Instabilité des microsatellites Flashcards
Quel est le pourcentage de cancer colorectaux associés à un défaut de MMR?
15%
Quel est le résultat d’un défaut dans la voie MMR
Instabilité des microsatellites (MSI)
Pourquoi est-il important de distinguer les tumeurs MSI+ des MSI-?
Importance clinique
Les Pts avec tumeurs MSI+ ont une meilleure survie et répondent différemment à la Tx adjuvante 5FU Important d’identifier les patients avec Syndrome de Lynch
Quel est la fonction du système de réparation par mésapariement de base (MMR)?
Identifier et fixer les mésappariements de base qui surviennent dans le génome
Quelles sont les protéines impliquées?
Les protéines les plus souvent impliquées dans la carcinogenèse du cancer du côlon: MLH1/PMS2 MSH2/MSH6 (hétérodimères)
Et d’autres aussi impliquées dans le MMR: MLH3 MSH3 PMS1 Exo1
Quelle est la fréquence dans le génome des microsatellites?
3%
Si MSI+, due à leur nature répétitive, ils sont très susceptibles d’avoir des erreurs
Mais ils peut également avoir des mutations ailleurs dans le génome créant une instabilité et l’apparition de cancer
Quelles sont les catégories de cancer colorectal MSI+?
1- MMR déficient sporadique (méthylation promoteur MLH1) 2- Syndrome de Lynch (mutation germinale dans 1 des deux gènes MMR ou altération de EPCAM qui cause un silencing épigénétique de MSH2)
3- Cancer colorectal MMR déficient inexpliqué (somatique, screening discordant avec résultat germinal )
4- MMR déficient constitutif (biallélique)
À quelle mutation somatique sont associés les MMR déficient par hyperméthylation du poromoteur de MLH1?
Mutation somatique BRAF V600E
Les MMRd CK20- CDX2- sont asssocié à un pronosctic plus sombre V ou F?
V
Pauvrement différencié
Pronostic non favorable
Le CK7 est variable
MSI-H
À quels cancersle syndrome de Lynch rend-t-il plus vulnérables?
CRC
Endomètre
Petit intestin
Estomac
Uretère
Rein
Ovaire
Cerveau
Prostate
…
Quels sont les gènes mutés dans le syndorme de Lynch?
Mutation germinale
MLH1
PMS2
MSH2
MSH6
EPCAM
Requiert ensuite un “second hit” par perte d’hétérozygocité, mutation ou hyperméthylation
Quel est le % de Pt avec un CRC due à un syndrome de Lynch?
2-5%
Quels Pt doivent être testés?
Critères de Bethesda modifiés (pas très sensibles et encore
moins spécifiques)
Tous les patients avec CCR de moins de 70 ans, peu importe la morphologie
Quels sont les critères de Bethesda modifiés?
- <50 ans
- Présence d’une tumeur synchrone ou métasynchrone d’un autre CRC ou autre tumeur reliée au Lynch peu importe l’âge
- CRC avec phénotype MSI <60 ans
- CRC avec un membre de la famille du 1er degré avec une tumeur reliée au Lynch Dx <50 ans
- CRC avec 2 ou + membres de la famille du 1er degré avec une tumeur reliée au Lynch peu importe l’âge
Quelles mutations germinales sont associées à un LS classique (CRC est le premier Sx à 43-46 ans)?
MLH1
MSH2 mais plus à risque de développer un cancer extra-côlon, Syndrome de Muir-Torre
Quelle mutation peut ne pas démontrer de MSI par PCR?
MSH6