
Q

À quelle visée doit-on rechercher la translocation PAX3-FOXO1 ou PAX7-FOXO1 dans le rhabdomyosarcome alvéolaire?

A

Pronostique

  • En 2010, le groupe français des sarcomes a publié un article important montrant que les rhabdomyosarcomes de morphologie alvéolaire SANS translocation (PAX3-FOXO1 ou PAX7-FOXO1) ont un comportement biologique se rapprochant des rhabdomyosarcomes embryonnaires
  • Depuis 2016 environ, stratification du traitement en fonction de cette trouvaille: morphologie alvéolaire sans translocation a régime thérapeutique « allégé »
43
Q

Quelle IMHC peut-être utile dans les cas de rhabdomyosarcome alvéolaire?

A

Immunohistochimie pour myogenine utile: expression forte et diffuse dans plus de 50% des cellules est fortement associée à la présence de translocation

44
Q

Quelles sont les tumeurs qui expriment DOG-1 et/ou CD117 autre que les GIST?

A
45
Q

À quel endroit peut on retrouver un sarcome synovial?

A

•Relativement commun, peut survenir à tous les sites anatomiques, incluant les os et les viscères (attention car expriment parfois CD117 et DOG1)!

46
Q

Comment fait-on un Dx de Sarcome Synovial?

A
  • Translocation très stéréotypée: SYT-SSX1, SYT-SSX2, (SYT-SSX4) et assez facile à mettre en évidence par RT-PCR
  • t(X:18)

Méthode de FISH est également efficace

  • Immunohistochimie: TLE1 est un bon marqueur (je n’ai pas d’expérience personnelle toutefois)
  • Y penser devant tumeur difficile à classer CD34 négative et CD56 positive
47
Q

Comment se présente cliniquement une tumeur desmoplasique à petites cellules rondes?

A

•Présentation clinique très stéréotypée (intra-abdominal jeunes hommes), mais parfois localisation anatomique surprenante (primaire du rein du Dr Riopel)

48
Q

Quelle IMHC peut être utilisée pour le Dx de la tumeur desmoplasique à petites cellules rondes?

A

Contre l’extrémité C-termnile de WT1 (EWSR1-WT1)

Ici on a seulement un Ab qui reconnaît l’extrémité C-terminale

49
Q

Comment détecte-t-on la translocation EWRS1-WT1 à l’HDQ pour le Dx de la tumeur desmoplasique à petites cellules rondes?

A
  • Translocation EWSR1-WT1 par RT-PCR dans notre laboratoire
  • Attention à la tentation de faire juste un FISH pour point de bris dans EWSR1! Ne discrimine pas entre un Ewing et une DSCT.
  • 5 Ewing intra-abdominaux en 11 ans dans la cavité abdominale, avec une présentation clinique qui aurait pu être compatible avec une DSCT
50
Q

Quel est le DxD morphologique du chondrosarcome myxoïde extrasquelettique?******À savoir

A
  • chordome
  • méningiome chordoïde
  • métastase de carcinome
  • chondrosarcome myxoïde extrasquelettique
  • épendymome myxopapillaire
  • myoépithéliome des tissus mous
  • liposarcome myxoïde (bof)
51
Q

Quel est le Dx?

A

Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique

Stéréotypé, lame rapide

52
Q

À quoi doit-on penser si métastase de mélanome d’origine indéterminée?

A

Sarcome à cellules claires des tissus mous

•Y penser dans tous les cas de « métastase de mélanome d’origine inconnue » (anecdote WCH), penser aussi au schwannome mélanocytaire

Confirmation moléculaire très utile (translocations balancées)

53
Q
A
54
Q

Comment fait-on le Dx du sarcome alvéolaire des tissus mous?

A
  • Très rare (3 cas en 11 ans)
  • Morphologie assez caractéristique, mais confirmation moléculaire très appréciée compte tenu de rareté: t(X;17) fusionnant ASPS-TFE3
  • Immunohistochimie pour TFE3 disponible au CHUM est très utile mais pas entièrement spécifique!
  • Translocation presque identique à celle d’un des carcinomes rénal à translocation!
55
Q

À quoi doit-on faire attention devant une morphologie anodine pouvant ressembler à un myxome ou à un schwannome?

A

Sarcome fibromyxoïde de bas grade / tumeur d’Evans

  • pas très rare
  • aspect histologique très anodin, peut ressembler à un myxome ou à un schwannome
  • capacité métastatique réelle, donc piège redoutable
56
Q

Avec quelle IMHC ont peut faire le Dx du sarcome fibromyxoïde de bas grade / tumeur d’Evans?

A

Sarcome à translocation, mais PCR multiplex compliqué

Notre vie est grandement facilitée depuis la découverte que MUC4 est fortement exprimé dans la tumeur d’Evans, mais pas des les autres tumeurs à cellules fusiformes qui font partie du diagnostic différentiel (très bon test de screening, suffisant pour diagnostic dans le bon contexte morphologique)

57
Q

Comment fait-on le Dx d’un dermatofibrosarcome?

A
  • Morphologie caractéristique, souvent pas besoin de confirmation moléculaire
  • Dans certains cas, il peut être utile de rechercher fusion COL1A1-PDGFB (90-95% des DFSP ont l’anomalie)
  • Difficile par RT-PCR car NOMBREUX points de bris dans COL1A1 et certains transcrits sont très longs
  • Parfois chromosome en anneau complique les choses
  • FISH utile (bris de PDGFB ou fusion COL1A1-PDGFB)
58
Q

Quelle est l’anomalie retrouvée dans l’angiosarcome post-radiation?

A
  • Presque toujours une amplification de MYC, détectable pat FISH ou immunohistochimie
  • Utile pour aider à différencier angiosarcome post-radiation de « atypical vascular lesion »
59
Q

Nommer les tumeurs bénignes avec altération moléculaire caractéristique

A
  • dysplasie fibreuse / myxome des tissus mous
  • fasciite nodulaire
  • kyste osseux anévrismal
  • tumeur à cellules géantes ténosynoviale
  • tumeur à cellules géantes de l’os
  • multiples variantes de lipomes
  • etc…
60
Q

Comment distingue-t-on la dysplasie fibreuse versus ostéosarcome intramédullaire de bas grade?

A

•la présence d’une mutation de GNAS1 est un argument très fort pour une dysplasie fibreuse (malgré quelques vieux case reports), la présence d’expression de mdm2 en IH ou d’amplification de mdm2 par FISH est un argument en faveur d’un ostéosarcome

61
Q

Comment distingue-t-on un myxome des tissus mous versus myxofibrosarcome de bas grade?

A

•la présence d’une mutation de GNAS1 est un argument très fort en faveur d’un myxome

62
Q

Quelle est l’anomalie de la tumeur fibreuse solitaire?

A

inv(12)(q13q13) NAB2-STAT6

63
Q

Comment peut-on faire le Dx d’une tumeur fibreuse solitaire?

A

STAT6 est nucléaire fort et diffus par la fusion avec NAB2 qui change la localisation cytoplasmique à nucléaire

Pathologie moléculaire (16 decks)

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